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78 | La Lettre du Psychiatre • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2017
DOSSIER
Dépression
et pharmacologie
Qu’est-ce que l’imagerie
a changé dans la connaissance
et la compréhension
de la dépression ?
Brain imaging and physiopathology of major depression
Philippe Fossati*
* Service de psychiatrie adulte, groupe
hospitalier de la Pitié- Salpêtrière,
AP-HP, Paris ; Inserm U1127,
CNRS UMR 7225, Sorbonne Univer-
sités ; UPMC université Paris 06,
UMR S 1127, Institut du cerveau et de
la moelle (ICM), Social and Affective
Neuroscience (SAN), Paris.
L
e diagnostic d’un épisode dépressif majeur
repose encore actuellement sur le recueil par
l’entretien clinique de signes et symptômes
émotionnels, cognitifs et comportementaux. Depuis
plusieurs années, les recherches en neurosciences
et en génétique offrent l’espoir de définir le diag-
nostic et de sélectionner le traitement d’un épisode
dépressif majeur sur des bases plus objectives et
biologiques. Dans ce travail, nous allons passer en
revue, de manière non exhaustive, la contribution
de l’imagerie cérébrale à la mise en évidence des
biomarqueurs de la dépression unipolaire et de ses
traitements. Nous nous focaliserons sur l’imagerie
cérébrale fonctionnelle (imagerie par résonance
magnétique fonctionnelle [IRMf] et/ou tomographie
par émission de positons [PET scan]), qui permet une
évaluation fonctionnelle et dynamique de l’activité
cérébrale au repos ou lors de la réalisation de tâches
cognitives.
Existe-t-il un centre cérébral
de la dépression ?
Lorsqu’on corrèle l’activité cérébrale des patients
déprimés en phase aiguë − évaluée par la consom-
mation de glucose radiomarqué ou le flux sanguin
cérébral en PET scan − à la sévérité des symptômes
dépressifs, on observe une très grande diversité du
pattern cérébral (1). En particulier, de nombreuses
régions voient leur activité augmenter ou diminuer :
le cortex préfrontal dans sa partie médiale, latérale,
dorsale et ventrale ; les régions sous-corticales ; le
cortex cingulaire antérieur et postérieur ; la partie
interne du lobe temporal… Cette grande variété
dans le pattern d’activation cérébrale reflète à la
fois les nombreux phénotypes dépressifs inclus
dans ces études (par exemple : premier épisode
versus multiples épisodes, dépression anxieuse
versus dépression ralentie, comorbidités ou non,
traitements psychotropes associés ou non....) et
la diversité de l’activité mentale au moment de
l’enregistrement de l’activité cérébrale. Ces données
confirment également qu’il n’existe pas de “centre
cérébral” unique de la dépression dont les modifica-
tions fonctionnelles (et/ou structurales) pourraient
rendre compte des nombreuses formes cliniques
de dépression.
Ces données ont finalement incité à reconsidérer
la stratégie d’exploration en imagerie fonctionnelle
des bases neurales de la dépression. Plutôt que de
considérer la symptomatologie dépressive dans son
ensemble, il vaut mieux explorer les corrélats neuro-
naux associés à des dimensions symptomatiques
particulières.
Ces dimensions cliniques peuvent être définies a
posteriori, comme dans l’étude de M.S. Milak et
al. (2). Dans ce travail, 298 sujets avec un épisode
dépressif étaient évalués avec l’échelle de dépression
de Hamilton (HAMD). Une analyse factorielle de
cette échelle dans cette population de patients a
permis de mettre en évidence 5 facteurs : un facteur
“psychologie dépressive”, un facteur “anxiété”, un
facteur “troubles du sommeil”, un facteur “manque
de motivation” et un facteur “psychotique”. Dans un
second temps, dans un sous-groupe d’une cinquan-
taine de sujets déprimés, les scores de chaque facteur
ont été corrélés à l’activité cérébrale mesurée au PET
scan. Le facteur “manque de motivation” était lié à
des modifications de l’activité du cortex dorsolatéral
préfrontal, le facteur “psychologie dépressive” était
lié à des modifications du cortex cingulaire et des
régions sous-corticales ; de même, les dimensions
“anxiété” et “troubles du sommeil” étaient liées

La Lettre du Psychiatre • Vol. XIII - n° 3 - mai-juin 2017 | 79
Résumé
à des anomalies limbiques et sous-corticales. Les
dimensions symptomatiques (ou facteurs statis-
tiques, ici) apparaissent donc plus facilement reliées
à des circuits neuronaux.
Dans un travail en IRMf plus récent et incluant
une plus large population de sujets, A.T. Drysdale
et al. (2016) définissent différents “biotypes” de
dépression en fonction de l’implication de réseaux
cérébraux particuliers. Ces biotypes sont associés à
des profils cliniques précis (en particulier, un type
anxieux versus un type anhédonique). L’utilisation
des méthodes de machine learning et de classifica-
tion permettait également de reclasser les individus
sur la base de l’activité cérébrale avec une bonne
sensibilité et une bonne spécificité (3).
Les dimensions symptomatiques peuvent égale-
ment être définies a priori avec une bonne validité
consensuelle. On peut distinguer pour un épisode
dépressif une dimension émotionnelle (excès
d’affect négatif, diminution des affects positifs), une
dimension cognitive, une dimension psychomotrice
(ralentissement) et une dimension neurovégétative
(troubles du sommeil, de l’appétit et des fonctions
instinctuelles).
Ces dimensions peuvent ensuite être associées à des
processus cognitivo-émotionnels qui sont testables
empiriquement.
Si on considère la dimension cognitive : la dépression
majeure s’accompagne de troubles de l’attention et
de la concentration, de troubles des fonctions exé-
cutives et de la mémoire. Trois types de biais cognitifs
caractérisent la cognition du patient déprimé :
➤des difficultés à effectuer des tâches cognitives
“effortful”, c’est-à-dire requérant la mobilisation des
ressources attentionnelles et exécutives ;
➤le biais de focalisation sur soi ;
➤
un biais attentionnel vers les stimuli émotionnels
négatifs.
Les difficultés du déprimé lors des tâches “effortful”
prédisent des modifications de l’activité cérébrale
lors de la réalisation de ces tâches par comparaison
avec des sujets témoins. Nous avons testé cette
hypothèse en utilisant une tâche de n-back dans
laquelle les sujets devaient apparier une lettre avec
une autre apparue dans 1 essai précédent (1-back),
2 essais précédents (2-back) ou 3 essais précédents
(3-back) [4]. Le niveau de difficulté de la tâche
augmente de façon non paramétrique entre le 1-back
et le 3-back. Les patients déprimés de notre étude ne
montraient pas de différence significative en termes
de performance au n-back lors de l’enregistrement
en IRMf. Cependant, contrairement aux sujets
témoins, les sujets déprimés activaient plus le réseau
de mémoire de travail (au niveau du cortex dorso-
latéral préfrontal G et du cortex cingulaire dorsal
antérieur) que les sujets témoins. Les déprimés, pour
un même niveau de performance, consommaient
donc plus de ressources cérébrales. Ce résultat a été
reproduit dans d’autres études avec des tâches assez
proches (5, 6). Contrairement aux hypothèses a priori,
la dépression peut s’accompagner d’une augmenta-
tion excessive de l’activité cérébrale lors de la réali-
sation de tâches cognitives difficiles. Quelle est la
signification clinique de ce résultat ? Premièrement,
cela souligne que les déprimés font des efforts de
compensation pour maintenir leur niveau de perfor-
mance, efforts qui doivent sûrement avoir un coût
cognitif et pourraient expliquer la fatigue subjec-
tive exprimée par les patients (7). En second lieu,
quelle est l’origine de cette hyper activité cérébrale
dans la dépression, reflet d’une moindre efficience
cérébrale ? Dans l’étude de P.O. Harvey et al. (4),
nous avions également évalué l’activité cérébrale lors
du n-back dans les régions limbiques. Nous avons
ainsi observé que, contrairement aux sujets témoins
non déprimés, les patients déprimés désactivaient
moins la partie médiale du cortex préfrontal lors de
la tâche cognitive. Ce résultat souligne qu’une tâche
émotionnellement neutre (ici, des lettres) engage de
façon dynamique et coordonnée des régions céré-
brales jouant un rôle dans la cognition et l’émotion.
En effet, les régions dorsolatérales préfrontales et la
partie dorsale du cortex cingulaire antérieur sont les
constituants majeurs d’un réseau de contrôle cognitif.
De même, la partie médiale du cortex préfrontal
est un composant du réseau du mode par défaut
impliqué dans les processus d’introspection et de
mentalisation.
Nous avons montré ailleurs que la partie dorsale du
DMPFC (cortex préfrontal dorso-médial) est engagée
de façon excessive lors des tâches de référence à soi
(par exemple, évaluer si des traits de personnalité
décrivent ou non le sujet) chez des patients déprimés
et des sujets à risque de dépression (8, 9).
Summary
Beyond clinical interview, brain
imaging offers the opportunity
to diagnose major depres-
sion at a biological level. We
review here the major findings
provided by functional brain
imaging (i.e. fMRI or PET scan)
studies in unipolar depression.
Major depression is related to
several brain regions including
prefrontal (lateral and medial)
cortical regions, hippocampus,
amygdala and sub-cortical
regions. Difficulties to allocate
cognitive resources during
effortul task in depression
is associated with abnormal
hyper-activation of dorso-
l ateral prefrontal regions and
impaired deactivation of medial
prefrontal cortex. Medial
prefrontal cortex activity is
also related to increased self-
focus in depression and may
constitute a predictor of clinical
remission before exposure to
antidepressant drugs. Overall
brain imaging contributes
to define several depressive
biotypes and its use in clin-
ical setting will personalize
the treatment of depressed
patients.
Keywords
FMRI
Limbic
Biomarkers depression
Cortical
Mots-clés
IRMf
Limbique
Biomarqueurs
Cortical
Le diagnostic de dépression repose encore sur le recueil de signes et symptômes à partir de l’examen
clinique. L’hétéro généité phénotypique de la dépression et la nécessité de thérapeutiques personnalisées
imposent de définir la dépression au niveau biologique. Ce travail est une revue non exhaustive des études
d’imagerie cérébrale fonctionnelle dans la dépression unipolaire. La dépression est associée à des anomalies
de fonctionnement du cortex préfrontal latéral et médial, de l’hippocampe, de l’amygdale et des régions
sous-corticales. Les difficultés cognitives du patient déprimé associent à une hyperactivité ducortex
préfrontal dorsolatéral un défaut de désactivation des structures médianes préfrontales. Le cortex médial
préfrontal est associé à la focalisation sur soi excessive dans la dépression et prédit la rémission clinique
à 6 mois lors de l’exposition à un traitement antidépresseur.

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DOSSIER
Dépression
et pharmacologie Qu’est-ce que l’imagerie achangé dans la connaissance
et la compréhension deladépression ?
ABONNEZVOUS ET BÉNÉFICIEZ DE NOMBREUX SERVICES • Oui, je m’abonne
Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent :
➤
que la dépression engage de nombreuses régions
cérébrales ;
➤
que des marqueurs cérébraux présents pendant
la dépression peuvent parfois précéder celles-ci et
constituer ainsi des facteurs de risque de dépression ;
➤ que la dépression est une affection cognitivo-
émotionnelle impliquant une dynamique et des
interactions perturbées de réseaux cérébraux, en
particulier cognitifs et limbiques.
L’étude de ces réseaux cérébraux a connu récem-
ment un essor considérable en IRMf avec l’étude
de l’activité cérébrale au repos et l’application des
méthodes de la théorie des graphes. De nombreuses
recherches soulignent que la connectivité intra-
réseau et inter-réseau est dysfonctionnelle dans la
dépression et pourrait rendre compte des principaux
symptômes dépressifs (10).
Effets cérébraux
des traitements antidépresseurs
L’imagerie cérébrale peut-elle nous guider dans le
choix des traitements et peut-elle également renou-
veler la palette thérapeutique dans la dépression
unipolaire ?
Un besoin fondamental dans le traitement de la dépres-
sion est de pouvoir prédire la réponse (amélioration
de plus de 50 % de la symptomatologie dépressive)
et/ ou la rémission (disparition des symptômes dépres-
sifs et score à l’échelle HAMD < 8) aux méthodes
thérapeutiques physiques (stimulation cérébrale inva-
sive ou non invasive), chimiques ou psychologiques
(psychothérapie). Les études d’imagerie cérébrale ont
pu montrer que le niveau d’activité de la partie rostrale
du cortex cingulaire antérieur prédisait la réponse à
divers traitements antidépresseurs incluant les médi-
caments, les électroconvulsivothérapies et la privation
de sommeil (11).
Les études d’imagerie cérébrale ont également
observé que les bases neurales prédisant la réponse
au traitement différaient des bases neurales prédisant
la rémission, suggérant des processus biologiques
différents lors des diverses étapes d’amélioration
de la dépression. Utilisant de nouveau la tâche de
référence à soi avec des images émotionnelles, nous
avons constaté, chez des patients déprimés suivis en
ambulatoire, que l’augmentation, avant l’administra-
tion d’un traitement, de l’activité de la partie dorsale
du MPFC (cortex médial préfrontal) prédisait avec
une sensibilité de 100 % et une spécificité de 72 % la
rémission à 6 mois sous agomélatine (12).
De même, le niveau d’activité au repos de l’insula
antérieure prédit différemment la rémission à un
antidépresseur (escitalopram) ou à la thérapie
cognitivo-comportementale (13). Ces 2 types de
traitements agiraient donc par des mécanismes
cérébraux différents.
L’imagerie cérébrale a contribué également à définir
de nouvelles méthodes thérapeutiques. Ainsi, la
stimulation magnétique transcrânienne répétitive,
qui stimule le cortex préfrontal dorsolatéral droit
ou gauche, voit ses sites de stimulation dérivés des
travaux de neuro-imagerie. De même, les méthodes
de stimulation cérébrale profonde ont sélectionné
des cibles thérapeutiques à partir des données de
neuro-imagerie fonctionnelle, en particulier le cortex
cingulaire antérieur dans sa partie subgénuale (14).
Cette région, dont le rôle est essentiel dans la physio-
pathologie dépressive, fait l’objet maintenant d’inves-
tigations approfondies en neurosciences intégrées
et en neurosciences précliniques du fait de son rôle
essentiel dans le monitoring des signaux émotionnels
aversifs et de l’inclusion sociale (15).
Conclusion
L’imagerie cérébrale fonctionnelle a permis de mieux
comprendre les bases neurales de la dépression,
du risque dépressif, de la réponse aux traitements
et de la rémission en dégageant des régions clés,
comme le cortex cingulaire antérieur dans sa partie
ventrale, l’insula antérieure et le cortex médial
préfrontal. Ces données ont également contribué
à améliorer les connaissances sur le cerveau, en
impliquant ces régions cérébrales dans des processus
cognitivo- émotionnels (référence à soi, rumination,
monitoring de l’inclusion sociale) jusqu’alors peu
connus de la neuropsychologie lésionnelle et de la
méthode anatomo-clinique classique des neuro-
logues. L’imagerie cérébrale fonctionnelle dégage une
vision dynamique et intégrée de la dépression. Elle
permet le développement de nouvelles méthodes
thérapeutiques, comme la stimulation cérébrale
profonde et, à l’avenir, le neurofeedback et les inter-
faces cerveau-machine.
Bien évidemment, il n’est pas encore possible, à
l’heure actuelle, d’exporter à l’échelle individuelle
et dans la pratique clinique quotidienne ces données
de l’imagerie issues de recherches effectuées sur des
groupes de patients. Cependant, le développement
des méthodes statistiques de classification de sujets
(par exemple, le machine learning) laisse espérer une
application rapide à la clinique.

PSY 3 - mai-juin 2017
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o Virement bancaire à réception de la facture (réservé aux collectivités)
DOSSIER
Nous avons évoqué ici uniquement l’imagerie céré-
brale fonctionnelle. Les données d’imagerie structurale
mettent également en évidence des résultats solides et
reproductibles, par exemple l’impact neurotoxique sur
l’hippocampe des épisodes dépressifs. L’articulation de
ces données structurelles avec les données fonction-
nelles est un défi futur qui permettra de mieux appré-
hender les bases cérébrales de la nature épisodique
et récurrente de la maladie dépressive. De même,
l’intégration des données somatiques (par exemple, le
microbiote intestinal, la capacité intéroceptive) sortira
la dépression du champ hégémonique des maladies du
cerveau pour en faire une maladie systémique affec-
tant le fonctionnement de nombreux organes. ■
L’auteur déclare avoir
desliensd’intérêts
avecLundbeck etServier
(perceptiond’honoraires).
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