UE3 – Bases moléculaires cellulaires et tissulaires des traitements médicaux GUERIN-DUBOURG Alexis

UE3 – Bases moléculaires cellulaires et tissulaires des
traitements médicaux
GUERIN-DUBOURG Alexis
Date : 11/10/16
Promo :
2016-2017
Plage horaire : 14h-16h
Enseignant: GUERIN-DUBOURG
Ronéistes :
CARLOT Earvin
SOOBRATTY Ilyas
AINS et antalgiques
Évaluation et physiologie de la douleur
I.
1.
2.
3.
4.
Définition de la douleur
La douleur est-elle délétère ?
Quel type de douleur ?
Évaluation d’un patient souffrant d’une douleur aiguë
Méthode unidimensionnelle d’évaluation
5.
A. Échelle visuelle analogue
B. Échelle numérique
C. Échelle verbale simple
6. Évaluation
7.
8.
La transmission douloureuse
Mode d’action des antalgiques
Classification des antalgiques
II.
Antalgiques de niveau 1 : aspirine, AINS
III.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Mécanisme d’action
Effets pharmacologiques
Indication
Effets indésirables
Pharmacocinétique
Contre-indication, précaution d’emploi
Les produits
Classement des AINS
Sécurité comparée des AINS
1
Niveau 1 : paracétamol
IV.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Mécanisme d’action
Effets pharmacologiques
Indication
Pharmacocinétique
Surdosage
Effets indésirables
Contre-indication
2
AINS : Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens
On va parler de douleur car habituellement les indications de ces différentes classes thérapeutiques sont
vraiment dans la gestion de l’inflammation (anti-inflammatoires) et qui dit inflammation dit souvent
douleur. Pour bien comprendre comment on va utiliser les traitements antalgiques (AINS) il faut être
capable avant tout d’évaluer clairement la douleur et savoir la quantifier, quelque chose qui n’est pas
toujours évident : à titre individuel on sait le faire mais quand il s’agit de le faire sur un patient c’est moins
facile car c’est grâce à ça qu’on sera capable de dire si notre traitement est efficace ou non. Grâce à ça
aussi on pourra savoir s’il faut modifier ou non la posologie.
I.
Évaluation et physiologie de la douleur
C’est la grosse problématique, elle était déjà là dans les premiers essais cliniques et thérapeutiques
menée dans l’évaluation des médicaments de la douleur. La question était de savoir si le médicament était
efficace ou non et comment pouvoir évaluer cette efficacité. Partant de là il a fallu bien comprendre quel
était le mécanisme du cheminement neurologique de la douleur.
1.
Définition de la douleur
C’est une « expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, associée à un lésion tissulaire réelle ou
potentielle, ou décrite dans des termes évoquant une telle lésion ».
« Expérience sensorielle » : il s’agit d’un signal nerveux dans un premier temps qui va emmener le
déclenchement d’un signal de douleur.
« Émotionnelle » : on verra que dans la prise en charge de maladies chroniques on pourra utiliser certains
médicaments antidépresseurs. L’état moral du patient peut jouer sur l’appréciation de la douleur.
« Ou décrite dans des termes évoquant une telle lésion » : dans le cas des membres fantôme suite à une
amputation il peut y avoir des douleurs à un membres qui n’est plus présent.
2.
La douleur est-elle délétère ?
Quand on parle de douleur, on parle de co-morbidité, càd qu’un patient peut avoir une pathologie donnée
(traumatique, néoplasique par exemple) qui sera aggravée par la douleur, ce qui va compliquer la prise en
charge. Donc il faut soigner la douleur, il ne faut pas juste traiter le fond du problème.
Par exemple quand on a un traumatisme thoracique avec une douleur associée, cette dernière peut amener à
une décompensation respiratoire, le mécanisme reflexe de la respiration sera volontairement bloqué à cause
de la douleur et on se retrouvera alors en hypocapnie (correction? Hypercapnie plutôt...). Le trauma
thoracique aura des conséquences sur la ventilation qui ne vont pas du tout être les mêmes.
Autre exemple : un spasme coronarien associé à une douleur. Le risque d’ischémie est majeur avec la
douleur parce qu’elle va amplifier ce spasme (idem dans les poly-traumas).
3.
Quel type de douleur ?
Il est très important d’évaluer la douleur notamment pour les co-morbidités. On va parler des « grilles
d’évaluation » qui ont été mis en place pour bien la déterminer. Il y a plusieurs types de douleurs. On parlait
de composantes sensorielles et émotionnelles mais il y a aussi la notion de douleurs aigue ou chronique. Il
faut savoir les distinguer, notamment pour la prise en charge.
3
La douleur aigue est utile car elle alerte sur un signal de danger, d’installation récente. Le mécanisme
d’apparition est simple généralement (piqure, brulure, pincement). Elle est associée à une forme d’anxiété
càd que souvent on aura une décharge d’adrénaline qui peut être associée à une forme de stress lié à
l’apparition de cette douleur. Elle peut être traité ou non par des médicaments avec un objectif curatif (si
besoin)
La douleur chronique se retrouve plutôt dans un contexte néoplasique, inflammatoire chronique. Elle n’est
pas utile (ce n’est pas un mécanisme de protection) par contre elle est destructrice car elle joue sur les
facteurs de co-morbidité, le moral du patient… C’est un facteur PEJORATIF. Cette douleur dure plus de 4 à
6 mois. Le mécanisme est plurifactoriel avec par exemple un contexte endocrinien et/ou inflammatoire
associé avec en plus une dégradation de l’humeur du patient (dépression). Les traitements ne seront pas
forcément simples et curatifs mais pluridimensionnels avec objectif réadaptatif. Les traitements engagés
seront analgésiques ou rééducatif (pas forcément médicamenteux) et des traitements parfois antidépresseurs.
Les traitements sont très différents et en fonctions de cette prise en charge on aura tout un arsenal
thérapeutique qui ne va pas être le même en fonction du degré d’intensité de la douleur. On aura des
médicaments de phase I, III par exemple en termes de prise en charge. Les problématiques vont être
extrêmement différentes par rapport aux effets secondaires et éventuellement aux mécanismes de tolérances
que l’on peut développer avec les médicaments analgésiques. Sur une douleur aigue, souvent c’est des
traitements médicaux simples, curatifs et de courte durée. Sur une douleur chronique le traitement sera plus
compliqué, souvent pluri-thérapeutique et le fait d’avoir donné des traitements plutôt sur le long terme va
induire une forme de tolérance pharmacologique et parfois même une pharmaco-dépendance. Il faut donc
faire attention avec nos traitements à long terme, surtout à cause du risque de dépendance. Quand on parle
d’analgésie, la frontière entre tolérance, dépendance et toxicomanie est très fine… Le traitement doit être
bien dosé pour n’agir que sur la douleur. Si c’est le cas il n’y aura pas de pharmaco-dépendance. Dans le cas
contraire, il est possible de contracter cette dépendance, même avec un analgésique de classe I (paracétamol
par exemple !).
4.
Évaluation d’un patient souffrant d’une douleur aiguë
L’évaluation du patient est quelque chose de central, dans l’évaluation du traitement analgésique il faut être
capable de bien évaluer le niveau de douleur du patient, c’est primordial car on va faire des points d’étapes :
combien on va donner au départ, comment on va moduler la posologie dans le temps (augmenter ou
diminuer, arrêter ou prolonger la dose). Sans cette évaluation ça ne sert à rien d’engager une thérapeutique.
4
Malheureusement parfois cette évaluation n’est pas faite et se solde par une inefficacité thérapeutique (on
donne de la morphine sans connaitre la cause sous-jacente de la douleur).
Question d’un élève (16/17) : Est-ce que pour donner des antalgiques on ne va pas commencer par les
médicaments de phase 1 et on regarde si c’est suffisamment efficace avant de donner un antalgique plus
puissant ?
Réponse du prof : Cela n’empêche qu’il faille une évaluation. Le plus souvent on saura grâce à l’évaluation
que ça ne servira à rien de donner du paracétamol (antalgique de phase I) en fonction du type de douleur.
Il y a différentes étiologies de la douleur. On va parler des analgésiques car il existe différents mécanismes
d’actions : il y a les anti-inflammatoires, les analgésiques d’action centrale ou d’action périphérique. En
fonction du type d’analgésique on saura si on pourra ou pas diminuer une douleur. Donc le classement des
antalgiques n’est pas tout le temps pertinent.
Pour en revenir à l’évaluation de la douleur, le professeur insiste sur le fait que ce n’est toujours pas fait.
Petit à petit ça va rentrer dans les mœurs et ça deviendra un critère de qualité de validation et de certification
des hôpitaux. La HAS veillera à ce que les évaluations de la douleur soient faites etc. Il faudrait le faire
automatiquement mais ce n’est toujours pas le cas pour l’instant. C’est surtout important lorsqu’on devra
utiliser des antalgiques de classe III.
Il existe de très nombreuses méthodes chez l’adulte et chez l’enfant, il y en a même plutôt adaptés aux
personnes âgées c’est-à-dire des patients séniles qui ont des difficultés en matière d’appréciation ou
d’élocution pas toujours évidente pour eux. Il y a des échelles qui ne sont pas toutes visuelles car il y a des
patients qui ont des handicaps visuels. L’idée principale de l’évaluation de la douleur c’est qu’il y ait une
participation active du patient, qu’il soit acteur de l’évaluation de sa douleur car on ne peut pas l’évaluer
cliniquement. Vu que c’est tout à fait subjectif, le patient doit être la donnée d’entrée et être totalement
impliqué. Il faut qu’il comprenne parfaitement la grille d’évaluation.
Par exemple pour l’échelle numérique le patient doit savoir que le 10 correspond à une douleur où il va
mourir. Donc s’il a une ampoule au talon il ne peut pas être à 10. L’aspect pédagogique est non négligeable :
les méthodes doivent être simples, faciles à comprendre et utiliser par les patients et le personnel. Les
médecins ou infirmiers doivent être compétents et formés pour le faire. Plus c’est simple et mieux c’est pour
tout le monde.
Plusieurs types d’échelles ont été développés et ont en commun le fait d’être facile à comprendre et à
utiliser. L’idée c’est de privilégier les scores offrant une infinité de réponses (par exemple 9,….) et qui soit le
plus standardisé possible. De plus en plus, il va y avoir une harmonisation de ces échelles en fonction des
types de prises en charge ou du type de patient (gériatrie, pédiatrie…). Dans le futur il est important qu’à
l’échelle d’un hôpital ou même d’une région il y ait une harmonisation des méthodes d’évaluation.
5.
Méthode unidimensionnelle d’évaluation
Il y a 3 types de méthodes unidimensionnelles :
5
•
Échelle visuelle analogique
L’échelle visuelle analogique c’est une réglette graduée de 0 à 10 cm qu’on peut utiliser avec des patients de
plus de 4/5 ans. Il faudra déplacer le curseur entre deux bornes (0 à 10) qui se définissent par l’absence de
douleur et qui peut aller à la douleur insupportable pouvant entrainer la mort. L’idée est de se positionner sur
cette échelle numérique. Par contre cette douleur peut être aigue, liée à une position ou un mouvement
particulier. Elle n’est pas forcément permanente… Le bémol c’est qu’il y a encore des patients qui ne
comprennent pas l’intérêt de cette échelle (7 à 10% d’incompréhension)
Question d’une élève (16/17) : Pour les gens qui ont des problèmes psychologiques, quand on fait
l’évaluation, on doit les croire ou pas ?
Réponse du prof : C’est un peu le problème quand on rencontre des patients séniles ou qui ont des
problèmes psychologiques et qui veulent absolument des médicaments (morphine par exemple). Il faut les
reconnaitre, les identifier, et connaitre les étiologies. On apprendra à reconnaitre une douleur normale d’une
douleur anormale.
•
Échelle numérique
L’échelle numérique est une échelle validée pour les douleurs aigues et chroniques. C’est la méthode
préférée des personnes âgées. Le patient choisi directement (sans curseur) une valeur entre 0 et 10 (ou 0 et
100).
•
Échelle verbale simple
L’échelle verbale simple : le patient doit choisir entre plusieurs qualificatifs (4 à 5) lequel se rapporte le
mieux à sa douleur : absence de douleur, douleur faible, douleur modérée, douleur forte, douleur
insupportable. Cette échelle est beaucoup moins fine, un peu moins infinie en termes d’utilisation
contrairement aux deux échelles précédentes donc l’évaluation est moins précise. Cette méthode est moins
sensible aux changements et aux adaptations posologiques. Il faut donc privilégier l’échelle visuelle
analogique et l’échelle numérique.
6.
Évaluation
L’évaluation de la douleur doit être régulière et systématique, surtout lors d’une prise en charge chronique.
Cela permettra aussi de mesurer en différentiel l’efficacité du traitement engagé.
Par exemple, un patient qui était venu avec une douleur à 7, s’il revient avec la même douleur à 7 ça veut
dire que le traitement ne marche pas. Il faudra changer de posologie, de classe thérapeutique.
Les évaluations peuvent se faire soit au repos, soit en condition dynamique (en rééducation c’est
fondamental).
6
7.
La transmission douloureuse
La transmission douloureuse (douleur, piqure, brulure etc…) est un influx nerveux qui va partir le plus
souvent d’une zone périphérique (nocicepteurs au niveau de la peau) et emmener un signal douloureux qui
sera traduit au niveau du SNC. Il y a une phase d’élaboration de l’influx et une phase relai et de modulation
de cet influx. Au niveau de la moelle épinière, plus précisément de la corne postérieure, il y aura
transmission ou non du signal nerveux provenant de la périphérie. Cet influx peut donc être bloqué mais
aussi amplifié et relayé vers le SNC avec transformation en message conscient au niveau cérébral.
NB : Au niveau du carrefour de la moelle épinière on peut intégrer plusieurs influx simultanément.
Les antalgiques vont donc agir à différents niveaux. Il y a ceux qui agissent au niveau périphérique.
D’autres antalgiques agissent au niveau intermédiaire, on parle d’analgésie locorégionales. Cela consiste à
bloquer l’influx au niveau de la transmission du tronc cérébral. Enfin, on aura des antalgiques qui vont agir
au niveau central. Il y a donc 3 niveaux d’action différents. Généralement plus on se rapproche du SNC plus
on est dans des classes d’analgésiques puissants.
8.
Mode d’action des antalgiques
Les nocicepteurs peuvent être activés par différents types de stimulus : physiques, chimiques avec les lésions
tissulaires qui vont parfois libérer certaines substances activatrices et/ou sensibilisantes et même des
cytokines pro-inflammatoires (bradykinine, histamine, substance P ou les prostaglandines).
Ces marqueurs pro-inflammatoires sont généralement sécrétés directement par les cellules de l’immunité,
des leucocytes qui vont être infiltrés au niveau du derme : le signal nerveux qui va déclencher des cascades
avec tous les effecteurs cellulaires qui sont autours et globalement on peut avoir une sensibilisation de nos
nocicepteurs liée à un terrain inflammatoire concomitant.
C’est pour cela qu’on peut utiliser des anti-inflammatoires pour le traitement de la douleur. Les AINS vont
agir en limitant la production de prostaglandines, de cytokines pro-inflammatoires, donc ils agissent
essentiellement au niveau périphérique. Il faut comprendre qu’à ce niveau, cette production va surtout avoir
un effet sur l’extinction ou l’amplification du signal.
7
II.
Classification des antalgiques
Les antalgiques vont être classés en fonction de leur puissance d’action et leur niveau d’action. Ils sont aussi
classés par palier en fonction l’intensité de la douleur. Il y a des classements selon le fait que l’antalgique
présente ou non un effet plafond càd s’il peut y avoir à un moment l’apparition de tolérance
pharmacologique ou de pharmaco-dépendance. Généralement les classifications ne tiennent pas en compte
de cet effet plafond. Les classifications les plus retenues sont celle en fonction du niveau de douleur ou du
niveau d’antalgie du médicament.
Il existe aussi une classification établie par l’OMS d’après l’observation des douleurs cancéreuses. La
classification que l’on connait (I, II, III) est la classification de l’OMS. La classification est applicable à des
douleurs de toutes origines et d’intensités comparables
• Niveau I : antalgiques non opiacés (AINS, aspirine, paracétamol) TRES IMPORTANT
(Même dans le niveau I il y a différentes intensités d’analgésie, d’inflammation)
• Niveau II :
- IIa : opiacés faibles (codéine) et apparentés (dextropropoxyphène)
- IIb : morphiniques synthétiques mixtes (agonistes-antagonistes) : nalbuphine, pentazocine
• Niveau III (morphine ou dérivés morphinique plus puissants) :
- IIIa : morphine orale (MOSCONTIN®, SKENAN®)
- IIIb : morphiniques forts par voie parentérale – voie IV, patch- (dextromoramide, fentanyl,
oxycodone, péthidine, buprénorphine)
Question d’une élève (16/17) : l’ibuprofène c’est un antalgique ?
Réponse du prof : C’est un AINS de niveau I. L’aspirine aussi est un AINS avec un mécanisme un peu
différent car il a une liaison irréversible à la COX. Par contre le Paracétamol n’est pas du tout un AINS,
c’est la première classe pharmacologique d’antalgiques d’action centrale.
III. Antalgiques
1.
de niveau 1 : aspirine, AINS
Mécanisme d’action
La cible pharmacologique des AINS est la cyclo-oxygénase (COX-1 et COX-2), une enzyme
intracellulaire. Cette enzyme va amener à la production de cytokines pro-inflammatoires à partir d’acide
arachidonique (se trouve dans la membrane plasmique) qui va conduire à la production de prostaglandines.
Les prostaglandines d’une manière générale vont avoir un rôle d’alerteur. Ils vont déclencher le mécanisme
d’inflammation (pro-inflammatoire) et régulateur de la douleur. Ils amènent aussi l’hyperthermie : lorsque
l’on fait de la fièvre on a une production de prostaglandine très importante. Les prostaglandines servent
aussi à la protection de l’estomac, elles vont moduler le PH gastrique, pas en l’acidifiant mais en le
neutralisant. Il y a un effet important sur les pompes à protons des parois de l’estomac pour moduler
l’acidité du liquide gastrique.
- inhibition de la transformation d’acide arachidonique en prostaglandines
• inhibition de la synthèse de prostaglandines (antalgie)
8
• inhibition de la synthèse de thromboxane (anti-agrégation plaquettaire : mécanisme de la cicatrisation) =>
pas de cicatrisation
- inhibition réversible sauf concernant l’aspirine
• rémanence de l’effet
• délai de 7j pour agrégation plaquettaire (Durée de vie des plaquettes)
La plupart des AINS sont des inhibiteurs réversibles de la cyclo-oxygénase (COX-1 et COX-2) à une
exception près : l’aspirine qui est un inhibiteur irréversible de cyclo-oxygénase. On aura un effet prolongé
avec une demi-vie d’action plus grande et un effet analgésique plus puissant. Néanmoins, les effets
secondaires seront aussi prolongés dans le temps.
Au vu du panel de possibilités qu’offrent les AINS et l’aspirine on se doute qu’il y aura aussi beaucoup
d’effets secondaires liés à ces médicaments. On va jouer sur l’inflammation, la douleur, la fièvre ce qui est
voulu mais par contre on ne cible pas forcément les mécanismes de l’agrégation plaquettaire et de protection
de l’estomac. Les effets secondaires important auront lieu au niveau de la muqueuse gastrique (acidification
du liquide gastrique avec risques d’ulcères gastro-duodéno) et de l’agrégation plaquettaire (risques
hémorragiques)
2.
Effets pharmacologiques
• anti-inflammatoire
– inhibe la synthèse de molécules de l’inflammation (leucotriènes, prostaglandines)
• antalgique
– inhibe la synthèse de substances sensibilisatrices des nocicepteurs (prostaglandines)
• antipyrétique
– inhibe la synthèse de substance agissant sur la régulation thermique au niveau hypothalamique
(prostaglandines)
3.
Indications
" syndromes douloureux :
- céphalées, migraines, syndrome prémenstruel
- douleurs dentaires
- douleurs post-opératoires
" rhumatologie : affections chroniques et douloureuses
" syndromes fébriles
4.
Effets indésirables
• ulcères gastroduodénaux (car baisse du Ph gastrique)
- prostaglandines inhibent les sécrétions acides et favorisent la sécrétion de mucus protecteur
• insuffisance rénale (les AINS sont toxiques pour les reins)
- prostaglandines entraînent une vasodilatation pré-glomérulaire en cas de déshydratation
• insuffisance rénale en cas d’usage très prolongé
• dyspepsies, diarrhées, vomissements
• éruption, urticaire, photosensibilisation,
9
• syndromes de Lyell et Stevens-Johnson : nécrolyse épidermique toxique. La perte de peau est souvent liée
à des infections virales concomitantes. Ce qui explique qu’on ne donne pas d’AINS en première intentions
lors de syndromes fébriles et plus particulièrement en pédiatrie.
• crise d’asthme (prostaglandines bronchodilatatrices) => les AINS sont contre-indiqués pour les
asthmatiques
• troubles hématologiques (décrites chez la classe d’AINS appelée les pyrazolés)
• intoxications aiguës
On évite de donner des AINS en première intention lors des primo-infections virales (qui ont lieu
généralement vers l’âge de 3 à 8 ans).
5.
Pharmacocinétique
! AINS (général) :
- bonne biodisponibilité par voie orale
- forte liaison aux protéines plasmatiques (notamment à l’albumine) => inconvénient
- métabolisme hépatique relativement fort car ce sont des médicaments lipophiles
- élimination rénale des formes simples et des métabolites.
- ½ vies variables ⇒ produits à action brève / prolongée. En fonction de ces demi-vies on va avoir
des utilisations différentes.
! aspirine(AINS) :
- bonne biodisponibilité par voie orale
- forte liaison aux protéines plasmatiques
- métabolisme hépatique
- élimination rénale
6.
Contre-indication, précaution d’emploi
" Contre-Indications :
• hémorragies digestives
• méno-métrorragies importantes
• grossesse au 3ème trimestre : on en sait un peu plus aujourd’hui sur le paracétamol et les AINS.
80% des médicaments dont on parlera sont contre-indiqués pendant la grossesse. Après évaluation on s’est
dit qu’au premier et au deuxième trimestre on peut en donner sans risque car ce n’est pas tératogène. Audelà il y a des risques de problèmes vasculaires ou hémorragiques associés donc on évite de donner des
AINS.
" précautions d’emploi :
• syndrome fébrile de l’enfant (varicelle ⇒ Reyes)
• ATCD ulcères gastroduodénaux (acidifie le Ph gastrique)
• insuffisance rénale (néphro-toxique)
• asthme (broncho-constricteur)
7.
Les produits
Dans les produits, nous avons :
- Les salicylés : aspirine et dérivés
- Les pyrazolés : phénylbutazone, BUTAZOLIDINE®
- Les indoliques : indométacine, INDOCID® ; sulindac, ARTHROCINE®
10
-
Les arylcarboxyliques (dérivés propioniques) : kétoprofène, ibuprofène, naproxène, diclofénac,
flurbiprofène, acide tiaprofénique…
- Les oxicams : piroxicams (FELDENE®)
- Les fénamates : acide niflurique, NUFLURIL®
- Les sulfonanilides : nimésulide, NEXEN®
Les arylcarboxyliques sont la famille la plus vaste d’AINS (40 molécules sur le marché).
La phénylbutazone est un AINS connu comme étant assez puissant et qui peut présenter des effets
secondaires hématologique importants, vous pouvez vous retrouver en neutropénie, en agranulocytose,
donc à faire attention.
(Le nom des DCI des AINS est à connaitre)
8.
Classement des AINS
Les AINS sont classé selon les listes des médicaments (cf. cours UE6 PACES).
Le fait d’être dans une liste ou non, conditionne le remboursement et le niveau de prescription, actuellement
sur les médicaments, il y a des encadrés vert (liste II), rouge (liste I).
Liste I :
- Risque les plus importants, demi-vie souvent longue
- Indications limitées aux échecs des autres AINS
- Pyrazolés, indolés, oxicams
Exemple : phénylbutazone, indométacine, piroxicams
Liste II :
- Risque acceptables en prise discontinue itérative
- Arylcarboxyliques et la plupart des fénamates
Exemple : kétoprofène, ibuprofène, naproxène, diclofénac, flurbiprofène, acide niflurique
Hors liste :
- Risque suffisamment limité pour pouvoir être utilisé sans ordonnances, à certaines posologies
- Salicylés (aspirine), ibuprofène et kétoprofène (voie cutanée), et acide niflurique (voie cutanée)
Parmi les AINS, en fonction de leur puissance, de leur degré d’efficacité dans l’inflammation ou dans
l’analgésie, plus ils sont puissant et plus ils auront tendance à être mis dans la liste I.
Lorsqu’un médicament est mis dans la liste I, c’est qu’il est « fort », qu’il y a des contre-indications,
beaucoup d’effets secondaires, mais ça veut dire qu’il est aussi très efficace.
9.
Sécurité comparée des AINS
Souvent découle de la puissance des AINS, l’échelle de toxicité, càd le risque relatif des médicaments.
Vous voyez que les azolés, l’azapropazone (=phénylbutazone), est le médicament le plus puissant, c’est
celui qui présente le plus d’effets secondaire et il est en bas de la liste, par rapport à l’ibuprofène, qui est
le gold standard en terme de d’efficacité et d’absence d’effets secondaires (l’ibuprofène à le meilleur
rapport bénéfice/risque).
On peut donc classer en fonction de l’efficacité et de l’effet toxique.
On peut donc voir que l’aspirine est plus puissante que l’ibuprofène, que le piroxicam est plus puissant que
l’aspirine et que la phénylbutazone est le plus puissant des AINS.
11
IV. Niveau
1.
1 : paracétamol
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action du paracétamol n’est pas clair, il n’est pas totalement élucidé, on parlait d’une
action sous forme d’une cyclooxygénase, au niveau cérébrale, ce n’est pas clair. Ce n’est même pas vrai du
tout, car c’était une hypothèse qui n’a pas était creusé plus que sa car à priori pas bonne.
Action sur les neurones modulateurs de la transmission au niveau médullaire, au niveau du tronc cérébral, on
s’en pose encore la question.
Globalement ce qu’il faut retenir, c’est que le paracétamol a plutôt une action centrale (isoforme de COX
et transmission sérotoninergique). Ce n’est pas une action périphérique comme les AINS.
2.
Effets pharmacologiques
Le paracétamol a un effet antalgique d’action centrale, antipyrétique et un effet anti-inflammatoire assez
controversé.
Pour le prof, le paracétamol n’a pas d’effet anti-inflammatoire, il a un effet antalgique et antipyrétique pur.
3.
Indications
Le paracétamol est indiqué dans les douleurs légères à modérées et dans les syndromes fébriles et dans
certains cas en fonction de la personne dans les syndromes pré-menstruels.
4.
Pharmacocinétique
Le paracétamol a une bonne biodisponibilité par voie orale, mais une liaison aux protéines plasmatiques
beaucoup plus faible.
Le paracétamol est métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome P450, sans pour autant être majeur et
est éliminé par voie rénale. Il est à noter qu’il y a une phase d’activation hépatique.
Le paracétamol a une ½ vie d’élimination de 2H30-3h (qui augmente en cas d’atteinte hépatique), et un effet
qui est espacé de 3-4h, qui amène ainsi à une prise régulière toute les 3-4h.
12
5.
Surdosage
Nous n’avons pas vraiment parlé d’effets secondaires et les mécanismes d’actions, on ne les connait pas. La
seul chose que l’on sait c’est qu’en cas d’atteinte hépatique, il y a une ½ vie prolongée d’une part car son
activation va être diminuée et d’autre part car l’on va diminuer son élimination aussi en métabolite inactif.
(C’est le métabolite du paracétamol, après son activation hépatique, qui est actif)
Ce qu’il faut retenir, c’est que ce métabolisme hépatique, en cas de surdosage, va produire un métabolite
qui est hépato-toxique. Lorsque l’on va saturer la voie de transformation par le cytochrome du
paracétamol, va dans un certain cas produire un métabolite hépato-toxique qui est détoxifié par la voie du
glutathion.
Lors que vous allez prendre du paracétamol, vous allez consommer du glutathion, justement pour
empêcher cette atteinte hépato-toxique dû au paracétamol.
Si vous saturez cette voie (utilisation du tout le glutathion), il y a du métabolite toxique libre, qui peut
s’attaquer aux hépatocytes, cela va mener à une cytolyse hépatique majeure et dans certains cas de
surdosages, une nécrose hépatique dose dépendante par cytolyse hépatique. On parle d’hépatite
cytolytique, d’insuffisance hépato-cellulaire qui peut amener à des situations de greffes hépatique totale,
si le foie est entièrement toucher, ou au décès du patient.
Un antidote connu de cette situation est la N-acétylcystéine, qui va permettre de compenser cet apport
endogène insuffisant en glutathion.
La N-acétylcystéine est un pourvoyeur de glutathion, qui va permettre de détoxifier le paracétamol.
La N-acétylcystéine va permettre de généré du glutathion et ainsi d’ingérer les métabolites toxique du
paracétamol.
La N-acétylcystéine est quelque part un antidote du paracétamol que l’on trouve dans les trousses
d’urgence dans les hôpitaux et qui est trouvable assez facilement en pharmacie.
C’est un médicament qui est un mucolytique qui est utilisé pour faciliter l’élimination de mucus dans le cas
de bronchite importante. Ce médicament n’est plus prescrit car pas de confirmation de son effet
thérapeutique, mais tout de même trouvable en pharmacie et peut faire office d’antidote face à une prise
excessive de paracétamol car il est non toxique.
Le paracétamol doit absolument être gardé hors de portée des enfants. Attention aux sirops
aromatisés contenant du paracétamol et dont les enfants sont très friands.
Dans les tentatives d’autolyse (suicide), c’est le médicament que l’on retrouve le plus souvent, avec de plus
en plus les benzodiazépines.
Dans les tentatives de suicide au paracétamol, lorsqu’elles sont mises en évidence, par rapport à la ½ vie
du paracétamol, le patient s’adresse aux urgences car il a des remords, le processus étant long avant le
décès, la personne a le temps d’y réfléchir et de prendre conscience de ce qu’il vient de faire.
Dans le cas où il viendrait cette fois pour son état du à la prise excessive de paracétamol, il est
malheureusement trop tard le décès est quasi certains dans les 48-72h.
Les tentatives d’autolyse constituent une urgence, et dans le cas où on ne sait pas ce que le patient a pris, il
faut un laboratoire a proximité capable de doser le paracétamol, et essayer de savoir l’heure de prise, pour
pouvoir au mieux prendre en charge la personne.
6.
Effets indésirables
Globalement, le paracétamol est un médicament qui est bien tolérée, tant qu’on l’utilise correctement.
Lorsque l’on parle de de surdosage en paracétamol, c’est de l’ordre de 5 boites ingurgitées de paracétamol,
càd une quantité assez importante, qui dépasse les 14-18g de paracétamol par jour.
Une dose classique tolérée par jour chez un adulte est de 4-5g/j.
13
Il existe quelques allergies connues au paracétamol, mais très rare.
Il existe des cas de thrombopénies et d’anémies hémolytiques.
Ce qu’il faut retenir, c’est qu’en dehors des prises excessives de paracétamol (comme lors de tentatives
d’autolyse), il n’y a pas de problème avec le paracétamol, les thrombopénies sont rares, atteinte rénale
possible en cas d’utilisation prolongée, …
Le paracétamol est bien toléré, il devient dangereux pour le foie seulement si on en prend trop.
Le problème majeur est le surdosage avec nécrose hépatique par cytolyse hépatique.
7.
Contre-indication
Le paracétamol est contre-indiqué dans le cas d’hypersensibilité connue, ce qui est rare, et surtout dans les
insuffisances hépato-cellulaire (cirrhose hépatique ou cirrhose alcoolique), il faut proscrire l’utilisation du
paracétamol ou en tout cas adapter les posologies ou bien partir sur un autre analgésique si le patient a des
problèmes hépatiques.
Question élève 2016/2017 : Le paracétamol a-t-il une influence sur la glycémie ?
Réponse du prof : Non.
14