UE9 - Immunologie

UE9 - Immunologie
Date : 19/04/2017 Horaire : 8h30 - 10h30
Promo : P2 2016/2017 Enseignant : Pr. Gasque
Ronéistes :
OBADIA Noham
TINCRES Bernard
Mécanismes physiopathologiques des
maladies auto-immunes (MAI)
I. Réaction croisée entre pathogène et Ag du soi (SEP/MS)
►. La sclérose en plaques (SEP) ou Multiple Sclerosis (MS)
1. Introduction
2. Les cibles de la SEP
3. Les caractéristiques de la maladie
4. Incidence et prévalence
5. L'association entre maladie infectieuse et SEP
6. Les mécanismes de la SEP
II. Libération des Ags séquestrés et modifiés (PR/RA)
A)Epidémiologie
B) Le mécanisme d’action
C) L’évolution de la maladie
D)Le diagnostic
III. Libération des Ag séquestrés (et modifiés) (PR/RA)
A)Epidémiologie
B) Le mécanisme d’action
C) Les conséquences de la maladie
D)L’évolution de la Maladie
E) Le diagnostic
F) Traitement
1

Pour la fin du cours précédent, rien n’a été modifié, donc, si vous aviez arrêtés juste avec le VII →
Retournez-y :)
Juste un petit rajout d’un schéma illustrant le fonctionnement de CLTA4-IG
L'objectificiestdevousdonnerdesélémentsquivontvouspermettredecomprendreparrapportaux
basesquevousavezmaintenant,lesspécificitésdecertainesmaladiesauto-immunes.
Les3exemplesdesMAIquivontsuivresontdesmaladiestrèsfréquemmentobservées.
Lascléroseenplaque(SEP)estuneMAIduSNC.=>Oligodendrocytestouchés
LeGuillain-Barré,uneMAIdesnerfspériphériques →sujetd'actuparrapportauZikaetauChikungunya
qu'onaconnuàlaRéunion.=>CellulesdeSchwannTouchées
CesdeuxMAIreprésententl'exempleclassiqueducours:réactioncroisée.
Lapolyarthriterhumatoïde(PAR)estuneMAIdontonbénéficied'unlargepaneldetraitements.
Ellereprésentel'exempletypedumécanismedelibérationetmodificationdenospropresantigènesqui
vontdevenirdesauto-ag(exdelavimentinecitrunillée).
DiapomanquantemontrantuntableauquijustifiesonchoixpourlaSEPetlaPAR
Leprofparledechosesquisontpasimportantespourl’examen
LagénétiquejoueunrôleimportantedanscertainesMAI,onauneconcordancedesvrais
jumeaux.
Diapomanquantesurl’apoptosecellulaireetéliminationdedébriscellulaire
2

-ilfautabsolumentéliminerlesdébriscellulairespouréviterunesuractivationdusystème
immunitaire(ilfautécarterlavoitureaccidentéepouréviterlesuraccident)
Onatousennousuneauto-immunitéprotective,c’estàundireuncertainsniveauxd’ACmais
çanecréerajamaisunprocessusdeMAIquisurvientqu’onaunautrefacteurquivaaccentuer
ceprocessusauto-immunes.
Àlafaveurd’uneprédispositiongénétique,d’uncontexteenvironnementalesàl’agentinfectieux,
uneexpositionàdestoxiques(tabac),onauraunprocessusquin’estpluscontrôléetconduiraà
uneMAIdetypepathologique.exempledelaSEPetPAR
I.RéactioncroiséeentrepathogèneetAgdusoi
(SEP/MS)
►.Lascléroseenplaques(SEP)ouMultiple
Sclerosis(MS) 
1. Introduction 
Lascléroseenplaquesaétédécritepourlapremièrefoisen1868parJean-MartinCharcot.Lasclérose
enplaquesestlamaladieauto-immuneaffectantlesystèmenerveuxcentral(etmoelleépinière)laplus
fréquente.
UnlymphocyteTn’estpascenséseretrouvédansleSNCetdétecterlamyélinesécrétéparles
oligodendrocytes.Àlafaveurd’uneinfectionvirale,onpeutavoirunedégradationdeces
oligodendrocytesetunelibérationdecesauto-antigènes.
L’incidencemondialeestde3,2/100000/an.LaPARestenviron10foisplusfréquente.
En2008,entre2et2,5millionsdepersonnesdanslemondesontatteintesavecdesprévalencesvariant
considérablementdanslesdifférentesrégionsdumondeetentrelesdifférentespopulations.
En2013,lascléroseenplaquesestresponsablede20000décèsdanslemondecontre12000en1990.
Malgrélestraitementsconnusaujourd'hui,lenombrededécèsnediminuepas.
Ilyadeforteschancesqu’unfacteurenvironnementalaudelàdel’aspectgénétiquesoitimpliquédansla
SEPcarauniveaudelaprévalenceonadespaysquisontbeaucoupplusimpactésqued’autres.(++
hémisphèreNordparrapporthémisphèreSud).Ils’agiraitplusd’unefamilled’agentsinfectieuxqu’unseul
uniquequiseraitresponsabledecetteprévalence.
Diapomanquanted’unchercheurdeCambrigdesurleSEP=>Explication:
Plus2individuspartagentunmêmecodegénétique,enl’occurencedesjumeauxhomozygotes,onvoit
queleurrisquededéclarerlaSEPestbeaucoupplusimportanteques’ilsétaientéloignés.
Onapasidentifierunseulfacteurgénétique,ceseraitplusieursfacteursencauseduSEP
Lamaladiedébutegénéralemententre20et50ansetelleestdeuxfoisplusfréquentechezlesfemmes.
C'estuneMAIassociéeauxmaladiesinfectieuses.Vouspouvezfaireunemaladieinfectieusedansvotre
jeunessemaisfairevotreSEPbeaucoupplustard.
Lenomdelascléroseenplaquesseréfèreàdescicatrices(plaques)retrouvéesdanslasubstance
blancheduSNC.CeslésionsaltèrentlacapacitédesdifférentespartiesduSNC,etengendrentde
nombreuxsymptômesphysiquesetmentaux.
3

Lascléroseenplaquespeutseprésentersousdeuxformesprincipales.
-Laformerémittenteévolueparpoussées,caractériséesparl’apparitiondetroublesenquelquesjours,
pouvantrégressercomplètementounonenquelquessemainesgrâceautraitement.Lepatientsera
paralysé,etsuiteautraitementilyauraunerémission,puispoussée,puisrémission...Iln'yapasdeforte
paralysie.
-Laformeprogressiveestdépourvuedepousséesetévolueinéluctablementpeuàpeu(paralysie).
Destructionmassivedesgainesdemyéline→perturbationimportantedesconnexionsnerveusesentrele
cerveauetlesorganesimpliquésdansledéplacement.
2.LesciblesdelaSEP
LaSEPneconcernepasuniquementlesoligodendrocytes.
Lesdeuxauto-antigènesprincipalementreconnussontMBPetMOG.Maislesaxonesserontégalement
impliqués,etilyaurauneneurodégénerescencedanslesformesgravesetavancées.
3.Lescaractéristiquesdelamaladie(passerapidement)
Delaperturbationdesconductionsnerveusesentrelecerveauetlesorganespériphériques,ilenrésultera
:
-troublesdelavueetdelamémoire
-perted'équilibre
-anomaliesdelaparole
-incontinence
-pertedesensationssexuelles
-difficultésdemarche,fourmillements
4.Incidenceetprévalence
IncidencedelaSEP:3,2/100000/an
PrévalencedelaSEP:58/100000.
QuantàlaPAR,onestà10foisplusdeprévalence.
ConcernantlaSEP,onaunetrèsfortedistributiondanslespaysnordiques(entermedeprévalence):>
100/100000.CelaconcernelesÉtats-Unis,Canada,GrandeBretagne,Allemagne...
AlaRéunion,iln'yapasbeaucoupdecas.
Lorsqu'onvoitcegenredecarte,onseposelaquestiondurôledel'environnementdansl'initiationdela
SEP.Automatiquement,onpenseauxagentsinfectieux.ILyaunetrèsforteassociationentreles
maladiesinfectieusesetl'initiationdelaSEP.
Maisattention!Cen'estpasparcequevousavezuneinfectionquevousaureznécessairementuneSEP!
5.L'associationentremaladieinfectieuseetSEP
OnaprouvécetteassociationenmodélisantlaSEPchezdesanimaux.Enl'occurrence,desvirustelsque
leTheiler'smurineencephalomyelitisvirus(TMEV)etleSemlikiForestvirus(alphavirusvoisinduvirusdu
chikungunya)ontétéinjectésàl'animal,ontinfectéleurSNCetontdonnéàl'animalunemaladie
ressemblantbeaucoupàuneSEP,c'estlemodèledel'EAE=
EncephalitisAllergicExperimentalis(googleditplutôt«
ExperimentalAllergicEncephalomyeltis»...)
Chezl'Homme,ilexisteégalementuneassociationentreles
HumanHerpesvirusdontHHV-6,onsaitqu'ilsontun
neurotropisme,etEpstein-Barrvirus(EBV).
Danscettesalle,90%d'entrevousonteul'EBV,etpourtant
vousn'avezpaseulaSEP.Doncilexisteunlienmaispasune
associationdirecteentreinfectionetSEP!
4

OnsoupçonnefortementHHV-6d'êtreàl'originedelaSEP,caronsaitaujourd'huiquelorsqu'onfaitdes
autopsiesdepatientsatteintsdelaSEP,onretrouvesystématiquementl'HHV-6dansles
oligodendrocytes,quifaitlelienentrel'infection,l'oligodendrocytequidevientlacibledusystème
immunitaire.Apartirdumomentoùlesystèmeimmunitaireréagitcontrelevirusprésentdans
l'oligodendrocyte,onauneréactionindirectedite«bystander»contrel'oligodendrocyte.LeSIenluttant
àlabasecontrel'infectionviraleagitaussicontrel'oligodendrocytequivaentrerenapoptose,libérerdu
MBP,duMOG,quivontdevenirdesauto-antigènespotentielspourinitierlaSEP.Lesastrocytesproches
desoligodendrocytespeuventêtreimpliquéségalement.
Onfaitl'associationentreHHV-6etlaSEPparcequ'onretrouvedesIgGetdesIgMdanslesérumetdans
leLCRdespatients,cequiindiqueraitquedesLBinfiltrentleSNC(alorsqu’ilsnesontpascenséss'y
trouver)pourréagircontrelevirusetcesmêmeslymphocytesserontcapablesderéagircontreles
composésdelamyéline.
UnrappeldelaclassificationdesHerpesvirus.Lesdeuxquivontnousconcernersontl'EBVetHHV-6,
quisontliésàdesMAI.
OnverraplustardqueHHV-1etCMVsontassociésàd'autresMAI.
CequiestenvisagédanslaSEP,onconsidèreleschémaclassiquedelaréactioncroiséeentreun
antigènedusoietunvirus.Vousavezdesépitopesdeprotéinesviralesquiressemblentbeaucoupàdes
épitopesprésentsdanslesprotéinesdusoi(iciMBPetMOG).DoncunLTdirigécontrecetépitopeviral,
lorsqu'ilaural'occasiondefranchirlaBHEetdegagnerleSNC,ilréagiracontrelescellulesduSNCet
induirelaSEP.Çaresteunévénementrare.
Deshomologiessoutiennentl'hypothèsedecetteréactioncroisée.
Onvoitunehomologie parfaite delaséquenceenacidesaminésentreMBP etlevirus de l'hépatite B.
Ilexisteunepolémiquesuruneéventuelleassociationentrelevaccindel'hépatiteBetlasurvenuedela
SEP →homologiesentreprotéinesdel'hépatiteBetlesprotéinesdelamyéline?
Cettehomologiedeséquencepeutaussiêtreimparfaiteet
néanmoinsconduireàdesLTautoréactifs,c'estlecasentre
MBPetEBV.Seulementquelquesacidesaminéssont
conservés,maisl'homologiedestructureestsuffisamment
importantepourquecesLTdirigéscontrel'EBVreconnaissent la
MBP.
Histopathologogieauniveauducerveau,PasdeLTdansun
SNCnormale(diapomanquante)
-démyélinisation
-astrogliose(=hyperactivationdesastrocytesobservéedans la
SEP)
6. Les mécanismes de la SEP 
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