UE8-Lagrange-Aspergillose et autres mycoses opportunistes à champignon filamenteux (word)
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UE8 - De l'agent infectieux à l'hôte Dr. Lagrange-Xélot Date : 21/03/2016 Promo : P2 2015-2016 Ronéistes : CAJEE Nawra CASSAM Nora Plage horaire : 16h-17h Enseignant : Dr. Lagrange-Xélot Aspergillose et autres mycoses opportunistes à champignons filamenteux I. Définitions et généralités 1. Spectre clinique 2. Agent pathogène 3. Réservoirs 4. Pouvoirs pathogènes 5. Facteurs favorisants 6. Modes de contaminations II. Diagnostic biologique 1. Prélèvement 2. Analyse III. Aspergilloses de l'appareil respiratoire 1. Aspergillome 2. Autres formes localisés 3. Aspergillose chronique nécrosante 4. Aspergillose pulmonaire invasive (API) 5. Aspergillose immuno-allergique IV. Aspergilloses extra respiratoires 1. Atteintes superficielles 2. Atteintes profondes V. Autres mycoses opportunistes à champignons filamenteux 1. Tableaux cliniques 2. Zygomycètes 3. Hyalohyphomycètes 4. Phaeohyphomycètes VI. Traitements 1. Principes de traitement 2. Indications VII. Prophylaxie 1. Isolement protecteur 2. Mesures d'accompagnement 3. Prévention de la colonisation massive 4. Chimioprophylaxie VIII. Résumé I. Définitions et généralités A l’opposé du Candida qui est présent de façon commensale chez l’homme et qui peut donner des infections non graves chez un individu en bonne santé, l’Aspergillus qui est un champignon filamenteux peut donner différents types de maladies. L’aspergillose regroupe un ensemble de maladies de pronostics variables. Elle touche principalement deux types de patients : Patients de pneumologie : atteintes chroniques (bronchopathies chroniques, emphysème) et immuno-allergiques. Patients immuno-déprimés : en particulier ceux d’onco-hématologie +++, pour qui l’incidence des cas d’aspergillose est en augmentation. La maladie reste de mauvais pronostic, parfois nosocomiale, et nécessite une prise en charge et une prévention adaptée. 1. Spectre clinique Le spectre clinique décrit trois formes possibles de maladies : - Formes localisées (colonisation ou infection d'évolution souvent chronique) - Atteintes invasives multi-viscérales - Manifestations immuno-allergiques Les facteurs qui vont être déterminants pour donner une forme ou une autre chez quelqu'un sont : - l’intensité des facteurs favorisants (immunodépression, pathologie pulmonaire sous-jacente, ...) - le niveau d’exposition à une source environnementale d’aspergillus Comme pour la plupart des champignons, le diagnostic est parfois difficile. Cela nécessite souvent des prélèvements assez invasifs. Le diagnostic reposera surtout sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques (terrain du patient), radiologiques. 2. Agent pathogène L'aspergillus, de la famille des Aspergillaceae et de la classe des Ascomycètes, sont des moisissures à filaments cloisonnés hyalins : - cosmopolites, (on retrouve de l'Aspergillus dans tous les pays du monde) - ubiquitaires, - pathogènes, - mais surtout opportunistes (profitent d’une défaillance naturelle ou iatrogène des systèmes de défense de l’hôte). Autrement on ne voit pas d’infection aspergillaire chez un patient en bonne santé et ne présentant aucune défaillance au niveau de tous ses organes. Il en existe plus de 300 espèces dont la principale en pathologie humaine dans les pays tempérés est Aspergillus fumigatus. Mais on a aussi des infections à A. flavus, A. nidulans, A.niger, A.versicolor, A.terreus. Aspergillus fumigatus A. niger A. nidulans L'aspergillus ressemble à un pissenlit avec une tête pleine de spores. 3. Réservoirs Ce sont des moisissures omniprésentes dans notre environnement. - Phytopathogènes +++. Elles se développent en saprophytes dans la terre et sur les plantes ou débris végétaux en voie de putréfaction. (Le dépôt duveteux que l'on retrouve dans le pot de confiture ouvert depuis quelques temps, le plus souvent c'est de l'Aspergillus). - L’humidité favorise la prolifération d’Aspergillus, que l’on retrouve dans l’air, sur le sol et les surfaces (verticales ou horizontales), dans l’alimentation et parfois dans l’eau, y compris à l’hôpital, notamment par remise en suspension de moisissures dans l’air en cas de travaux et véhiculées par les systèmes de ventilation. Au CHU de Saint-Denis, par exemple, il y a constamment des travaux et pour peu qu’il y ait un service avec des fenêtres ouvertes sur le grand chantier et des patients immunodéprimés, il y a des risques d’aspergillose nosocomiale. 4. Pouvoirs pathogènes Ce sont des organismes peu virulents, qu’on côtoie tous les jours, qui ne posent aucun problème quand on est immunocompétent mais très opportunistes chez les immunodéprimés. Eléments participant à la pathogénicité de ces champignons : - Petite taille des spores (2 à 3 µm de diamètre pour A. fumigatus), ce qui les rend particulièrement agressifs pour les poumons, car ils atteignent les alvéoles pulmonaires - Thermotolérance permettant le développement à 37°C, donc la température corporelle est idéale pour leur prolifération (jusqu’à 55°C pour A. fumigatus), - Grandes capacités d’adhérence à la membrane basale pulmonaire et cellulaire en général. (via le fibrinogène, la laminine, la fibronectine, etc …) - Toxines nécrosantes qui provoquent des microlésions et des ulcérations vasculaires ou pulmonaires. - Tropisme vasculaire (ces champignons envahissent rapidement les vaisseaux et peuvent les perforer) - Production de mycotoxines impliquées dans des processus de sensibilisation responsables de manifestations allergiques respiratoires. (Autres types d’atteintes d’Aspergillus) 5. Facteurs favorisants • Facteurs locaux : Perte d’intégrité des épithéliums cutanés ou muqueux surtout au niveau du poumon : - une altération du tapis muco-ciliaire (tabagisme chronique). - cavités pulmonaires préformées séquellaires d’autres infections (cancer, tuberculose, abcès du poumon) qui sont des milieux qui ne se défendent plus très bien et dans lesquels l'aspergillus peut se multiplier plus facilement. Ici, les personnes ne sont pas forcement immunodéprimées mais possèdent un poumon pathologique. • Facteurs généraux (liés à l’immunodépression) : Neutropénie générale sévère, prolongée et/ou localement, au niveau des poumons, la diminution de la capacité de phagocytose des macrophages alvéolaires et des polynucléaires neutrophiles, diminution qui peut être : - primitive - résultant d’immunosuppressions iatrogènes : greffe de moelle osseuse, greffe d’organe, immunosuppresseurs, corticoïdes à forte dose prolongée, chimiothérapie, etc… - ou plus rarement, viro-induites : HIV (plus rarement car le VIH est une atteinte de l'immunité cellulaire, principalement CD4, et pas vraiment une neutropénie. 6. Modes de contamination Elle se fait principalement par inhalation de spores +++, d’où une atteinte préférentielle des poumons et des voies aériennes supérieures. Elle peut aussi se faire par contamination directe par dépôt de spores sur des plaies, brûlures cutanées, site opératoire, post-traumatique… - infections locales à risque de dissémination en fonction du contexte clinique. - Peau - Conduit auditif externe (otomycose) - Cornée (kératite) Exemple : Dans les services de grands brulés avec des patients qui présentent de grands délabrements cutanés, il peut y avoir de l'Aspergillus qui tombe des circuits de ventilation et qui entraîne une infection. Enfin, c’est plus rare, mais elle peut aussi se faire par contamination de tubes digestifs malades. Exemple : Patiente avec une grosse complication suite à une chirurgie digestive, restée en réa plusieurs semaines avec la paroi abdominale très endommagée et a fini par faire une aspergillose digestive par inoculation directe d'aspergillus au niveau de la cavité abdominale. II. Diagnostic biologique 1. Prélèvement Ils sont ciblés en fonction des points d'appels cliniques ou sanguins (mise en évidence d’une dissémination hématogène, même s'il est rare d'avoir des hémocultures positives à Aspergillus). Ce sera principalement le poumon qu’on prélèvera (le plus profond possible pour éviter le dépistage d'une colonisation haute à Aspergillus qui proviendrait de l'air que l'on respire). Il faudra faire attention aux conditions d’asepsie, à utiliser un récipient stérile, conservé à 4°C, et à acheminer rapidement le prélèvement au laboratoire (rapidement pour éviter que l'Aspergillus qui est en suspension dans l'air ne contamine le prélèvement). Le diagnostic d’aspergillose sera certain si on est capable d’isoler Aspergillus dans les produits biologiques issus de prélèvements stériles (biopsies d’organes à l’aiguille ou chirurgicales, liquide céphalorachidien, urines). L’interprétation est plus difficile s’il y a isolement d’Aspergillus de sites anatomiques superficiels qui peuvent être colonisés (arbre respiratoire ou sites superficiels) mais sans donner forcément des pathologies à aspergillus. C'est là qu'interviennent : - Le contexte clinique - L’ensemble des arguments diagnostics. - Les prélèvements respiratoires protégés (LBA (lavage broncho-alvéolaire), prélèvement transtrachéal) : valeur diagnostique supérieure à l’examen des expectorations. 2. Analyse L'examen direct : va mettre en évidence des filaments mycéliens de type aspergillaire. - Entre lame et lamelle on aura des éléments de 2 à 4 microns de diamètre, hyalins, cloisonnés et parfois ramifiés (dichotomie avec angles aigus à 45°), - plus rarement on aura la tête aspergillaire (image de droite) au cours de sinusite, aspergillome ou d’otites (c’est-à-dire dans des cavités préformées ; dans une aspergillose invasive d'immunodéprimé on n’aura pas de têtes aspergillaires). Des méthodes de marquage (noir chlorazole, calcofluor) ou des colorations (coloration argentique type Grocott, Giemsa) peuvent augmenter la sensibilité de l’examen. Grocott modifié La présence de filaments « de type aspergillaire » est présomptive d’aspergillose, parce que c’est le champignon le plus fréquemment retrouvé, mais peut aussi correspondre à d’autres hyphomycoses. La culture : Milieu fongique spécifique : le milieu de Sabouraud La culture permet une identification précise du genre et de l’espèce du champignon. L’Aspergillus pousse en 3 à 5 jours à 37°C (pas très long) - A. fumigatus : colonies blanc-vert à 48-72 h et vert-gris plus tardivement. - Aspect macroscopique : ras à poudreux, velouté, parfois cotonneux, couleur variée en fonction de l’espèce. L’analyse microscopique de la culture permet la mise en évidence des caractéristiques morphologiques (conidiophore et la tête aspergillaire) et donc une identification précise. La culture permet donc d'aider sur le diagnostic d'espèce en fonction d'arguments phénotypiques : l'aspect des filaments, la tête aspergillaire. Mais si on veut avoir un diagnostic d'espèce plus spécifique, il faut avoir recours soit à la biologie moléculaire soit au MALDI TOF (spectrométrie de masse). Il est aussi important de réaliser un antifongigramme c’est-à-dire à quel antifongique est sensible l'Aspergillus. L'examen anatomo-pathologique montre : - Des filaments mycéliens septés "de type aspergillaire" - Un processus d’invasion tissulaire, notamment vasculaire. Grâce à des colorations non spécifiques (HES hématine éosine safran, PAS periodic acide Schiff) ou spécifiques basées sur la coloration argentique (Grocott) Si on n’a pas réalisé de coloration Grocott one ne peut pas dire avec certitude qu'il n'y a pas d'Aspergillus. Pour les colorations il faut retenir : PAS pour Candida et GomoriGrocott pour Aspergillus. Détection d'Ag galactomannane : (un des éléments de la paroi de l’aspergillus mais aussi d’autres champignons) est réalisée dans le cas d’une recherche d’aspergillose invasive. Une positivité dans le sang est un argument biologique majeur pour le diagnostic de l’aspergillose invasive, en particulier chez le patient neutropénique. Des techniques ELISA assez standardisées existent pour détecter le galactomannane présent dans la paroi d’Aspergillus fumigatus. C’est une technique : - rapide - plus sensible que le test d’agglutination latex. - qui peut être validé dans le sang, le lavage broncho-alvéolaire ou dans le liquide méningé Mais cette technique a ses limites : - Sensibilité moyenne : 70-80%, spécificité 90% (sérum) dans la population des greffés de moelle pour lesquels l’indication est la détection systématique bi-hebdomadaire dans le sang. Comme on propose une détection de l'infection à Candida par le 1-3 β D glucane. - Spécificité : risque de fausse positivité 5-15% imposant la confirmation de toute détection douteuse ou positive par un second prélèvement. - Causes de fausse positivité : translocation à partir d’antigène galactomannane présent dans l’alimentation (céréales, pâtes, lait …) réactions croisées avec des antigènes pariétaux d’autres champignons (Fusarium) réactions croisées avec certains médicaments antibiotiques dérivés des champignons (Piperacilline/Tazobactam) Ag galactomannane dans le LBA chez des patients de différents services L'Ag galactomannane est un marqueur très recommandé pour le diagnostic de l'Aspergillose. Le dosage du 1-3 β D glucane : présente une sensibilité plutôt faible en hématologie et de nombreux faux positifs (Ig IV, Dialyse, Albumine IV, Septicémie bactérienne, Multi-colonisation Candida). Le croisement avec la détection de Candida et le nombre de faux positifs ne font pas de ce type de dosage un moyen de recherche approprié pour Aspergillus. La biologie moléculaire : avec la PCR en temps réel qui peut être faite sur le sang, le LBA et qui semble très intéressante avec des sensibilités de l'ordre de 95 %, des spécificités de 99 %. Lateral Flow Device sur LBA (non traité, à ne pas retenir) - en soins intensifs - tests antigénique rapide (10 à 15 mn) - prospectif multicentrique - 133 patients en USI - non comparé à l'Ag La détection d’anticorps circulants = sérologie aspergillose : est une technique utile dans les cas d’aspergillose immuno-allergique donc chez des immunocompétents mais qui ont un terrain pulmonaire favorisant (avec l’augmentation des IgE) et au contraire inutile dans les cas d’aspergillose pulmonaire invasive chez des patients immunodéprimés qui ont du mal à faire des Ac. - Traduit la réponse immunitaire humorale d’un hôte non-neutropénique au contact du champignon. - Technique de référence (à ne pas retenir) : mise en évidence d’anticorps précipitant par immunoélectrophorèse (IEP), double-diffusion (méthode d’Ouchterlony) ou par électrosynérèse (ES). - Test positif en fonction du nombre et de l’activité enzymatique (catalasique ou chymotrypsique) des arcs précipitant : présence d’un arc à activité enzymatique ou de 3 à 4 arcs sans activité enzymatique. - Délai d’obtention des résultats variable, une demi-journée (ES ou ELISA) à 8 jours (certains protocoles d’IEP). - Techniques de dépistage rapides, moins spécifiques : ES, ELISA ou hémagglutination. - Limite pour le diagnostic d’API : absence de réponse humorale au cours de diverses immunodépressions. - Recherche des IgE au cours des aspergilloses immuno-allergiques. III. Aspergillose de l'appareil respiratoire 1. Aspergillome Il résulte de la colonisation d’une cavité préformée (séquelles pulmonaires d’autres maladies) communiquant avec les bronches et ayant perdu ses défenses phagocytaires. Cette cavité peut provenir de : - la tuberculose ++ (11 % si séquelle cavitaire) la sarcoïdose un abcès à pyogènes, carcinome pulmonaire opéré, poumon radique, bronchectasie, bulle d’emphysème, dilatation des bronches, dystrophie polykystique congénitale. Après inhalation de l’aspergillus il y a envahissement de la cavité par une boule fongique, ou truffe aspergillaire, qui laisse un espace clair au niveau du sommet, c’est ce qu’on appelle le signe du « grelot ». Radiographie Scanner L’aspergillome est principalement due à l’aspergillus fumigatus. Au niveau clinique, cette infection peut être asymptomatique. Elle peut induire : - Des hémoptysies dans près de 60% des cas, peu importantes en terme de quantité mais qui peuvent être récidivantes. - De la toux, une dyspnée - De la fièvre résistante aux antibiotiques (en effet sur l’image radiographique elle peut prendre l’aspect d’un abcès donc on donne des antibiotiques mais ceux-ci n’ont aucun effet sur le champignon) Evolution : - Guérison spontanée résolutive dans 7 à 10% des cas, en effet dans la plupart des cas cette infection intervient chez des individus dont l’immunité est normale. - La maladie peut se stabiliser sans complication dans 25% des cas, sans nécessité de traitement. - Enfin, quand il y a une pathologie pulmonaire sous-jacente sévère, une sarcoïdose ou une immunodépression, les lésions sont amenées à s’aggraver et c’est là qu’on va devoir commencer un traitement qui est médical (antifongique) et chirurgical. 2. Autres formes localisées Aspergillome sinusien, le plus souvent unilatéral et maxillaire. En général, il est favorisé par une sinusite chronique d’origine dentaire, par effraction du plancher du sinus maxillaire, en particulier avec de la pâte dentaire (si on a une dent un peu infectée au niveau de la mâchoire supérieure sous le sinus, l'infection va provoquer une inflammation où le champignon va se greffer et former une boule qui va remplir le sinus). Le plus souvent la maladie reste localisée, mais elle peut rarement évoluer en aspergillose invasive, notamment loco-régionale (sinus para-nasaux, orbites, cerveau) chez le patient neutropénique ou sous corticothérapie. Aspergillome sinusien Aspergillose bronchique, à l’origine de troubles ventilatoires (peu fréquent) Aspergillose pleurale, à l’origine d’une pleurésie purulente dite à aspergillus (peu fréquent) : - soit endogène, c’est-à-dire qui se constitue à partir d’un foyer pulmonaire aspergillaire - soit exogène, secondaire à un drainage (exemple : épanchement pleural bactérien au départ, on peut avoir entrée d’Aspergillus par le drain) ou à un acte chirurgical. C’est quand même assez rare. 3. Aspergillose chronique nécrosante = aspergillose semi-invasive C’est une invasion locale du parenchyme pulmonaire (sans qu'il n'y ait de cavité préexistante mais par contre sur un terrain de poumon fragilisé), avec une évolution lente et progressive de la surinfection broncho-pulmonaire chronique vers une nécrose et une excavation locale. Conditions favorisantes : • Perturbations importantes du pouvoir d’épuration broncho-pulmonaire : BPCO, asthme, mucoviscidose, tuberculose. • Immuno-suppression modérée chronique, qui ne porte pas sur un type de cellules en particulier, mais sur tous les types : - maladie sous-jacente : éthylisme chronique, diabète, cirrhose, malnutrition, certaines maladies de système (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, …) - traitement immunosuppresseur (corticothérapie) au long cours (utilisé chez les patients qui ont une bronchique chronique pour diminuer l'inflammation au niveau des bronches). Diagnostic et clinique : - signes cliniques locaux : toux, dyspnée, douleur thoracique, hémoptysie - signes généraux : fièvre, altération de l’état général - signes radiologiques : condensation voire excavation au niveau des apex - arguments biologiques : soit biopsie du tissu pulmonaire avec présence de champignons, soit prélèvement de champignons au niveau local, l’un ou l’autre associé à une sérologie positive (la sérologie est souvent positive en cas d'Aspergillose chronique nécrosante car les patients ne sont pas immuno-déprimés et l'infection est chronique donc évolue depuis plusieurs mois). Le diagnostic se fait grâce à l'histologie. Le pronostic est favorable en général, péjoratif en fonction du terrain. L’évolution est chronique, sur plusieurs mois généralement, sans invasion vasculaire ni dissémination à distance. 4. Aspergillose pulmonaire invasive (API) C’est la maladie la plus grave liée aux Aspergillus. Elle est de très mauvais pronostic, car touche le plus souvent des patients sévèrement immuno-déprimés. Diagnostic à évoquer chez tout patient immunodéprimé devant un tableau infectieux sévère résistant plus de 4 jours à une antibiothérapie large spectre. Comme on peut le constater sur ce diagramme le pronostic a quand même favorablement évolué depuis les années 90 avec 50 % de mortalité avant 92, plus que 25 % dans les années 2000 et atteint les 12 % avec l’arrivée de nouveaux antifongiques : les Azolés. Les facteurs favorisant avérés, qui sont entrés dans les critères diagnostiques, sont : - une neutropénie profonde et prolongée +++ (en particulier à partir de PNN<500/mm3 pendant plus de 10j) comme c’est le cas des patients d’hématologie notamment les patients atteint de leucémie myéloïde aigue en première ligne de chimiothérapie (en 30 jours de chimio on a plus de PNN). - Les hémopathies malignes (leucémie ++) - patients greffés, notamment les transplantés de moelle parmi les plus fréquemment atteints, avec deux périodes où le risque d’infection est plus important la période post-greffe précoce (juste après la greffe de moelle où les patients sont extrêmement immunodéprimés pour qu’ils ne rejettent pas le greffon). la période tardive (généralement entre le 3ème et le 5ème mois) où les neutrophiles sont redevenus normaux, mais où il y a risque de réaction du greffon contre l’hôte qui nécessite une corticothérapie à forte dose donc il y a à nouveau une immunodépression du patient et donc un deuxième pic de risque d’aspergillose. - les transplantés d'organes solides : greffes pulmonaire et cardio-pulmonaire +++ - Greffe cardiaque, hépatique, rénale. - les patients immunodéprimés au VIH : HIV + : <100 CD4, neutropénie. - une corticothérapie et/ou chimiothérapie prolongées à forte dose, soit à plus de 1 mg/kg/jour pendant plus de trois semaines - Granulomatose chronique Il y a des nouveaux facteurs de risques chez des patient que l’on ne considérait pas comme à risque jusqu’à présent et chez qui on voit apparaître de plus en plus de cas d’aspergillose : - la BPCO sévère, même chez des patients immunocompétents, à cause de la colonisation des voies respiratoires qui sont en permanence irritées et se défendent moins, mais aussi par le biais des corticothérapies que ces patients reçoivent souvent, des hospitalisations fréquentes et des antibiothérapies itératives. Ils font donc des aspergilloses invasives plus souvent, généralement à mauvais pronostic car les patients sont âgés et à cause du retard du diagnostic. - les patients de soins intensifs, qui présentent des facteurs de risque tels qu'un traitement par corticoïdes, une BPCO, une insuffisance hépatique, le diabète. La mortalité est assez élevée. • Signes cliniques : Ce sont les signes de pneumopathie fébrile : - fièvre (> 39°C, 90%) - toux (48% des cas), - dyspnée, - hypoxie, - hémoptysies (dans 1/3 des cas), - douleurs thoraciques pleurales si les localisations sont proches de la plèvre. • Documentation : - Chez un patient qui présente le tableau clinique précédent on ira très rapidement vers un scanner thoracique. Scanner thoracique chez le neutropénique (à connaitre ++) - Précoce (J0-J5) = infiltrat pulmonaire, associé au signe du halo (infarctus hémorragique = verre dépoli) c’est une opacité avec des contours un petit peu flous qui peut être uni ou être présent sous la forme de nodules pulmonaires 70-100% - Tardif (>J11) sous l’influence du traitement va évoluer en signe du croissant gazeux ou excavation (nécrose centrale au sein d’une aire de consolidation) 63%. Signe du halo : condensation pulmonaire. Présence de petits infarctus et de saignement autour de la lésions ce qui donne une grosse condensation entourée de flou, comme un halo. Signe du croissant gazeux : la lésion se consolide et le pourtour se nécrose. On observe alors une condensation avec un croissant clair autour qui est très évocateur de l'Aspergillus et également un signe de bonne évolution sous traitement. Scanner thoracique chez le non-neutropénique (chez le bronchopate par exemple) L’évolution chez le neutropénique peut être rapidement péjorative avec un champignon qui arrive avec tout son arsenal agressif dans un milieu qui a peu de défense. Aspergillus va envahir d’abord localement avec nécrose puis diffuse via les capillaires permettant ainsi une invasion hématogène. Le risque grave est l’atteinte préférentielle du cerveau qui nécessite la recherche d’une localisation cérébrale et sinusienne en premier lieu au scanner. La mortalité de 50-90% avant 2000 est en nette diminution (avancées diagnostiques et thérapeutiques). Le bilan d’extension (localisation extra-pulmonaire 14%) se fait par recherche de localisations cérébrales, sinusiennes, hépatiques, rénales, cardiaques et cutanées (peut donner des petites lésions nodulaires à la surface de la peau). Dans le cas d'une API : - Le diagnostic mycologique va se faire par la recherche d’Aspergillus dans le liquide de lavage bronchioloalvéolaire (LBA) et nécessite que le patient soit assez stable sur le plan respiratoire et pas trop en manque de plaquettes. On va faire un examen direct, culture positive dans 48% des cas (A. fumigatus surtout, A. flavus, A. nidulans, A. terreus). - Les hémocultures sont quasi constamment négatives. - Le diagnostic immunologique repose sur le dosage de l’antigène galactomannane (sang et LBA+++) dont la sensibilité est augmentée en cas de recherche systématique bi-hebdomadaire recommandée chez les patients à très haut risque (patient qui vient d’être greffé de moelle par exemple) si ce taux d’antigène augmente ça évoque le diagnostic d’API. La détection des anticorps a peu d’intérêt chez les patients immunodéprimés. PCR sur LBA est utile. On va avoir trois niveaux de diagnostic possibles en fonction de la positivé des différents critères : - Aspergillose prouvée : culture d'un site stérile ou histologie. - Aspergillose probable : terrain à risque ET signes cliniques et microbiologiques ET arguments microbiologiques (ED, culture, Ag GM, bD glucane) - Aspergillose possible : terrain à risque ET clinique 5. Aspergillose immuno-allergique Le champignon filamenteux ne se comporte pas comme un pathogène direct qui va agresser le poumon, faire des trous, faire saigner mais se comporte ici comme un allergène respiratoire un peu comme les pellicules de bois, les broncho allergènes, acariens etc. On a 4 tableaux principaux : - l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA ou maladie de Hinson) - l’alvéolite allergique extrinsèque - la sinusite fongique allergique (non traité) - l'asthme réaginique aspergillaire (non traité) - A. Aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) ABPA est une maladie liée à l’aspergillus mais qui survient sur un terrain respiratoire préexistant ++ (le patient n'a pas forcément une pathologie pulmonaire de base mais souvent un terrain allergique au minimum ou déjà un asthme ou une mucoviscidose donc un poumon déjà fragilisé et irrité) où le patient va se sensibiliser aux antigènes aspergillaires avec une hyperréactivité bronchique. (Le fait d'inhaler des antigènes aspergillaires pas forcément en grande quantité mais de façon habituelle va entraîner une hyper réactivité locale due à une colonisation trachéo-bronchique aspergillaire chronique.) Le diagnostic est difficile mais plus aisé en phase d’exacerbation : - dyspnées fébriles avec des infiltrats pulmonaires - signes biologiques et réaction d'hypersensibilité immédiate : une hyperéosinophilie, des IgE augmentés ; et semi retardée : synthèse d'Ac anti-aspergillaires, augmentation des IgE et IgG. L’évolution est parfois sévère. Le traitement doit : - d’une part, éliminer le portage bronchique d’Aspergillus (mais la suppression du milieu favorisant n’est pas toujours facile). Par exemple ça peut toucher des personnes qui ont une sensibilité préexistante et qui exerce le métier d’archiviste donc qui sont en contact avec des poussières toute la journée. - d’autre part, diminuer l’intensité de la réponse immuno-allergique de l’hôte (principalement grâce à la corticothérapie). B. Alvéolite allergique extrinsèque Elle survient chez un individu qui n’a pas de terrain préexistant. On parle d’alvéolite lymphocytaire provoquée par l’inhalation massive et répétée de spores fongiques chez des sujets non atopiques (sans terrain préexistant). Ce qui va faire la distinction entre l'alvéolite allergique extrinsèque et l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique c’est qu’on n’a pas de terrain allergique dans l’alvéolite extrinsèque mais on a en revanche une exposition massive à Aspergillus (que l’on n’a pas forcément dans le cas précédent) et ça se voit en particulier chez les agriculteurs (c’est une maladie professionnelle) qui manipulent du grain ou du foin moisi, c’est ce qu’on appelle le « poumon de fermier ». À chaque exposition à l’allergène, on va avoir une toux, une dyspnée, une fièvre et à terme chez ces gens qui sont exposés de manière chronique, une insuffisance respiratoire chronique par fibrose interstitielle ou bronchite chronique. Le diagnostic se fera par la détection de précipitine anti-aspergillaire en l’absence de tout terrain atopique (c’est ce qui la différencie de l’ABPA). Le traitement consiste en un reclassement professionnel. C. Sinusite fongique allergique (non traité) • Sujets jeunes • Présentation - sinusite persistante - obstruction nasale - polype nasal - hyperéosinophilie sanguine. • Champignons impliqués = genre Aspergillus ; d’autres moisissures peuvent également en être la cause. IV. Aspergilloses extra respiratoires 1. Atteintes superficielles Otomycoses : aspergillose du conduit auditif externe A. niger Favorisée par des lésions pré-éxistantes (eczema, otorrhée chronique, malformation anatomique) et par l'usage des corticoïdes locaux. Aspergilloses oculaires : kératite, choriorétinite Le plus souvent post-traumatiques (projectiles inertes ou végétaux souilles par des Aspergillus) rarement, extension loco-régionale d’une aspergillose naso-sinusienne. Aspergilloses cutanées Infections multiples chez les grands brûlés : zones dermo-épidermiques nécrosées, où on observe des petites lésions noirâtres disséminées au niveau de la peau (on peut également avoir le même type de lésion dans le cadre de l’aspergillose pulmonaire invasive avec dissémination hématogène, des métastases septiques) ; et puis une atteinte de la matrice de l’ongle. Onyxis aspergillaire (non traité) Rare Diagnostic affirmé sur la présence répétée (au moins 3 fois) d’Aspergillus, à l’examen direct et en culture pure à tous les points d’ensemencement. Atteinte essentiellement sous-unguéale distale (95%) ou leuconychies superficielles. A. versicolor et A. candidus. 2. Atteintes profondes On peut également avoir des atteintes extra-respiratoires profondes qui sont soit localisées soit disséminées. Elles ont une origine : - exogène (post chirurgicale surtout) - ou endogène cas de l’aspergillose pulmonaire invasive : lorsqu’il y a une dissémination hématogène. On retiendra les atteintes cérébrales, sinusiennes, hépatiques, rénales, des endocardites et des atteintes osseuses et cutanées sont également possibles. Les formes disséminées sont gravissimes chez le sujet neutropénique. Indication des tests diagnostics V. Autres mycoses opportunistes à champignons filamenteux Elles sont plus rares, le plus fréquent reste l’aspergillose. 1. Tableaux cliniques - Inoculation directe, secondaire à un traumatisme, à l’origine d’infections superficielles ou profondes localisées. - Infections disséminées (porte d’entrée pulmonaire ++) simulant une aspergillose invasive : sur un terrain immunodéprimé. 2. Zygomycètes Champignons à filaments non-cloisonnés : - Mucorales (Absidia, Mucor (mucormycose), Rhizomucor…) : ce sont aussi des moisissures ubiquitaires. - Emmonsia. Moisissures ubiquitaires : sol, matières végétales en décomposition Mucormycose : 2ème infection invasive à filamenteux : Le terrain (différent de celui des aspergilloses) : - diabétiques (33% des cas) - hémopathie associée - greffe d’organe (6% des cas) - toxicomanie. - pas de déficit immunitaire (17% des cas) : ils font une mucormycose plus localisée. (Donc attention ce n’est pas forcément le patient qui a subi une greffe de moelle qui va avoir une mucormycose sévère en ayant juste un diabète mal équilibré) Porte d’entrée : voies respiratoires, peau, tube digestif. Forme rhyno-orbito-faciale (35% des cas) : très caractéristique Terrain : le plus souvent diabétique avec une immunodépression (exemple : diabétique avec une leucémie) En général le point d’entrée est respiratoire, ce sont des lésions qui nécrosent très vite : souvent une nécrose médio-faciale au niveau de l’orbite et du nez. Le processus est extrêmement évolutif, l’évolution est extrêmement rapide une fois que ça a commencé ça peut nécroser tout le reste. C’est une urgence à évoquer et à traiter. Traitement : Anti fongique (à bonne dose) + traitement chirurgical (pour enlever rapidement les tissus nécrosés car plus on attend plus la chirurgie sera délabrante) Forme pulmonaire (23% des cas) : qui ressemble beaucoup aux aspergilloses pulmonaires invasives car elle donne des nodules pulmonaires. Signe du halo inversé : plus flou à l’intérieur qu’à l’extérieur. Forme cutanée (13% des cas) : le plus souvent suite à un traumatisme. Diagnostic : culture : Les marqueurs de type Ag galactomannane et 1-3βD glucanes sont négatifs pour la mucormycose (ils sont positifs pour aspergillose et candida). Les filaments sont assez larges qui ne sont pas cloisonnés (contrairement à l’aspergillose). 3. Hyalohyphomycètes Champignons à filaments cloisonnés hyalins Genre : - Fusarium en forme de petit croissant, ils ne sont pas très longs. - Penicillium (P. marneffei, Asie du sud est, champignon opportuniste au cours du SIDA) - Scedosporium, Acremonium… Infection à Fusarium : Infections superficielles et limitées (non graves) de l’immunocompétent. Infections invasives et disséminées (extrêmement sévères) de l’immunodéprimé : - Neutropénie, déficit immunitaire T, greffe de moelle avec GVH. - Atteinte cutanée disséminée (lésions nécrosantes) et hémocultures positives +/- atteinte pulmonaire et sinusienne. - Pronostic quasi-constamment fatal si neutropénie et si infection disséminée. 4. Phaeohyphomycètes. Champignon à filaments cloisonnés pigmentés. Type : - Alternaria : Lésions cutanées de l’immunodéprimé : nodules, lésions ulcérées ou ulcéro-croûteuses ; post-traumatiques. Sinusite Ostéite Nodules pulmonaires granulomateux Allergie respiratoire - Clasdosporium - Curvularia - Wangiella… Retenez principalement les aspergilloses, la mucormycose (car c’est une présentation un peu particulière et grave). VI. Traitements Les cibles : la membrane, la paroi et le noyau. 1. Principes de traitement Traitement médical : comprimés ou perfusion pour une durée assez prolongée - Amphotéricine B et formulation lipidique (IV). - Dérivés azolés : voriconazole (1ère intention) : développé il y a une 15aine d’année, c’est celui qui fonctionne le mieux, il est même supérieur à Amphotéricine B. itraconazole posaconazole pas de fluconazole : ils fonctionnent sur les candida mais pas sur les filamenteux - Echinocandines : caspofungine (2ème intention), micafungine, anidulafungine ; spectre restreint à Aspergillus. Traitement chirurgical : - Ablation ou curetage d’une masse fungique : dans l’aspergillome c’est un traitement curatif (une fois qu’on a enlevé la boule, la personne est guérie). - Chirurgie de débridage dans les infections tissulaires après traumatisme ou brûlure Exemple : Mucormycose : c’est de la chirurgie de nettoyage. - Prévention des complications, notamment hémorragiques. Exemple : Aspergillose pulmonaire invasive : en fonction de la localisation : si des gens ont des saignements, des grosses hémoptysies (car la lésion est très proche d’un vaisseau) on sera amené à opérer car c’est très mal situé. 2. Indications Aspergillome : Si patient symptomatique (surveillance simple si asymptomatique ou si ça évolue peu). - voriconazole ou itraconazole en cure prolongée. - chirurgie si hémoptysie récurrente. Aspergillose localisée : chirurgie, curetage ou drainage, en association avec un traitement antifongique par voie orale (itraconazole ou voriconazole). Aspergillose invasive : traitement efficace = urgence +++ - Première intention : voriconazole. - Deuxième intention : AmB ou caspofungine. - Chirurgie : si hémoptysie massive, atteinte osseuse ou du vitré. Aspergillose immuno-allergique : traitement anti-inflammatoire, soins locaux (bronchodilatateurs et mucolytiques) et éviction de l’exposition à l’allergène = traitement de l’allergie respiratoire. - Alvéolite allergique extrinsèque : corticothérapie, cessation d’activités favorisant la contamination (y compris professionnelle). - ABPA (= aspergillose broncho-pulmonaire allergique) : corticothérapie et traitement antifongique oral (itraconazole ou voriconazole) car patient colonisé. VII. Prophylaxie 1. Isolement protecteur L’aspergillus est dans l’environnement, donc c’est important de protéger, contre la contamination environnementale) les patients qui sont à risque d’infection aspergillaire invasive. Ce qui concerne les patients : En cas de neutropénie profonde (<500 PNN/mm3), surtout si prolongée, l’objectif à atteindre est un environnement exempt de spores fongiques. Secteurs « protégés » (services (d’Hématologie clinique) : isolement protecteur du patient. Il y a plusieurs types de systèmes de filtration ou d’épuration : - Système de filtration de l’air de haute efficacité « HEPA » avec un renouvellement de l’air permanent pour qu’il n’y ait plus de spores fongiques. - ou système d’épuration de haute efficacité (système « Immunair ») - associé à un haut renouvellement d’air avec ou sans flux laminaire (pour patient avec greffe de moelle) - Systèmes de sas à l’entrée du service et des chambres et cascade de pression positive : la pression à l’intérieur est plus importante que celle de l’extérieur, ainsi l’air ne peut que sortir quand on ouvre la porte. Il y a des systèmes d’équipement durables ou des systèmes plus modulaires (un peu moins efficace) en fonction du patient qu’on a. 2. Mesures d’accompagnement. Eau et alimentation des patients à haut risque doivent être exemptes de spores fongiques. - Aliments fortement colonisés : poivre, thé, tisanes, café, céréales, cacahouètes, pistaches, certains fruits, certains fromages, lait en poudre etc… sont éliminés. - Protocoles de décontamination de l’alimentation, de même que les produits emballés, les ustensiles de vaisselle et les plateaux repas. Règles rigoureuses de circulation des personnes (habillage + masques) et des biens vecteurs de spores. - Fleurs et plantes en pot interdites (moisissures dans la terre), ainsi que les plantes artificielles (rapidement riches en poussière). - Dossiers papiers, cartons, emballages, pourvoyeurs de poussière doivent rester à l’extérieur de la zone bénéficiant d’un air contrôlé. C’est un environnement très strict contrôlé avec des prélèvemensts d’air réguliers pour vérifier qu’il n’y a pas de contamination Protocoles de bionettoyage utilisant des désinfectants de surface fongicides. Procédures d’isolement de zones de travaux et de prévention de l’environnement (arrosage et bâchage des gravats). Les travaux doivent être déclarés à l’avance et on évalue l’impact sur les services aux alentours. Surveillance de la biocontamination fongique environnementale (par prélèvements d’air et de surfaces). 3. Prévention de la colonisation massive (pour les allergies) Prévention à long terme : diminuer drastiquement l’exposition à un réservoir environnemental. - contre-indication des professions à risque (exemple : fermier) (l’alvéolite allergique extrinsèque est une maladie professionnelle). - éviter les attitudes à risque (à expliquer à nos patients immunodéprimés) : vie dans des locaux humides colonisés par les moisissures (exemple : archiviste), travaux de réfection des sols, murs et plafonds, travaux de jardinage, rempotage des plantes etc. 4. Chimioprophylaxie Primaire : recommandé pour les greffés de moelle, LAM (leucémie aigüe) en induction Première chimiothérapie intense. Prozaconazole : azolé pour diminuer le risque de faire une infection à candida et à aspergillus. Secondaire : Indiquée chez les patients ayant présenté une aspergillose invasive d’évolution favorable sous traitement, afin de limiter le risque important de rechute en cas de nouvelle cures de chimiothérapie ou de greffe de moelle. Traitement au long cours, le temps qu’il finisse tout son processus d’immunodépression pour éviter qu’il rechute. VIII. EN RESUME : Moisissures = champignons filamenteux cosmopolites et ubiquitaires. Importance de la diminution ou de l’éviction de l’exposition dans la prévention. Formes graves - immuno-allergiques chez le sujet immunocompétent. - dissémination multiviscérale gravissime en cas d’immunosuppression. - aspergillose invasive : cause majeure de mortalité chez le patient neutropénique (aplasies et greffes de moelle) ; mesures de prévention, dépistage précoce, traitement efficace. Diagnostic difficile : facteurs de risque, arguments cliniques, biologiques et radiologiques. Méthodes diagnostiques, nouveaux antifongiques : amélioration du pronostic des formes graves. Annales : 58. L’aspergillose pulmonaire invasive : A. au stade précoce se traduit sur le scanner thoracique par l’image typique de nodule avec « signe du halo ». B. est favorisée par une lymphopénie profonde et prolongée. C. L’antigénémie aspergillaire peut être faussement positivée par certains antibiotiques. D. Le scanner cérébral fait partie du bilan d’extension. E. Le diagnostic est infirmé par la négativité de la sérologie aspergillaire. 59. Concernant Pneumocystis jiroveci : A. Il peut être transmis par voie aérienne directe interhumaine. B. Il peut être transmis par voie aérienne par l’environnement. C. Il ne peut pas exister en portage asymptomatique au niveau des voies aériennes D. Ce n’est pas un pathogène opportuniste. E. Il peut être transmis par des animaux 61. Concernant l’aspergillose pulmonaire invasive : A. Elle se traduit sur le scanner thoracique par l‟image typique de « grelot ». B. Elle est favorisée par une neutropénie profonde et prolongée. C. L‟antigénémie aspergillaire peut être faussement positivée par certains antibiotiques. D. Le traitement est débuté après la confirmation microbiologique. E. Le diagnostic est infirmé par la négativité de la sérologie aspergillaire. 62. Concernant Pneumocystis jiroveci : A. Il peut être transmis par des animaux. B. Il peut être transmis par voie aérienne directe interhumaine. C. Il peut être transmis par voie aérienne par l‟environnement. D. Il ne peut pas exister en portage asymptomatique au niveau des voies aériennes. E. L‟infection se traite par fluconazole.
