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UE3 – Bases moléculaires cellulaires et tissulaires des
traitements médicaux
GUERIN-DUBOURG Alexis
Date : 11/10/16
14h-16h
Promo :
2016-2017
GUERIN-DUBOURG
Plage horaire :
Enseignant:
Ronéistes :
CARLOT Earvin
SOOBRATTY Ilyas
AINS et antalgiques
I. Évaluation
et physiologie de la douleur
Définition de la douleur
2. La douleur est-elle délétère ?
3. Quel type de douleur ?
4. Évaluation d’un patient souffrant d’une douleur
aiguë
5. Méthode unidimensionnelle d’évaluation
1.
A. Échelle visuelle analogue
B. Échelle numérique
C. Échelle verbale simple
6. Évaluation
7.
8.
La transmission douloureuse
Mode d’action des antalgiques
II. Classification
III. Antalgiques
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
des antalgiques
de niveau 1 : aspirine, AINS
Mécanisme d’action
Effets pharmacologiques
Indication
Effets indésirables
Pharmacocinétique
Contre-indication, précaution d’emploi
Les produits
1
8. Classement des AINS
9. Sécurité comparée des AINS
IV. Niveau
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1 : paracétamol
Mécanisme d’action
Effets pharmacologiques
Indication
Pharmacocinétique
Surdosage
Effets indésirables
Contre-indication
2
AINS : Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens
On va parler de douleur car habituellement les indications de ces différentes classes
thérapeutiques sont vraiment dans la gestion de l’inflammation (anti-inflammatoires) et qui
dit inflammation dit souvent douleur. Pour bien comprendre comment on va utiliser les
traitements antalgiques (AINS) il faut être capable avant tout d’évaluer clairement la douleur
et savoir la quantifier, quelque chose qui n’est pas toujours évident : à titre individuel on sait
le faire mais quand il s’agit de le faire sur un patient c’est moins facile car c’est grâce à ça
qu’on sera capable de dire si notre traitement est efficace ou non. Grâce à ça aussi on
pourra savoir s’il faut modifier ou non la posologie.
I.
Évaluation et physiologie de la douleur
C’est la grosse problématique, elle était déjà là dans les premiers essais cliniques et
thérapeutiques menée dans l’évaluation des médicaments de la douleur. La question était de
savoir si le médicament était efficace ou non et comment pouvoir évaluer cette efficacité.
Partant de là il a fallu bien comprendre quel était le mécanisme du cheminement
neurologique de la douleur.
1.
Définition de la douleur
C’est une « expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, associée à un lésion
tissulaire réelle ou potentielle, ou décrite dans des termes évoquant une telle lésion ».
« Expérience sensorielle » : il s’agit d’un signal nerveux dans un premier temps qui va
emmener le déclenchement d’un signal de douleur.
« Émotionnelle » : on verra que dans la prise en charge de maladies chroniques on pourra
utiliser certains médicaments antidépresseurs. L’état moral du patient peut jouer sur
l’appréciation de la douleur.
« Ou décrite dans des termes évoquant une telle lésion » : dans le cas des membres fantôme
suite à une amputation il peut y avoir des douleurs à un membres qui n’est plus présent.
2.
La douleur est-elle délétère ?
Quand on parle de douleur, on parle de co-morbidité, càd qu’un patient peut avoir une
pathologie donnée (traumatique, néoplasique par exemple) qui sera aggravée par la douleur,
ce qui va compliquer la prise en charge. Donc il faut soigner la douleur, il ne faut pas juste
traiter le fond du problème.
Par exemple quand on a un traumatisme thoracique avec une douleur associée, cette dernière
peut amener à une décompensation respiratoire, le mécanisme reflexe de la respiration sera
volontairement bloqué à cause de la douleur et on se retrouvera alors en hypocapnie
(correction? Hypercapnie plutôt...). Le trauma thoracique aura des conséquences sur la
ventilation qui ne vont pas du tout être les mêmes.
Autre exemple : un spasme coronarien associé à une douleur. Le risque d’ischémie est majeur
avec la douleur parce qu’elle va amplifier ce spasme (idem dans les poly-traumas).
3.
Quel type de douleur ?
3
Il est très important d’évaluer la douleur notamment pour les co-morbidités. On va parler des
« grilles d’évaluation » qui ont été mis en place pour bien la déterminer. Il y a plusieurs types
de douleurs. On parlait de composantes sensorielles et émotionnelles mais il y a aussi la
notion de douleurs aigue ou chronique. Il faut savoir les distinguer, notamment pour la prise
en charge.
La douleur aigue est utile car elle alerte sur un signal de danger, d’installation récente. Le
mécanisme d’apparition est simple généralement (piqure, brulure, pincement). Elle est
associée à une forme d’anxiété càd que souvent on aura une décharge d’adrénaline qui peut
être associée à une forme de stress lié à l’apparition de cette douleur. Elle peut être traité ou
non par des médicaments avec un objectif curatif (si besoin)
La douleur chronique se retrouve plutôt dans un contexte néoplasique, inflammatoire
chronique. Elle n’est pas utile (ce n’est pas un mécanisme de protection) par contre elle est
destructrice car elle joue sur les facteurs de co-morbidité, le moral du patient… C’est un
facteur PEJORATIF. Cette douleur dure plus de 4 à 6 mois. Le mécanisme est plurifactoriel
avec par exemple un contexte endocrinien et/ou inflammatoire associé avec en plus une
dégradation de l’humeur du patient (dépression). Les traitements ne seront pas forcément
simples et curatifs mais pluridimensionnels avec objectif réadaptatif. Les traitements engagés
seront analgésiques ou rééducatif (pas forcément médicamenteux) et des traitements parfois
anti-dépresseurs.
Les traitements sont très différents et en fonctions de cette prise en charge on aura tout un
arsenal thérapeutique qui ne va pas être le même en fonction du degré d’intensité de la
douleur. On aura des médicaments de phase I, III par exemple en termes de prise en charge.
Les problématiques vont être extrêmement différentes par rapport aux effets secondaires et
éventuellement aux mécanismes de tolérances que l’on peut développer avec les
médicaments analgésiques. Sur une douleur aigue, souvent c’est des traitements médicaux
simples, curatifs et de courte durée. Sur une douleur chronique le traitement sera plus
compliqué, souvent pluri-thérapeutique et le fait d’avoir donné des traitements plutôt sur le
long terme va induire une forme de tolérance pharmacologique et parfois même une
pharmaco-dépendance. Il faut donc faire attention avec nos traitements à long terme, surtout à
cause du risque de dépendance. Quand on parle d’analgésie, la frontière entre tolérance,
dépendance et toxicomanie est très fine… Le traitement doit être bien dosé pour n’agir que
4
sur la douleur. Si c’est le cas il n’y aura pas de pharmaco-dépendance. Dans le cas contraire,
il est possible de contracter cette dépendance, même avec un analgésique de classe I
(paracétamol par exemple !).
4.
Évaluation d’un patient souffrant d’une douleur aiguë
L’évaluation du patient est quelque chose de central, dans l’évaluation du traitement
analgésique il faut être capable de bien évaluer le niveau de douleur du patient, c’est
primordial car on va faire des points d’étapes : combien on va donner au départ, comment on
va moduler la posologie dans le temps (augmenter ou diminuer, arrêter ou prolonger la dose).
Sans cette évaluation ça ne sert à rien d’engager une thérapeutique. Malheureusement parfois
cette évaluation n’est pas faite et se solde par une inefficacité thérapeutique (on donne de la
morphine sans connaitre la cause sous-jacente de la douleur).
Question d’un élève (16/17) : Est-ce que pour donner des antalgiques on ne va pas
commencer par les médicaments de phase 1 et on regarde si c’est suffisamment efficace
avant de donner un antalgique plus puissant ?
Réponse du prof : Cela n’empêche qu’il faille une évaluation. Le plus souvent on saura grâce
à l’évaluation que ça ne servira à rien de donner du paracétamol (antalgique de phase I) en
fonction du type de douleur.
Il y a différentes étiologies de la douleur. On va parler des analgésiques car il existe différents
mécanismes d’actions : il y a les anti-inflammatoires, les analgésiques d’action centrale ou
d’action périphérique. En fonction du type d’analgésique on saura si on pourra ou pas
diminuer une douleur. Donc le classement des antalgiques n’est pas tout le temps pertinent.
Pour en revenir à l’évaluation de la douleur, le professeur insiste sur le fait que ce n’est
toujours pas fait. Petit à petit ça va rentrer dans les mœurs et ça deviendra un critère de
qualité de validation et de certification des hôpitaux. La HAS veillera à ce que les évaluations
de la douleur soient faites etc. Il faudrait le faire automatiquement mais ce n’est toujours pas
le cas pour l’instant. C’est surtout important lorsqu’on devra utiliser des antalgiques de
classe III.
Il existe de très nombreuses méthodes chez l’adulte et chez l’enfant, il y en a même plutôt
adaptés aux personnes âgées c’est-à-dire des patients séniles qui ont des difficultés en matière
d’appréciation ou d’élocution pas toujours évidente pour eux. Il y a des échelles qui ne sont
pas toutes visuelles car il y a des patients qui ont des handicaps visuels. L’idée principale de
l’évaluation de la douleur c’est qu’il y ait une participation active du patient, qu’il soit acteur
de l’évaluation de sa douleur car on ne peut pas l’évaluer cliniquement. Vu que c’est tout à
fait subjectif, le patient doit être la donnée d’entrée et être totalement impliqué. Il faut qu’il
comprenne parfaitement la grille d’évaluation.
Par exemple pour l’échelle numérique le patient doit savoir que le 10 correspond à une
douleur où il va mourir. Donc s’il a une ampoule au talon il ne peut pas être à 10. L’aspect
pédagogique est non négligeable : les méthodes doivent être simples, faciles à comprendre et
utiliser par les patients et le personnel. Les médecins ou infirmiers doivent être compétents et
formés pour le faire. Plus c’est simple et mieux c’est pour tout le monde.
5
Plusieurs types d’échelles ont été développés et ont en commun le fait d’être facile à
comprendre et à utiliser. L’idée c’est de privilégier les scores offrant une infinité de réponses
(par exemple 9,….) et qui soit le plus standardisé possible. De plus en plus, il va y avoir une
harmonisation de ces échelles en fonction des types de prises en charge ou du type de patient
(gériatrie, pédiatrie…). Dans le futur il est important qu’à l’échelle d’un hôpital ou même
d’une région il y ait une harmonisation des méthodes d’évaluation.
5.
Méthode unidimensionnelle d’évaluation
Il y a 3 types de méthodes unidimensionnelles :
 Échelle visuelle analogique
L’échelle visuelle analogique c’est une réglette graduée de 0 à 10 cm qu’on peut utiliser avec
des patients de plus de 4/5 ans. Il faudra déplacer le curseur entre deux bornes (0 à 10) qui se
définissent par l’absence de douleur et qui peut aller à la douleur insupportable pouvant
entrainer la mort. L’idée est de se positionner sur cette échelle numérique. Par contre cette
douleur peut être aigue, liée à une position ou un mouvement particulier. Elle n’est pas
forcément permanente… Le bémol c’est qu’il y a encore des patients qui ne comprennent pas
l’intérêt de cette échelle (7 à 10% d’incompréhension)
Question d’une élève (16/17) : Pour les gens qui ont des problèmes psychologiques, quand on
fait l’évaluation, on doit les croire ou pas ?
Réponse du prof : C’est un peu le problème quand on rencontre des patients séniles ou qui
ont des problèmes psychologiques et qui veulent absolument des médicaments (morphine par
exemple). Il faut les reconnaitre, les identifier, et connaitre les étiologies. On apprendra à
reconnaitre une douleur normale d’une douleur anormale.
 Échelle numérique
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L’échelle numérique est une échelle validée pour les douleurs aigues et chroniques. C’est la
méthode préférée des personnes âgées. Le patient choisi directement (sans curseur) une
valeur entre 0 et 10 (ou 0 et 100).
 Échelle verbale simple
L’échelle verbale simple : le patient doit choisir entre plusieurs qualificatifs (4 à 5) lequel se
rapporte le mieux à sa douleur : absence de douleur, douleur faible, douleur modérée, douleur
forte, douleur insupportable. Cette échelle est beaucoup moins fine, un peu moins infinie en
termes d’utilisation contrairement aux deux échelles précédentes donc l’évaluation est moins
précise. Cette méthode est moins sensible aux changements et aux adaptations posologiques.
Il faut donc privilégier l’échelle visuelle analogique et l’échelle numérique.
6.
Évaluation
L’évaluation de la douleur doit être régulière et systématique, surtout lors d’une prise en
charge chronique. Cela permettra aussi de mesurer en différentiel l’efficacité du traitement
engagé.
Par exemple, un patient qui était venu avec une douleur à 7, s’il revient avec la même douleur
à 7 ça veut dire que le traitement ne marche pas. Il faudra changer de posologie, de classe
thérapeutique.
Les évaluations peuvent se faire soit au repos, soit en condition dynamique (en rééducation
c’est fondamental).
7
7.
La transmission douloureuse
La transmission douloureuse (douleur, piqure, brulure etc…) est un influx nerveux qui va
partir le plus souvent d’une zone périphérique (nocicepteurs au niveau de la peau) et
emmener un signal douloureux qui sera traduit au niveau du SNC. Il y a une phase
d’élaboration de l’influx et une phase relai et de modulation de cet influx. Au niveau de la
moelle épinière, plus précisément de la corne postérieure, il y aura transmission ou non du
signal nerveux provenant de la périphérie. Cet influx peut donc être bloqué mais aussi
amplifié et relayé vers le SNC avec transformation en message conscient au niveau cérébral.
NB : Au niveau du carrefour de la moelle épinière on peut intégrer plusieurs influx
simultanément.
Les antalgiques vont donc agir à différents niveaux. Il y a ceux qui agissent au niveau
périphérique. D’autres antalgiques agissent au niveau intermédiaire, on parle d’analgésie
locorégionales. Cela consiste à bloquer l’influx au niveau de la transmission du tronc
cérébral. Enfin, on aura des antalgiques qui vont agir au niveau central. Il y a donc 3 niveaux
d’action différents. Généralement plus on se rapproche du SNC plus on est dans des classes
d’analgésiques puissants.
8.
Mode d’action des antalgiques
Les nocicepteurs peuvent être activés par différents types de stimulus : physiques, chimiques
avec les lésions tissulaires qui vont parfois libérer certaines substances activatrices et/ou
sensibilisantes et même des cytokines pro-inflammatoires (bradykinine, histamine, substance
P ou les prostaglandines).
Ces marqueurs pro-inflammatoires sont généralement sécrétés directement par les cellules de
l’immunité, des leucocytes qui vont être infiltrés au niveau du derme : le signal nerveux qui
va déclencher des cascades avec tous les effecteurs cellulaires qui sont autours et globalement
8
on peut avoir une sensibilisation de nos nocicepteurs liée à un terrain inflammatoire
concomitant.
C’est pour cela qu’on peut utiliser des anti-inflammatoires pour le traitement de la douleur.
Les AINS vont agir en limitant la production de prostaglandines, de cytokines proinflammatoires, donc ils agissent essentiellement au niveau périphérique. Il faut comprendre
qu’à ce niveau, cette production va surtout avoir un effet sur l’extinction ou l’amplification
du signal.
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II.
Classification des antalgiques
Les antalgiques vont être classés en fonction de leur puissance d’action et leur niveau
d’action. Ils sont aussi classés par palier en fonction l’intensité de la douleur. Il y a des
classements selon le fait que l’antalgique présente ou non un effet plafond càd s’il peut y
avoir à un moment l’apparition de tolérance pharmacologique ou de pharmaco-dépendance.
Généralement les classifications ne tiennent pas en compte de cet effet plafond. Les
classifications les plus retenues sont celle en fonction du niveau de douleur ou du niveau
d’antalgie du médicament.
Il existe aussi une classification établie par l’OMS d’après l’observation des douleurs
cancéreuses. La classification que l’on connait (I, II, III) est la classification de l’OMS. La
classification est applicable à des douleurs de toutes origines et d’intensités comparables
• Niveau I : antalgiques non opiacés (AINS, aspirine, paracétamol) TRES IMPORTANT
(Même dans le niveau I il y a différentes intensités d’analgésie, d’inflammation)
• Niveau II :
- IIa : opiacés faibles (codéine) et apparentés (dextropropoxyphène)
- IIb : morphiniques synthétiques mixtes (agonistes-antagonistes) : nalbuphine,
pentazocine
• Niveau III (morphine ou dérivés morphinique plus puissants) :
- IIIa : morphine orale (MOSCONTIN®, SKENAN®)
- IIIb : morphiniques forts par voie parentérale – voie IV, patch- (dextromoramide,
fentanyl, oxycodone, péthidine, buprénorphine)
Question d’une élève (16/17) : l’ibuprofène c’est un antalgique ?
Réponse du prof : C’est un AINS de niveau I. L’aspirine aussi est un AINS avec un
mécanisme un peu différent car il a une liaison irréversible à la COX. Par contre le
Paracétamol n’est pas du tout un AINS, c’est la première classe pharmacologique
d’antalgiques d’action centrale.
III. Antalgiques
1.
de niveau 1 : aspirine, AINS
Mécanisme d’action
La cible pharmacologique des AINS est la cyclo-oxygénase (COX-1 et COX-2), une
enzyme intracellulaire. Cette enzyme va amener à la production de cytokines proinflammatoires à partir d’acide arachidonique (se trouve dans la membrane plasmique) qui va
conduire à la production de prostaglandines.
Les prostaglandines d’une manière générale vont avoir un rôle d’alerteur. Ils vont
déclencher le mécanisme d’inflammation (pro-inflammatoire) et régulateur de la douleur. Ils
amènent aussi l’hyperthermie : lorsque l’on fait de la fièvre on a une production de
prostaglandine très importante. Les prostaglandines servent aussi à la protection de
10
l’estomac, elles vont moduler le PH gastrique, pas en l’acidifiant mais en le neutralisant. Il y
a un effet important sur les pompes à protons des parois de l’estomac pour moduler l’acidité
du liquide gastrique.
- inhibition de la transformation d’acide arachidonique en prostaglandines
• inhibition de la synthèse de prostaglandines (antalgie)
• inhibition de la synthèse de thromboxane (anti-agrégation plaquettaire : mécanisme de la
cicatrisation) => pas de cicatrisation
- inhibition réversible sauf concernant l’aspirine
• rémanence de l’effet
• délai de 7j pour agrégation plaquettaire (Durée de vie des plaquettes)
La plupart des AINS sont des inhibiteurs réversibles de la cyclo-oxygénase (COX-1 et COX2) à une exception près : l’aspirine qui est un inhibiteur irréversible de cyclo-oxygénase. On
aura un effet prolongé avec une demi-vie d’action plus grande et un effet analgésique plus
puissant. Néanmoins, les effets secondaires seront aussi prolongés dans le temps.
Au vu du panel de possibilités qu’offrent les AINS et l’aspirine on se doute qu’il y aura aussi
beaucoup d’effets secondaires liés à ces médicaments. On va jouer sur l’inflammation, la
douleur, la fièvre ce qui est voulu mais par contre on ne cible pas forcément les mécanismes
de l’agrégation plaquettaire et de protection de l’estomac. Les effets secondaires important
auront lieu au niveau de la muqueuse gastrique (acidification du liquide gastrique avec
risques d’ulcères gastro-duodéno) et de l’agrégation plaquettaire (risques hémorragiques)
2.
Effets pharmacologiques
• anti-inflammatoire
– inhibe la synthèse de molécules de l’inflammation (leucotriènes, prostaglandines)
• antalgique
– inhibe la synthèse de substances sensibilisatrices des nocicepteurs (prostaglandines)
• antipyrétique
– inhibe la synthèse de substance agissant sur la régulation thermique au niveau
hypothalamique (prostaglandines)
3.
Indications
 syndromes douloureux :
- céphalées, migraines, syndrome prémenstruel
- douleurs dentaires
- douleurs post-opératoires
 rhumatologie : affections chroniques et douloureuses
 syndromes fébriles
4.
Effets indésirables
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• ulcères gastroduodénaux (car baisse du Ph gastrique)
- prostaglandines inhibent les sécrétions acides et favorisent la sécrétion de mucus
protecteur
• insuffisance rénale (les AINS sont toxiques pour les reins)
- prostaglandines entraînent une vasodilatation pré-glomérulaire en cas de
déshydratation
• insuffisance rénale en cas d’usage très prolongé
• dyspepsies, diarrhées, vomissements
• éruption, urticaire, photosensibilisation,
• syndromes de Lyell et Stevens-Johnson : nécrolyse épidermique toxique. La perte de peau
est souvent liée à des infections virales concomitantes. Ce qui explique qu’on ne donne pas
d’AINS en première intentions lors de syndromes fébriles et plus particulièrement en
pédiatrie.
• crise d’asthme (prostaglandines bronchodilatatrices) => les AINS sont contre-indiqués pour
les asthmatiques
• troubles hématologiques (décrites chez la classe d’AINS appelée les pyrazolés)
• intoxications aiguës
On évite de donner des AINS en première intention lors des primo-infections virales
(qui ont lieu généralement vers l’âge de 3 à 8 ans).
5.
Pharmacocinétique
 AINS (général) :
- bonne biodisponibilité par voie orale
- forte liaison aux protéines plasmatiques (notamment à l’albumine) =>
inconvénient
- métabolisme hépatique relativement fort car ce sont des médicaments lipophiles
- élimination rénale des formes simples et des métabolites.
- ½ vies variables ⇒ produits à action brève / prolongée. En fonction de ces demivies on va avoir des utilisations différentes.
 aspirine(AINS) :
- bonne biodisponibilité par voie orale
- forte liaison aux protéines plasmatiques
- métabolisme hépatique
- élimination rénale
6.
Contre-indication, précaution d’emploi
 Contre-Indications :
• hémorragies digestives
• méno-métrorragies importantes
• grossesse au 3ème trimestre : on en sait un peu plus aujourd’hui sur le paracétamol
et les AINS. 80% des médicaments dont on parlera sont contre-indiqués pendant la grossesse.
Après évaluation on s’est dit qu’au premier et au deuxième trimestre on peut en donner sans
risque car ce n’est pas tératogène. Au-delà il y a des risques de problèmes vasculaires ou
hémorragiques associés donc on évite de donner des AINS.
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 précautions d’emploi :
• syndrome fébrile de l’enfant (varicelle ⇒ Reyes)
• ATCD ulcères gastroduodénaux (acidifie le Ph gastrique)
• insuffisance rénale (néphro-toxique)
• asthme (broncho-constricteur)
7.
Les produits
Dans les produits, nous avons :
- Les salicylés : aspirine et dérivés
- Les pyrazolés : phénylbutazone, BUTAZOLIDINE®
- Les indoliques : indométacine, INDOCID® ; sulindac, ARTHROCINE®
- Les arylcarboxyliques (dérivés propioniques) : kétoprofène, ibuprofène, naproxène,
diclofénac, flurbiprofène, acide tiaprofénique…
- Les oxicams : piroxicams (FELDENE®)
- Les fénamates : acide niflurique, NUFLURIL®
- Les sulfonanilides : nimésulide, NEXEN®
Les arylcarboxyliques sont la famille la plus vaste d’AINS (40 molécules sur le marché).
La phénylbutazone est un AINS connu comme étant assez puissant et qui peut présenter des
effets secondaires hématologique importants, vous pouvez vous retrouver en neutropénie,
en agranulocytose, donc à faire attention.
(Le nom des DCI des AINS est à connaitre)
8.
Classement des AINS
Les AINS sont classé selon les listes des médicaments (cf. cours UE6 PACES).
Le fait d’être dans une liste ou non, conditionne le remboursement et le niveau de
prescription, actuellement sur les médicaments, il y a des encadrés vert (liste II), rouge (liste
I).
Liste I :
- Risque les plus importants, demi-vie souvent longue
- Indications limitées aux échecs des autres AINS
- Pyrazolés, indolés, oxicams
Exemple : phénylbutazone, indométacine, piroxicams
Liste II :
- Risque acceptables en prise discontinue itérative
- Arylcarboxyliques et la plupart des fénamates
Exemple : kétoprofène, ibuprofène, naproxène, diclofénac, flurbiprofène, acide
niflurique
Hors liste :
- Risque suffisamment limité pour pouvoir être utilisé sans ordonnances, à certaines
posologies
- Salicylés (aspirine), ibuprofène et kétoprofène (voie cutanée), et acide niflurique (voie
cutanée)
13
Parmi les AINS, en fonction de leur puissance, de leur degré d’efficacité dans l’inflammation
ou dans l’analgésie, plus ils sont puissant et plus ils auront tendance à être mis dans la liste
I.
Lorsqu’un médicament est mis dans la liste I, c’est qu’il est « fort », qu’il y a des contreindications, beaucoup d’effets secondaires, mais ça veut dire qu’il est aussi très efficace.
9.
Sécurité comparée des AINS
Souvent découle de la puissance des AINS, l’échelle de toxicité, càd le risque relatif des
médicaments.
Vous voyez que les azolés, l’azapropazone (=phénylbutazone), est le médicament le plus
puissant, c’est celui qui présente le plus d’effets secondaire et il est en bas de la liste, par
rapport à l’ibuprofène, qui est le gold standard en terme de d’efficacité et d’absence d’effets
secondaires (l’ibuprofène à le meilleur rapport bénéfice/risque).
On peut donc classer en fonction de l’efficacité et de l’effet toxique.
On peut donc voir que l’aspirine est plus puissante que l’ibuprofène, que le piroxicam est
plus puissant que l’aspirine et que la phénylbutazone est le plus puissant des AINS.
IV. Niveau
1.
1 : paracétamol
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action du paracétamol n’est pas clair, il n’est pas totalement élucidé, on
parlait d’une action sous forme d’une cyclooxygénase, au niveau cérébrale, ce n’est pas clair.
Ce n’est même pas vrai du tout, car c’était une hypothèse qui n’a pas était creusé plus que sa
car à priori pas bonne.
Action sur les neurones modulateurs de la transmission au niveau médullaire, au niveau du
tronc cérébral, on s’en pose encore la question.
Globalement ce qu’il faut retenir, c’est que le paracétamol a plutôt une action centrale
(isoforme de COX et transmission sérotoninergique). Ce n’est pas une action périphérique
comme les AINS.
2.
Effets pharmacologiques
Le paracétamol a un effet antalgique d’action centrale, antipyrétique et un effet antiinflammatoire assez controversé.
14
Pour le prof, le paracétamol n’a pas d’effet anti-inflammatoire, il a un effet antalgique et
antipyrétique pur.
3.
Indications
Le paracétamol est indiqué dans les douleurs légères à modérées et dans les syndromes
fébriles et dans certains cas en fonction de la personne dans les syndromes pré-menstruels.
4.
Pharmacocinétique
Le paracétamol a une bonne biodisponibilité par voie orale, mais une liaison aux protéines
plasmatiques beaucoup plus faible.
Le paracétamol est métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome P450, sans pour autant
être majeur et est éliminé par voie rénale. Il est à noter qu’il y a une phase d’activation
hépatique.
Le paracétamol a une ½ vie d’élimination de 2H30-3h (qui augmente en cas d’atteinte
hépatique), et un effet qui est espacé de 3-4h, qui amène ainsi à une prise régulière toute les
3-4h.
15
5.
Surdosage
Nous n’avons pas vraiment parlé d’effets secondaires et les mécanismes d’actions, on ne les
connait pas. La seul chose que l’on sait c’est qu’en cas d’atteinte hépatique, il y a une ½ vie
prolongée d’une part car son activation va être diminuée et d’autre part car l’on va diminuer
son élimination aussi en métabolite inactif.
(C’est le métabolite du paracétamol, après son activation hépatique, qui est actif)
Ce qu’il faut retenir, c’est que ce métabolisme hépatique, en cas de surdosage, va produire
un métabolite qui est hépato-toxique. Lorsque l’on va saturer la voie de transformation par
le cytochrome du paracétamol, va dans un certain cas produire un métabolite hépato-toxique
qui est détoxifié par la voie du glutathion.
Lors que vous allez prendre du paracétamol, vous allez consommer du glutathion, justement
pour empêcher cette atteinte hépato-toxique dû au paracétamol.
Si vous saturez cette voie (utilisation du tout le glutathion), il y a du métabolite toxique
libre, qui peut s’attaquer aux hépatocytes, cela va mener à une cytolyse hépatique majeure et
dans certains cas de surdosages, une nécrose hépatique dose dépendante par cytolyse
hépatique. On parle d’hépatite cytolytique, d’insuffisance hépato-cellulaire qui peut
amener à des situations de greffes hépatique totale, si le foie est entièrement toucher, ou au
décès du patient.
Un antidote connu de cette situation est la N-acétylcystéine, qui va permettre de compenser
cet apport endogène insuffisant en glutathion.
La N-acétylcystéine est un pourvoyeur de glutathion, qui va permettre de détoxifier le
paracétamol.
La N-acétylcystéine va permettre de généré du glutathion et ainsi d’ingérer les métabolites
toxique du paracétamol.
La N-acétylcystéine est quelque part un antidote du paracétamol que l’on trouve dans les
trousses d’urgence dans les hôpitaux et qui est trouvable assez facilement en pharmacie.
C’est un médicament qui est un mucolytique qui est utilisé pour faciliter l’élimination de
mucus dans le cas de bronchite importante. Ce médicament n’est plus prescrit car pas de
confirmation de son effet thérapeutique, mais tout de même trouvable en pharmacie et peut
faire office d’antidote face à une prise excessive de paracétamol car il est non toxique.
Le paracétamol doit absolument être gardé hors de portée des enfants. Attention aux
sirops aromatisés contenant du paracétamol et dont les enfants sont très friands.
Dans les tentatives d’autolyse (suicide), c’est le médicament que l’on retrouve le plus
souvent, avec de plus en plus les benzodiazépines.
Dans les tentatives de suicide au paracétamol, lorsqu’elles sont mises en évidence, par
rapport à la ½ vie du paracétamol, le patient s’adresse aux urgences car il a des remords, le
processus étant long avant le décès, la personne a le temps d’y réfléchir et de prendre
conscience de ce qu’il vient de faire.
Dans le cas où il viendrait cette fois pour son état du à la prise excessive de paracétamol, il
est malheureusement trop tard le décès est quasi certains dans les 48-72h.
Les tentatives d’autolyse constituent une urgence, et dans le cas où on ne sait pas ce que le
patient a pris, il faut un laboratoire a proximité capable de doser le paracétamol, et essayer
de savoir l’heure de prise, pour pouvoir au mieux prendre en charge la personne.
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6.
Effets indésirables
Globalement, le paracétamol est un médicament qui est bien tolérée, tant qu’on l’utilise
correctement. Lorsque l’on parle de de surdosage en paracétamol, c’est de l’ordre de 5
boites ingurgitées de paracétamol, càd une quantité assez importante, qui dépasse les 14-18g
de paracétamol par jour.
Une dose classique tolérée par jour chez un adulte est de 4-5g/j.
Il existe quelques allergies connues au paracétamol, mais très rare.
Il existe des cas de thrombopénies et d’anémies hémolytiques.
Ce qu’il faut retenir, c’est qu’en dehors des prises excessives de paracétamol (comme lors de
tentatives d’autolyse), il n’y a pas de problème avec le paracétamol, les thrombopénies sont
rares, atteinte rénale possible en cas d’utilisation prolongée, …
Le paracétamol est bien toléré, il devient dangereux pour le foie seulement si on en prend
trop.
Le problème majeur est le surdosage avec nécrose hépatique par cytolyse hépatique.
7.
Contre-indication
Le paracétamol est contre-indiqué dans le cas d’hypersensibilité connue, ce qui est rare, et
surtout dans les insuffisances hépato-cellulaire (cirrhose hépatique ou cirrhose alcoolique),
il faut proscrire l’utilisation du paracétamol ou en tout cas adapter les posologies ou bien
partir sur un autre analgésique si le patient a des problèmes hépatiques.
Question élève 2016/2017 : Le paracétamol a-t-il une influence sur la glycémie ?
Réponse du prof : Non.
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