THÉRAPIES CIBLÉES Mythe ou réalité Dr Benjamin HOCH

THÉRAPIES CIBLÉES
Mythe ou réalité
Dr Benjamin HOCH
Généralités

Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé

dépend de l'interaction de signaux inducteurs et inhibiteurs
 nombreux et complexes
 émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires,
facteurs de croissance)

ou par des organes distants (hormones véhiculées via le courant
sanguin).

A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction
 entre en division,
 demeure quiescente
 voire même est détruite par apoptose (mort cellulaire programmée).
Généralités (2)

La réception de ces signaux implique la
présence de récepteurs à la surface cellulaire
Généralités (3)

Ces voies de signalisation peuvent être
dérégulées et hyperactives et jouer un
rôle majeur dans le développement des
cancers
La cellule cancéreuse:
caractéristiques

Indépendance vis à vis des signaux stimulant la prolifération

Insensibilité aux signaux inhibiteurs

Échappement à l’apoptose

Capacité proliférative illimitée (immortelle)

Capacité de susciter l’angiogenèse

Acquisition d’un pouvoir invasif
Thérapies ciblées:

traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies
biologiques déréglée(s), impliquées dans la cancérogenèse.

Avec un effet spécifique, épargnant les cellules non tumorales

Il s’oppose au terme de « chimiothérapie » dont le mode
d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire
par le blocage de la division cellulaire

La chimiothérapie est donc non spécifique de la cellule
tumorale

Plus la cellule se divise rapidement, plus elle est sensible à la
chimiothérapie
Thérapies ciblées :
les cibles potentielles
La
cellule tumorale :

récepteurs membranaires et ligands, voie d’aval
L’environnement:

Les
sur les substances dont la tumeur a besoin pour
fabriquer ses propres vaisseaux sanguins
cibles diffèrent en fonction des types de
tumeurs

2 catégories de thérapies ciblées:


Les Anticorps Monoclonaux : mab (voie intra veineuse)
Les petites molécules inhibitrices (voie orale)


Inhibiteurs de tyrosine kinases: inib
Inhibiteurs de mTOR: imus
ligand
ligand
Zoom sur les monoclonaux
Acm murins
1975
Acm chimériques
1984
Acm humanisés
1988-1991
Acm intégralement humains
1994-1999
30% murin
Hybridomes
70% humain
90 % humain
100% humain
Muromomab
Rituximab,
Infliximab,
Cetuximab…
Bevacizumab
Panitumumab
Trastuzumab…
Zoom sur les monoclonaux
mode d’action

Actif:


Bloque une voie de signalisation responsable
de la cancérogenèse
Passif:

La cellule tumorale, recouverte d’Ac, est
reconnue et détruite par les cellules de
l’immunité

Le cas idéal: UNE voie / UNE cible





une altération oncogénique unique très fortement
déterminante pour la promotion tumorale
L’inhibition de cette voie = effet anti tumoral puissant
RARE
Ex GIST et Imatinib (GLIVEC)
Cas le plus fréquent: DES voies / DES cibles



Donc ciblage plus difficile
Possibilité d’échappement thérapeutique
Nécessité d’association aux chimiothérapies
classiques

Les Anticorps sont spécifiques de leur
cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine
kinase ont une spécificité moins étroite
Zarrinkar P P et al. Blood 2009;114:2984-2992
Quelques exemples
CCRm Cible : EGFR

Cancer colorectal métastatique



Cetuximab (
): Ac chimérique
Panitumumab (
): Ac humanisé
 en association avec une chimiothérapie en 1ère
ligne
 en monothérapie après échec d'un traitement à
base d'oxaliplatine et d'irinotécan
Uniquement chez les tumeurs
EGFR et Cancer colorectal

Mutation présente chez 40 % des patients

nécessite une association a une chimiothérapie classique

Effets secondaires


Réaction allergique
 Peu fréquentes (3-5%)
 Pendant ou au decours de la perfusion, le plus souvent la 1 ère
cure
 Parfois severe: choc anaphylactique
cutanés fréquents
 Corrélation toxicité / efficacité
ACNEE
Nécessite un traitement préventif
ATB type Tolexine
Hydratation cutanée / savon
surgras
Poumon Cible : EGFR

Cancer bronchique métastatique



Gefitinib (
Erlotinib (
)
)
comprimés
Mais efficace que pour certains cancers
bronchiques