d1_-_ue5_-_guerin_dubourg_-_medicaments_et_rhumatologie-

UE5 – Appareil Locomoteur
Dr Guérin Dubourg
Date : 4/11/16
Promo : DFGSM3
Plage horaire : 8h-1&h
Enseignant : Dr Guérin Dubourg
Ronéistes:
FAIVRE Lorenzo
BARANOFF Manu
Médicaments et rhumatologie
I.
Anti-inflammatoires et rhumatologie
A. AINS
1.
2.
3.
4.
Mécanisme d’action
Effets pharmacologiques
Indications
Médicaments utilisés en rhumatologie
B. Corticoides
II. Médicaments de la goutte
1. Rappels physiologiques
2. Traitement de l’accès aigu – colchicine
3. Traitement de fond de la goutte : hypo-uricémiant = allopurinol
III. Médicaments de l’ostéoporose
1. Rappels physiopathologiques
2. Ostéoformation
3. Médicaments de l’ostéoporose
A.
B.
C.
D.
E.
Biphosphonates
Raloxifène
Ranélate de strontium
Dénosumab
Autres médicaments dans l’ostéoporose
IV. Médicaments de la polyarthrite rhumatoïde (ne tombent
pas)
1.
2.
3.
4.
5.
Rappels physiopathologiques
méthotrexate
Anti TNF
Autres médicaments
Corticoïdes
1 sur 28
Introduction
Pathologies
- Ostéopathies (ostéoporose, maladie de Paget) : pas de douleur
- Arthroses douloureuses
- Lombalgies, radiculalgies
- Arthrites microcristallines (goutte)
- Rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladie de système, lupus,
arthrite réactionnelle)
- Rhumatismes abarticulaires (tendinite, canal carpien)
Point commun (SAUF ostéopathie !) : douleur  antalgiques et inflammation  des AINS en première
intention, des corticoïdes dans un second temps
Traitements
Médicaments de substitution et de supplémentation dans les désordres du métabolisme phospho-calcique :
vitamine D et calcium
Antalgiques + antiinflammatoires (AINS > corticoides)
- Antalgiques
- AINS
- Corticoïdes
- Ca2+ / vitamine D aidant la minéralisant de l’os
- Cibles pharmacologiques spécifique d’un contexte clinique : PR, ostéoporose, goutte…
I.
Anti inflammatoires et rhumatologie
A. AINS
Utilisés en première intention
On utilise des AINS plus puissants que les AINS d’usage courant (comme l’aspirine ou l’ibuprofène) : on
utilise donc des arycarboxiliques, diclofénac, acide niflumique…
Famille pharmacologique très étoffée (cf cours P2) mais leur utilisation est plus restreinte en
rhumatologie.
1. Mécanisme d’action
Inhibition (compétitive et réversible) de la cyclo-oxygénase (COX-1 et COX-2) qui transforme l’acide
arachidonique en prostaglandine, leucotriène, thromboxane A2 (médiateurs endogènes de l’inflammation)
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 Inhibition de la transformation d’acide arachidonique en prostaglandines, donc inhibiteurs de la
production de médiateurs endogènes de l’inflammation :
- Inhibition de la synthèse de prostaglandines (antalgie)
- Inhibition de la synthèse de thromboxane (antiagrégation)
 Inhibition réversible sauf concernant l’aspirine
- Rémanence de l’effet
- Délai de 7 jours pour agrégation plaquettaire (durée de vie des plaquettes)
2. Effets pharmacologiques
Anti-inflammatoire :
prostaglandines)
inhibe
la
synthèse
de
molécules
de
l’inflammation
(leucotriènes,
Antalgique discret lié à l’action anti-inflammatoire : inhibe la synthèse de substances sensibilisatrices
des nocicepteurs (prostaglandines)
Antipyrétique : inhibe la synthèse de substance agissant sur la régulation thermique au niveau
hypothalamique (prostaglandines)
L’effet antalgique et l’effet antipyrétique sont les conséquences de la baisse de prostaglandines.
3. Indications
• Syndrome douloureux
- céphalées, migraines, syndrome prémenstruel
- douleurs dentaires
- douleurs post-opératoires
• Syndromes fébriles
• Rhumatologie : affections chroniques et douloureuses
4. Médicaments utilisés en rhumatologie
En fonction des classes pharmacologiques, on retrouvera des niveaux de puissance pharmacologique plus
ou moins élevés. Donc à même posologie certains vont avoir des effets anti-inflammatoires ou
antalgiques plus puissants.
En fonction de leur puissance ils vont avoir des indications progressives dans la prise en charge de la
douleur.
• Les arylcarboxyliques : Diclofénac, Naproxène (dont fait partie l’ibuprofène)
• Les anthraniliques ou Fénamate : acide niflumique
• les Oxicams : Méloxicam, Piroxicam, Ténoxicam
• les indoliques : indométacine
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• Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 : Coxibs  leur objectif principal est d’’avoir des indications au
long cours (mois voire années) en traitement rhumatologique pour éviter les effets secondaires des AINS
(baisse du pH gastrique, et effet antiagrégant plaquettaire)
1. Médicament développé dans l’objectif d’un usage chronique dans le traitement de l’arthrite
2. Objectif : limiter les effets secondaires AINS like dus à l’inhibition de synthèse de TXA2
(douleurs gastrique, effet antiagrégants)
3. Retrait du marché de nombreuses molécules du fait d’association à des événements
cardiovasculaires (IM, AVC…) découverts en phase 4
4. Seule molécule AMM : Celebrex (Celecoxib) mais son efficacité est mise en doute
(rapport bénéfice/risque discuté)
B. Corticoïdes (Anti-Inflammatoires Stéroïdiens)
Si les AINS ne sont pas suffisants, on passe aux corticoïdes.
Ce sont des molécules lipophiles dérivés des stéroïdes. Les corticoïdes agissent principalement par
liaison à leur récepteur nucléaire, le GR (glucocorticoid receptor) formant des homodimère
(GR+corticoïde) qui agit sur le GRE (Glucocorticoid responsive element).
Ils ont de très nombreux effets, notamment :
- Effets positifs (facteur de transcription) : synthèse de molécules anti-inflammatoires (mais cet
effet n’est pas le plus intéressant)
- Effets négatifs (répresseur de transcription) par inhibition d’autres facteurs de transcription +++
Ce sont des répresseurs de NFkB et AP1 qui sont pro-inflammatoires. Les
glucocorticoïdes s’y lient sous forme d’homodimère et inhibent leurs actions de
facteur de transcription.
Les principaux effets recherchés des cortioïdes sont :
- Effet anti-inflammatoire : C’est l’effet thérapeutique le plus souvent recherché. Les
glucocorticoïdes inhibent les différentes phases de la réaction inflammatoire, notamment la phase
vasculaire. . Ils empêchent la synthèse de IL2, prostaglandines…
- Action anti-allergique : Ils inhibent la dégranulation des mastocytes et des polynucléaires
basophiles de façon rapide et permanente  Recherché notamment dans le traitement de l’asthme
allergique.
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-
Effet immunosuppresseur : C’est également un effet thérapeutique majeur recherché dans le
traitement des maladies allergiques ou dans le contrôle des greffes d’organes hétérologues.
(association immunosuppresseur + corticoïdes systématiquement).
Effets secondaires /!\ :
Traitement systémique par voie orale avec des doses importantes et sur de longues périodes  effets
secondaires systémiques majeurs !!!!!
Epargneur glucidique : augmentation de la glycémie sans forcément être diabétogène directement mais
risque d’intolérance au glucose
Hyper-catabolisme : bien qu’initialement ils soient stimulant (dopant)
Redistriution de la masse graisseuse : syndrome cushinoïde
L’ostéoporose n’est pas une pathologie inflammatoire, les corticoïdes ne sont donc pas indiqués dans
cette pathologie, d’autant plus que l’ostéoporose (déminéralisation osseuse) est un effet secondaire des
corticoïdes ! Attention notamment à l’instauration de corticoïdes dans les polyarthrites rhumatoïdes chez
les femmes ménopausées (à risque d’ostéoporose).
Nécessité d’un régime sans sel
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Epuisement de la glande surrénale : diminution de la capacité de sécrétion des glucocorticoïdes et des
minéralocorticoïdes
Mais ce n’est pas parce qu’on met un enfant sous corticoïdes par voie inhalée pour son asthme qu’on va
engendrer un retard de croissance !
Effet stimulant : prendre le matin plutôt que le soir
Le retentissement clinique (amélioration du patient) en rhumatologie nécessitent un certain délai
d’apparition (1 à 2 jours) (bien que l’effet anti-inflammatoire et antalgique apparaissent vite). La
diminution de la dose doit être progressive sinon effet rebond (syndrome de manque) si arrêt brutal
(dépression).
II.
Médicaments de la goutte
On voit sur la photo une crise de goutte, c’est un syndrome inflammatoire localisé, ce n’est pas bilatéral,
non symétrique, la plupart du temps au niveau des extrémités.
On retrouve donc souvent ces arthropathies localisées au niveau des pieds, des mains, du poignet.
La colchicine (un des traitements de la crise de goutte ) est un extrait de plante (la colchique)
1. Rappels physiologiques
• Définition : Arthropathie aigue microcristalline qui consiste en des dépôts intra et péri-articulaires de
cristaux d’urate de sodium (acide urique).
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• Epidémiologie :
- rhumatisme inflammatoire le plus fréquent dans les pays industrialisés
Prévalence > 1%
- Homme mûre pléthorique
Pathologie qui touche classiquement des hommes (le plus souvent, pas forcément très âgés) pléthoriques
(mange trop et boive trop d’alcool). Attention cette pathologie n’est pas toujours associée à une mauvaise
hygiène de vie donc à ne pas exclure même chez un sportif avec un régime alimentaire correct. L’acide
urique s’accumule créant une hyper-uricémie et l’acide urique se dépose au niveau des articulations sous
forme de cristaux. Apport protéique trop important => excès de catabolisme des bases puriques =>
augmentation du taux d’acide urique => cristaux d’urate de sodium =>goutte
La goutte est associée à une inflammation localisée due à l’activation de l’immunité innée. En effet, les
macrophages s’activent et essayent de « grignoter » les cristaux d’urate de sodium sans y parvenir d’où
l’installation d’une inflammation importante.
Ronéo 2014:
• C’est donc lié entre autre, à un excès alimentaire. Notamment l’homme mûr pléthorique
(« bedonnant ») qui a souvent un syndrome métabolique associé et un pré-diabète de type 2 ou un
diabète de type 2, de l’HTA (ce qu’on aura tous a 50 ans si on ne fait pas de sport on mange trop et on
continue de picoler !). C’est donc lié à l’excès d’acide urique. Souvent il y a un seuil de concentration
sérique d’acide urique qui est à ne pas franchir.
Il faudra faire attention à une chose / !\ : si vous avez un patient hyperuricémique mais qu’il n’a pas de
symptomatologie, il ne fait pas de crise de goutte, ce n’est pas utile de faire une prise en charge
thérapeutique de cette hyperuricémie. Il n’y a pas lieu faire un traitement prophylactique de la crise de
goutte
a) Clinique
• Manifestations possibles
- accès inflammatoire aigu ou accès goutteux
- arthropathies chroniques
- manifestations rénales (lithiase urique)
• Localisation
- mono-arthrite voire oligo-arthrite
- articulation métatarsophalangienne du gros orteil
- autres articulations du pied, cheville, genou
b) Etiologie
• Hyperuricémie chronique > 420 micromol/L (70 mg/L)
- Défaut d’élimination rénale d’acide urique +++ (dans certaines atteintes plutôt tubulaires)
- Excès de production d’acide urique (lié au syndrome métabolique, aux excès alimentaires)
• Médicament diminuant l’excrétion rénale d’acide urique
- diurétiques (hyper-uricémiant comme les diurétiques de l’anse ou les thiazidiques =>
pouvant être contre-indiqués chez un patient gouteux..), acétazolamide, ciclosporine
2. Traitement de l’accès aigu – colchicine
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/ !\ : il faut éviter de mettre en place un traitement de fond au moment d’un accès aigu. Cela va
l’amplifier.
Il traiter l’accès aigu, et une fois traité, envisager un traitement au long cours par l’allopurinol.
Spécialités disponibles en France
- Colchicine + opium + tiémonium = Colchimax ®
- Colchicine seule : cochicine opocalcium ®
Dans le Colchimax, l’opium et le tiémonium sont introduits pour leurs propriétés anti spasmodiques, et
anti-cholinergique pour le tiémonium uniquement (pour une action sur la douleur).
Définition : Alcaloïde extrait de diverses espèces de colchique (fleurs violettes)
A. Mécanisme d’action
Diminution de l’afflux leucocytaire (poison du fuseau)
Inhibition de la phagocytose des cristaux => Diminution de la réaction inflammatoire due aux
cristaux
- Réponse rapide au traitement
=> Elément diagnostic en faveur de la goutte (si on suspecte une crise de goutte et qu’on introduit
de la colchicine et qu’on n’a pas de réponse au traitement il faut envisager un diagnostic différentiel
comme des pathologies infectieuses)
-
-
Absence d’effet sur l’uricémie : Traitement ponctuel uniquement sur la crise. Ne joue pas sur
le traitement au long cours de la crise de goutte
/!\ La colchicine ne va pas atténuer l’hyperuricémie, elle joue sur la diminution de la réponse
inflammatoire mais pas sur le taux d’acide urique.
B. Pharmacocinétique
• Cycle-entéro hépatique
• Elimination
- Fécale +++
- Urinaire (10 à 20%)
Risque de toxicité cumulative dans le cadre :
- D’insuffisance hépatique
- D’insuffisance rénale
C. Effets indésirables
• Troubles gastro intestinaux (cela va empêcher les endroits où il y a une forte motilité et beaucoup
d’actions des microtubules (motilité intestinale) de fonctionner normalement)
- Diarrhée +++
- Premiers signes de surdosage  diminution des doses ou arrêt du traitement
- action anti mitotique de la colchicine (diminuant la motilité des cellules endothéliales)
• Eruptions cutanées (dont urticaire, réactions immuno-allergiques et d’hypersensibilité)
• Rarement en cas de traitement prolongé
- atteintes hématologiques
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-
neuropathie périphérique, myopathie réversibles à l’arrêt du traitement
• Association au tiémonium = anticholinergique +++ dans Cholchimax
Contre indiqué en cas de glaucome par fermeture de l’angle et de troubles prostatiques
D. Indications
• Accès aigu de goutte
• Prophylaxie des accès aigus de goutte chez le goutteux chronique (on n’est pas dans le ttt de fond !)
- Instauration du traitement hypo uricémiant
• Autres indications possibles
- Autres accès aigus microcristallins
- Maladie de Behçet (vascularite systémique)
E. Modalités de traitement
• Accès aigu de goutte
- Initialement : 1 mg toutes les 2 à 4h sans dépasser les 4 mg/j
- Espacement progressif des prises jusqu’à 1 mg/j pendant 2 à 3 semaines
3. Traitement de fond de la goutte : hypo-uricémiant = allopurinol
Spécialité disponible en France : Allopurinol seul : Zyloric®
A. Mécanisme d’action
• Inhibition de la synthèse d’acide urique
- Inhibition de la xanthine-oxydase : enzyme clé de la biosynthèse d’acide urique
- Inhibition de l’oxydation de l’hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique
• Effet hypo-uricémiant puissant
L’allopurinol est lui-même un substrat de la xanthine oxydase qui se transforme en alloxanthine quand il
est métabolisé par la xanthine oxydase. L’ alloxanthine va avoir un effet inhibiteur sur la xanthine
oxydase diminuant ainsi la synthèse d’acide urique à l’ origine des dépôts microcristallins.
B. Pharmacocinétique
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• Absorption gastro-intestinale importante et rapide
• Métabolisé en oxypurinol
- Métabolite actif +++
- Longue demi-vie plasmatique : 20 h
• Elimination
- Urinaire +++ : élimination lente (réabsorption tubulaire de l’oxypurinol)
- Fécale (10 à 20%)
 Adaptation posologique chez l’insuffisant rénal
C. Effets indésirables
Ils sont principalement liés à des mécanismes immuno allergiques
• Réactions cutanées +++
- Parfois graves (possibles syndrome de Stevens Johnson ou de Lyell : perte de l’épiderme)
=>Arrêt recommandé du traitement en cas d’éruption
• Réactions d’hypersensibilité systémique (HS)
- Possible syndrome d’HS généralisé avec atteinte hépatique ou rénale
• Hépatotoxicité possible en dehors de tout contexte d’HS
• Possibles atteintes hématologiques
• Possible accès aigu de goutte en début de traitement (hyperuricémie transitoire)
- Dus à la mobilisation des cristaux d’urate de sodium
- Ne jamais commencer le traitement au moment d’un accès aigu
- Traitement préventif justifié (cf colchicine) : superposition d’un traitement préventif (on maintient
la colchicine) sur les premiers jours de traitement à l’allopurinol.
! Si pas d’urécémie avérée on n’introduit pas l’allopurinol!
D. Indications
• Hyperuriécémies primitives et secondaires (QCM !!)
• Goutte (traitement prophylactique)
• Autres indications possibles
- Hyperuricuries* et hyperuraturies**
- Lithiase urique (prévention et traitement)
- Prévention des récidives de lithiase calcique chez les patients hyperuricémiques ou
hyperuricuriques
*excès d’acide urique dans les urines
** excès de cristaux d’urate dans les urines
Hyperuricurie et hyperuracurie augmentent le risque de lithiase.
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Donc en gros : Si on a une « poussée » de goutte alors on utilise la colchicine, puis via la biologie on
recherche une hyperuricémie pour pouvoir mettre en place l’allopurinol
Si on a une hyperuricémie sans goutte (donc sans symptôme) on n’utilisera pas d’allopurinol (car
hyperuricémie ≠ goutte donc pas de traitement si pas de problème)
E. Remarques
• Hyperuricémie asymptomatique ≠ indication
• Balance bénéfice / risque favorable essentiellement si :
- Accès aigus récidivants et/ou existence de complications
F. Modalités de traitement
• Initialement : 100 mg/j puis augmentation possible par paliers de 50 à100 mg en fonction de l’uricémie
• A prendre après les repas
III.
Médicaments de l’ostéoporose
1. Rappels physiopathologiques
Définition
• Définition clinique (OMS)
– Maladie généralisée du squelette.
– Densité osseuse basse et altérations de la micro-architecture osseuse  fragilité osseuse
– Risque élevé de fractures
• Extrémité supérieure du fémur +++ (En particulier le col du Fémur)
• Vertèbres (tassement)
• Poignet
• Définition densitométrique
– Mesure de la densité minérale osseuse
– Existence d’un score (z-score)
Épidémiologie
• Femme ménopausée +++ Baisse de l’imprégnation hormonale.
– Prévalence : 39 % à 65 ans – autour de 70 % après 80 ans
• Fractures
– Augmentation exponentielle de l’incidence à partir de 50 ans
– Altération de la qualité de vie et morbi-mortalité associée
Étiologie
• Déséquilibre primitif ou secondaire du remodelage osseux
– Augmentation de la résorption (carence oestrogénique)
– Diminution de la formation. Pour le coup, cette diminution est plus le reflet de la carence
oestrogénique que l’augmentation de la résorption.
•
Médicaments et ostéoporose
– CORTICOTHÉRAPIE
– Inhibiteurs de l’aromatase (inhibiteurs de la synthèse des oestrogènes)
– Anti-androgènes
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2. Ostéoformation
Ne pas oublier l’importance de la micro régulation des cellules (tant les ostéoblastes que les
ostéoclastes) par les molécules de régulation in situ (interleukines, facteurs de croissance…)
3. Médicaments de l’Ostéoporose
On peut avoir des ostéoporoses tératogènes : en cas de prise de corticoïdes sur le long cours, d’inhibiteurs
de l’aromatase et de médicaments anti-androgènes.
a) Biphosphonates
Spécialités disponibles en France
• Acide alendronique
– Seul : Fosamax®
– Associé à la vitamine D3 : Fosavance®, Adrovance®
•
•
Acide étidronique
– Seul : Didronel®
Acide ibendronique
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•
– Seul : Bonviva®
Acide risédronique
– Seul : Actonel®
– Associé à la vitamine D3 et au calcium : Actonelcombi®
Ce qui est à savoir en pratique c’est que ce sont des médicaments en –dronique qui sont associés ou non
avec la Vit D3 et/ou Calcium.
Définition
• Analogues du pyrophosphate
• Forte affinité pour l’hydroxyapatite de l’os
Mécanisme d’action
• Freinent la résorption osseuse
– Action sur les osteoclastes (qu’ils inhibent)
– Augmentation progressive de la densité minérale osseuse (pro-minéralisation)
– Action hypocalcémiante
• Effets a priori réversibles à l’arrêt du traitement (Effet réversible arrêt du ttt : oui, mais pas
immédiatement, étant donné que la molécule se lie fortement à l’hydroxyapatite. En pratique Dr
Guérin n’est pas persuadé qu’une étude précise ait été réalisée pour évaluer à quelle vitesse les
Bisphosphonates sont effectivement éliminés).
• Possibles effets sur la minéralisation osseuse
– Inhibition de la formation et de la dissolution des cristaux d’hydroxyapatite
Donc au final, principalement une inhibition des ostéoblastes,
l’activation de l’apoptose ayant un effet moins évident.
Pharmacocinétique
• Très faible absorption après administration orale
– Biodisponibilité < 10 %, mais tout de même donné PO ! Attention à la prise : toujours à
l’écart des repas (Cela ne servirait effectivement à rien puisqu’il n’y aurait aucune
absorption digestive à ce moment-là : biodisponibilité ~0). Le but étant d’éviter
notamment les aliments comportant du calcium, puisqu’il va y avoir formation de
complexes entre le calcium et les Bisphosphonates empêchant d’un même coup et
l’absoption des Bisphosphonates et l’absorption du calcium.
•
Majoritairement séquestrés dans le tissu osseux
– Présents dans l’organisme de manière prolongée
•
Pas de metabolisme
•
Élimination urinaire
Interactions alimentaires et médicamenteuses
• Aliments riches en calcium, sels de calcium, sels de fer, topiques gastro-intestinaux, anti-acides...
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Accumulation possible en cas d’insuffisance rénale (L’impact de cette accumulation par contre reste
encore à évaluer cliniquement)
Effets indésirables
• Troubles gastro-intestinaux +++
– Dysphagie, œsophagite, érosion / ulcération oesophagienne (Les atteintes et les ulcerations
oesophagiennes sont très importantes)
 Contre-indiqués en cas de maladie de l’œsophage
– Ulcère gastrique ou duodénal
• Céphalées
• Réactions d’hypersensibilité
• Troubles ophtalmologiques
– Uvéite, sclérite ou épisclérite

Ostéonécrose de la mâchoire +++ (ou mandibule pour les puristes)
– Souvent associée à une chirurgie dentaire et/ou une infection locale (Toute chirurgie
dentaire est à PROSCRIRE si le patient est actuellement sous Bisphosphonates)
– Importance d’une bonne hygiène bucco-dentaire
Indications
• Ostéoporose post-ménopausique
• Ostéoporose masculine
• Acide alendronique et acide risédronique
• Autres indications possibles
– Hypercalcémies sévères
– Maladie de Paget
– Métastases osseuses
Modalités de traitement

o
Règles d’administration par voie orale +++
Comprimés à prendre le matin à jeun avec un grand verre d’eau du robinet (l’eau du robinet ce
n’est pas pour faire rire : il faut de l’eau soit la moins minéralisée possible; or si l’eau minérale
hydrate +, c’est parce qu’elle est + minéralisée).
Ne pas se coucher dans les 30 minutes après la prise (pour éviter les ulcérations oesophagiennes).
Très lourd, mais heureusement 1 prise par mois.
Maladie de Paget : amène à une ostéosytrophie anarchique. En inhibant le remodelage osseux, on
empêche les ostéodystrophies.
b) Raloxifène
Spécialités disponibles en France
• Raloxifène seul : Evista®, Optruma®
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Mécanisme d’action
• Modulateur sélectif des récepteurs aux oestrogènes
– Action sur les tissus sensibles aux oestrogènes
• Os, utérus, sein, hypothalamus, métabolisme du cholestérol
– Agoniste ou antagoniste des récepteurs (Récepteurs qui sont intracellulaires, les
Œstrogènes étant liposolubles)
•
Au niveau osseux
– Agoniste des récepteurs
 Augmentation de la densité minérale osseuse
 Réduction de l’incidence des fractures VERTÉBRALES
Illustration « fausse » puisque le récepteur est en
surface !!! 
Pharmacocinétique
• Absorption rapide après administration orale
• Effet de premier passage hépatique +++
– Métabolites glucuroconjugués
• Forte liaison aux protéines plasmatiques
• Cycle entéro-hépatique
– Longue demi-vie plasmatique : 28 heures
• Élimination fécale (liposoluble)
Contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique
Effets indésirables
• Troubles vasculaires (1ers mois de traitement +++)
– Bouffées de chaleur
– Accidents thrombo-emboliques (TE) veineux
 Contre-indiqué en cas d’antécédents d’accidents TE veineux ou d’accident TE
veineux en évolution (Risque thromboembolique est augmenté de 15-20x pour
l’utilisation d’oestrogéniques ! C’est le trouble vasculaire qui est donc le plus
important à retenir)
• Crampes dans les jambes
• Œdème périphérique
Indications
– Ostéoporose post-ménopausique
• Prévention et traitement
Autres contre-indications
• Signes ou symptômes de cancer de l’endomètre
• Saignement génital inexpliqué
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•
Femme en âge de procréer (parce qu’elles sont généralement elles-mêmes sous Pilule. Mais en
théorie le problème ne se posera pas puisqu’on a plutôt affaire dans notre cas à des patientes de
la cinquantaine ménopausées !)
c) Ranélate de strontium
Spécialité disponible en France
• Ranélate de strontium seul : Protelos®
Mécanisme d’action
• Mécanisme mixte
– Augmentation de la formation osseuse
• Augmentation de la réplication des précurseurs ostéoblastiques
• Augmentation de la synthèse de collagène
– Diminution de la résorption osseuse
• Diminution de la différenciation des ostéoclastes
• Diminution de l’activité des ostéoclastes
Pharmacocinétique
• Faible et lente absorption après administration orale
– Biodisponibilité : 25 %
• Forte affinité pour le tissu osseux
• Pas de métabolisme
• Élimination rénale et intestinale
 Interactions alimentaires et médicamenteuses
• Aliments, lait et produits laitiers, sels de calcium, fer, zinc (en pratique il y a une forte interaction
avec les espèces ioniques doublement chargées: Ca2+, Fe2+, Zn2+)
• Tétracyclines et fluoroquinolones orales
Effets indésirables
• Réactions d’hypersensibilité
– Éruption cutanée parfois sévère
• Possible DRESS syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
 Arrêt impératif du traitement en cas d’éruption cutanée (Il faut savoir que le
DRESS syndrome est une complication dermatologique spécifique du Ranélate de
Strontium, il faut donc la connaître !!)
• Augmentation des évènements thrombo-emboliques (TE) veineux
 Précautions chez les patientes à risque d’évènements TE veineux (antécédents...)
• Troubles gastro-intestinaux
– Stomatite et/ou ulcération buccale
• Douleurs musculosquelettiques, arthralgies
• Céphalées
Ce qu’il faut retenir comme effets indésirables: c’est atteintes cutanées et risque TE.
Indication
• Ostéoporose post-ménopausique
Modalités de traitement
• À prendre au moment du coucher au moins 2 h après le dîner
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d) Dénosumab
Spécialité disponible en France
• Dénosumab : PROLIA® (C’est une molécule plus récente et plus avancée que celles
précédemment décrites)
Mécanisme d’action
• Ac anti RANKL (RANKL est une molécule qui active les ostéoclastes. Le médicament est un
anticorps monoclonal : l’administration ne se fera donc pas PO !)
• Inhibe la différenciation, activation et survie des ostéoclastes
Effets indésirables : (on manque de recul encore)
• Infections
• Douleurs membres inférieurs
CI : Hypocalcémie
Ce qu’il y a d’important à voir sur ce schéma, c’est que ce sont les ostéoblastes qui sécrètent le RANKL
(ligand) qui va pouvoir stimuler les CFU-M (précurseurs de la lignée cellulaire des MonocytesMacrophages) afin de les différentier en ostéoclastes.
OPG : ostéoprotégérine (synthétisée par les LT et ostéoblastes), agit comme un Ac anti-RANK
physiologique, qui va empêcher la liaison enter RANKL et son récepteur membrane (voir sur schéma cidessous les activateurs et inhibiteurs de cette OPG).
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Modalité de traitement
o
Injection (mensuelle voire trimestrielle)
e) Autres médicaments dans l’ostéoporose
Tériparatide (Forsteo®)
• Polypeptide de 34aa
• Partie active PTH (Analogue de la PTH : voir schéma précédent pour comprendre du coup
l’intérêt de ce médicament) stimule régénération osseuse
• Voie parentérale
Mécanisme d’action :
• Active les ostéoblastes
• Augmente réabsorption rénale calcium
• Augmente absorption intestinale du calcium
C’est donc un médicament principalement hypercalcémiant, plutôt utilisé associé à une autre molécule du
fait de son action activatrice (paradoxale) de la résorption osseuse.
Effets indésirables : nausées, vertiges
CI : radiothérapie, métastases osseuses, Maladie Paget
Calcium et Vitamine D
Ils sont absolument indispensables si le patient présente
des carences !
1e indication = biphosphonate qui est hypocalcémiant,
2nde = raloxifène.
Mais dans tous les cas d’ostéoporose, on donne quand
même du calcium et de la vit D !
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IV.
Médicaments de la PAR (polyarthrite rhumatoïde) (ne
tombe pas 2016-1017)
1. Rappels physiopathologiques :
A. Définition :
Il s’agit d’une maladie de système (dérégulation du système immunitaire cellulaire acquis,
notamment des lymphocytes B) : elle touche l’ensemble de l’organisme. C'est une maladie
dysimmunitaire. Il y aura une réponse inflammatoire excessive à un stimulus normal. Il s’agit également
d’une maladie auto-immune, causant un rhumatisme inflammatoire chronique avec une lésion
élémentaire : la synovite inflammatoire (recrutement cellulaire au niveau de la synovie). L’évolution
spontanée en l’absence de prise en charge est la destruction articulaire. L'inflammation se voit au niveau
de chaque synovie : déformations...
B. Epidémiologie :
Concernant l’épidémiologie, c’est la cause de rhumatisme inflammatoire chronique la plus fréquente,
qui touche 0,3 à 0,8% de la population globale. Elle touche principalement les femmes de plus de 50 ans
ménopausées, bien qu’il existe des formes juvéniles, ou qui touche parfois les hommes. Il s’agit d’une
affection multifactorielle grave : 50 % de sujets présentent un handicap fonctionnel à 10 ans d’évolution.
(C'est comme toute les maladies de systèmes, ça touche globalement plus les femmes : il y aurait une part
de génétique, une part d'environnement, l'imprégnation œstrogénique forte, les grossesses...)
L’objectif aujourd'hui ce n'est pas de la traiter mais de ralentir son évolution. On essaye de maîtriser la
réaction immunitaire. Évolution lente qui entraîne des déformations articulaires.
C. Clinique :
On distingue une phase initiale avec une atteinte souvent bilatérale et symétrique, contrairement à la
goutte, principalement au poignet et à la main, voire au niveau du pied. Il est surtout important de retenir
l’absence de signes extra-articulaires dans cette phase initiale, avec des douleurs de rythme
inflammatoire et un syndrome inflammatoire biologique. (Marqueurs de l'inflammation augmentée)
On a ensuite une phase d’aggravation et d’extension secondaires, caractérisée par une évolution par
poussées (comme la SEP), avec des déformations caractéristiques des articulations, particulièrement
remarquables au niveau des doigts. Contrairement à la phase initiale, cette phase peut toucher toutes les
articulations synoviales. (Douleurs mâchoire main...) C’est donc à partir de cette phase qu’on peut parler
de polyarthrite. On peut également avoir des possibles manifestations extra-articulaires. Ne retenez pas
ça on vient de dire le contraire dans la phase initiale : on arrive dans le domaine de médecine interne, la
distinction entre lupus et PR est parfois difficile.
D. Etiologie :
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Il faut surtout retenir que la PAR est une anomalie de l’immunité à médiation cellulaire. La
destruction articulaire est due principalement à des phénomènes à médiation cellulaire. Pour le reste, le
processus pathologique est complexe, et le mécanisme déclenchant non totalement élucidé. Voici les
principales étapes connues (il n’a fait que les lire, sans insister dessus) :
1- Accumulation locale de macrophages
2- Action de cytokines chimiotactiques et du TNF-α
3- Recrutement non spécifique de lymphocytes T (LT)
4- Interaction macrophages / LT
5- Activation LT amplifiée par LT CD4+
6- Cascade d’activations cellulaires
7- Augmentation de la production de cytokines
- Pro-inflammatoires : TNF-α, IL1, IL6
- Favorisant angiogénèse et prolifération cellulaire : VEGF...
(Beaucoup de TNF- α dans la synovie)
L’activation de toutes ces cytokines aboutit à l’augmentation de l’inflammation locale et à la destruction
tissulaire des articulations synoviales.
Corticoïdes : Le traitement de première intention
2. Methotrexate : (Classé dans les immunosuppresseurs)
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Il est disponible en France sous deux formes : orales (Méthotrexate Bellon® et Novatrex®) et
injectables (Méthotrexate Bellon® et Metoject®).
● Mécanisme d’action :
- Antimétabolite de l’acide folique (par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase) 
Inhibition de la synthèse de tétrahydrofolate, de purine et pyrimidine et d’ADN et d’ARN.
- Propriétés antinéoplasiques et immunosuppressives
(Si on n’a pas de folate : plus de fabrication d'ADN)
●
Pharmacocinétique
Il est important de retenir qu’il existe d’importantes variabilités inter-individuelles d’absorption et
de distribution.
- Absorption
Rapide après administration orale (faibles doses +++)
Rapide et complète par voie intra-musculaire
-Distribution
Fixation aux protéines plasmatiques: 50%. Cette fixation ne se fait pas uniquement avec
l’albumine, et c’est là la source de variabilités inter-individuelles dans la distribution du
Methotrexate (car deux personnes n’ont pas les mêmes concentrations plasmatiques en
protéines).
Pénétration cellulaire d’une certaine quantité (foie +++, c’est pourquoi il est contre-indiqué en
cas d’insuffisance hépatique : il entre dans les hépatocytes dont il empêche le métabolisme et
la prolifération)
Passage de la barrière hémato-méningée (doses moyennes à fortes)
-Métabolisme
Principalement intracellulaire (cellules néoplasiques, hépatocytes)
-Élimination
Urinaire +++ ( contre-indiqué dans les insuffisances rénales et/ou hépatique sévère)
•
Important : Contre-indiqué chez l’insuffisant rénal et/ou hépatique sévère
-Surveillance hépatique et rénale avant et pendant le traitement
Important : Interactions médicamenteuses pharmaco-cinétiques (nombreuses+++)
-Aspirine et AINS
Diminution de la clairance rénale du méthotrexate (augmentation de la concentration
plasmatique)
Association contre-indiquée :
-Aspirine à dose antalgique et méthotrexate à dose > 20 mg/semaine
-Avec la phénylbutazone
- Association avec d’autres AINS possible mais nécessitant une surveillance
Beaucoup d’autres interactions pharmacocinétiques
 Majoration de la toxicité du méthotrexate (hématologique +++)
● Effets indésirables
-Troubles hématologiques (avant traitement : bilan complet rénal et hépatique)
•
1er signe d’une toxicité générale
•
Toxicité médullaire
Thrombopénie, leucopénie, anémie, agranulocytose voire pancytopénie


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 Important : Surveillance régulière de la NFS et du taux de plaquettes
-Atteintes rénales (les atteintes rénales et hépatiques sont les plus importantes à retenir)
•
Possible insuffisance rénale irréversible
•
Nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux
-Atteintes hépatiques
•
Aiguë réversible
•
Possible fibrose et cirrhose hépatique
-Traitement au long cours
-Fortes doses
-Atteintes pulmonaires (moins importantes à retenir)
•
Pneumopathies interstitielles (toux +++)
•
Infectieuses ou immuno-allergiques
-Important : Si immuno-allergique : méthotrexate non réintroduit
-Augmentation de la sensibilité aux infections
•
Propriétés immunosuppressives
-Important : Médicament potentiellement tératogène et anomalies de la fertilité. Contre
indiqué aux femmes enceintes, déconseillé aux femmes en âge de procréer de manière générale.
Ce qui tombe bien, car la PAR touche surtout les femmes ménopausées, du coup il est très rare de
devoir en prescrire à des femmes fertiles. Néanmoins, on peut être contraint de le prescrire à des
femmes enceintes, principalement en cas de PAR résistante aux glucocorticoïdes. Dans ce cas, on
fait systématiquement une ITG (interruption thérapeutique de grossesse) (sinon, on a des ‘bébésmonstres’ dixit Guerin).
•
Contre-indiqué au cours de la grossesse
•
Nécessité d’une contraception efficace chez l’adulte en âge de procréer
●
Indications
–
Rhumatologiques
•
Polyarthrite rhumatoïde sévère et active
•
Arthropathie idiopathique juvénile sévère et active (une forme de PR)
–
Dermatologiques
•
Psoriasis
–
Diverses indications oncologiques (pour ses propriétés antinéoplasiques principalement)
•
•
•
Modalités de traitement (polyarthrite rhumatoïde et psoriasis)
–
7,5 à 25 mg / semaine par voie orale ou intra-musculaire
•
Doses généralement bien tolérées (doses >> en oncologie)
–
Instauration progressive du traitement (il s’agit d’un traitement dangereux, pour lequel on
manque de recul, on ne le prescrit donc JAMAIS en première intention, dont on préfère se passer
dans la mesure du possible. Aussi on ne donnera JAMAIS de dose de charge : on donne la dose la
plus faible possible, et on augmente progressivement si on n’observe pas d’amélioration)
Le méthrotexate est un immunosuppresseur, anticancéreux et immunomodulateur.
/!\ : le prof dit qu’il passe le methrotexate, qu’il ne sait plus s’il en a mis une question; mais si
c’est le cas il contactera X. Combes (coordinateur de l’UE) pour lui demander de l’enlever !
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3. Anti-TNF alpha :
Deux types sont disponibles en France : les anticorps monoclonaux, JAMAIS utilisés par voie orale,
toujours parentérale (important, à retenir, ‘ça, c’est la base’, dixit Guerin), qui auront un suffixe -mab et
les récepteurs solubles avec le suffixe -cept.
La diapositive suivante porte sur les DCI des anticorps monoclonaux. Guerin précise que ce n’est pas
important, que cela ne tombera pas, mais il prend quand même le temps de remarquer qu’on a un suffixe
commun -mab (pour monoclonal antibody), et qu’après, on mettra avant le -mab d’autres suffixes, à
savoir -o pour les anticorps murins (de moins en moins utilisés aujourd’hui), -xi pour les anticorps
chimériques et -u pour les anticorps humains (ce sont les deux types d’anticorps monoclonaux les plus
utilisés de nos jours) et -zu pour les anticorps humanisés. Si on a une DCI se terminant par -zumab, il
s’agira donc d’un anticorps monoclonal humanisé, etc.
On voit ici les nombreuses cibles cellulaires différentes de TNF-alpha. Pour résumer, TNF veut dire
Tumor Necrosis Factor, c’est-à-dire que le TNF-alpha favorise la mort cellulaire programmée (par
apoptose), mais aussi provoque la différentiation et l’activation des macrophages, active les cellules
endothéliales pour permettre la diapédèse des leucocytes et la dégradation des cartilages.

Mécanisme d’action
–
TNFα est une cytokine impliquée dans les processus pathologiques de la PAR. En effet,
dans les mécanismes de la PAR, on a une dérégulation et une hyperactivation de TNF.
–
Quel que soit l’anti-TNFα (anticorps monoclonal ou récepteur soluble) :
•
Fixation spécifique au TNFα
–
Anticorps monoclonal : liaison antigène – anticorps
–
Récepteur soluble : liaison ligand – récepteur
• Blocage de l’interaction entre le TNFα et ses récepteurs situés à la surface
cellulaire. La stimulation des monocytes et macrophages va être bloquée car c'est
le TNF-α qui est le médiateur numéro 1 de l'inflammation de la PAR

Pharmacocinétique
–
Pas toujours clairement élucidée
–
Demi-vie longue quel que soit l’anti-TNFα
Pas par voie orale : les médicaments qui sont des protéines ne sont pas donnés par voie orale car les
protéines sont digérées. Les Ac monoclonaux sont des immunoglobulines : des protéines.
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
Effets indésirables
–
Risque d’infections (principalement pulmonaires)
•
Lié au rôle du TNF dans l’activation des macrophages et sur les PNN
•
Infections respiratoires hautes et urinaires fréquentes
•
Important : Infections opportunistes sévères, pneumonies, tuberculose
–
Réactions d’hypersensibilité
•
Immédiates (1ères injections +++ : les réactions d’hypersensibilité sont très
fréquentes dans les traitements par anticorps monoclonaux. Heureusement, elles ne se
présentent toutes pas sous la forme de chocs) ou retardées (beaucoup plus rares, néanmoins
on garde toujours le patient en observation plusieurs jours après le début d’un traitement
d’anticorps monoclonaux).
•
Locales (éruption cutanée assez caractéristiques) ou systémiques (possible choc,
en tout cas le patient reste fébrile et en sueur pendant 2-3 jours)
•
Risque plus élevé chez les sujets développant des anticorps dirigés contre l’antiTNFα (lors de pathologies auto-immune)
– Risque néoplasique serait fonction de la dose
Important : Cancers cutanés (sauf mélanomes), lymphomes
•
Recul à ce jour encore insuffisant (comme pour le Methotrexate, on manque de
recul et il a des effets dangereux ; néanmoins en cas d’échec d’un traitement par corticoïdes,
on préférera utiliser des anti-TNF que du Methotrexate).
Atteintes hépatiques :
-Hépatites aiguës parfois sévères
-Réactivation d’hépatite B
•
Éducation du patient et bilan pré-thérapeutique +++
• Indications
-Polyarthrite rhumatoïde => +/- en association au méthotrexate
-Spondylarthrite ankylosante
-Rhumatisme psoriasique
-Arthrite chronique juvénile
-Autres indications en gastro-entérologie
• Important : Anti-TNFα ≠ traitement de 1ère intention
Rapport bénéfice / risque +++ (risque d'infection important, néoplasique, hépatique..)
• Modalités de traitement
-Voie injectable
-Prescription restreinte
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4. Autres médicaments :
Le traitement de première intention de la PAR sont les glucocorticoïdes. En cas de résistance ou de
réaction d’hypersensibilité trop importante, on prescrit en priorité les anti-TNF alpha, voire le
methotrexate. Mais il existe encore d’autres médicaments, moins importants, contre la PAR, pour
lesquels on manque de recul et d’informations. Il s’agit donc principalement de remèdes empiriques,
parmi lesquels on compte :
• Chloroquine et hydroxychloroquine : notamment le Plaquenil® (hydroxychloroquine)
• Anakinra
• Ciclosporine
• Léflunomide
• Sels d’or
• Sulfasalazine
• D-pénicillamine et apparentés
(Alternatifs thérapeutiques)
QCM :
2014 :
1. Les biphosphonates sont des médicaments qui peuvent être utilisés
A. comme antiseptiques
B. dans le traitement des hypercalcémies par ostéolyse
C. dans le traitement de l’ostéoporose
D. dans le traitement de la déficience en phosphate
E. comme précurseur de l’ATP
Les médicaments dont la dénomination internationale se termine par le suffixe –coxib sont des inhibiteurs :
A. de l’ostéolyse
B. des cholinestérases
C. des cyclooxygénases de type 1 et 2
D. spécifiques des cyclooxygénases de type 1
E. Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte
Le celecoxib :
A. Est un anti-inflammatoire non stéroïdien
B. Est un glucocorticoïde
C. Agit en stimulant des récepteurs morphiniques
D. Est utilisé dans le traitement symptomatique de l’arthrose et de la ployarthrite rhumatoïde
E. Est un inhibiteur spécifique de la cyclo-oxygénase de type 2
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Le raloxifene :
A. est indiqué dans le traitement de l’ostéoporose
B. est un antalgique
C. est un modulateur estrogénique
D. augmente le risque d’accidents thrombo-emboliques
E. est un inhibiteur des cyclooxygénases
2015
Le raloxifene :
A. Est un indiqué dans le traitement de la goutte.
B. Est un antalgique.
C. Est un antagoniste du récepteur aux oestrogènes ostéoblastique.
D. Est utilisé dans la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique.
E. Est un inhibiteur des cyclooxygénases.
Les biphosphonates sont des médicaments qui peuvent être utilisés :
A. Comme antiseptiques.
B. Dans le traitement des hypercalcémies par ostéolyse.
C. Dans le traitement de l’ostéoporose.
D. Dans le traitement de la déficience en phosphate.
E. Comme précurseur de l’ATP.
L’allopurinol :
A. Diminue la synthèse d’acide urique.
B. Est un antinéoplasique qui inhibe la synthèse de DNA.
C. Est utilisé dans le traitement de la goutte.
D. Est un analogue structural de l’hypoxanthine.
E. Est un inhibiteur de la xanthine oxydase.
L’acide ibandronique :
A. Est un dérivé de la vitamine D.
B. Est utilisé dans le traitement de la goutte.
C. Est un bisphosphonate.
D. Est un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase.
E. Est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle.
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QCMs :
2013
2014
45. Le précurseur des prostaglandines et des leucotriènes est :
A. L’acide glutamique.
B. L’acide citrique.
C. L’acide pyruvique.
D. Le thromboxane-A2.
E. Aucune des propositions ci-dessus n’est vraie.
46. La colchicine :
A. Est un inhibiteur de la synthèse de DNA.
B. Est issu de l’agriculture biologique.
C. Est utilisé dans le traitement de la goutte.
D. Est une hormone polypeptidique.
E. Est un analogue structural des bases puriques.
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53. L’allopurinol :
A. Diminue la synthèse d’acide urique.
B. Est un antinéoplasique qui inhibe la synthèse de DNA.
C. Est utilisé dans le traitement de la goutte.
D. Est un analogue structural de l’hypoxanthine.
E. Est un inhibiteur de la xanthine oxydase.
18. Les corticoïdes sont des médicaments
A. Classés parmis les AINS (Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens)
B. Dérivés des hormones stéroïdiennes
C. Indiqués dans de nombreuses pathologies rhumatologiques
D. Dépourvus de contre-infications
E. Hyperkaliémiants
21. Le précurseur des prostaglandines et des leucotriènes est :
A. L’acide glutamique
B. L’acide citrique
C. L’acide pyruvique
D. L’acide arachidonique
E. L’acide mévalonique
59. L’allopurinol :
A. diminue la synthèse d’acide folique
B. est un antinéoplasique qui inhibe la synthèse de DNA
C. est utilisé dans le traitement de la crise de goutte
D. est un analogue structural des bases pyrimidiques
E. est un inhibiteur de la xanthine oxydase
30. L’allopurinol :
A. Diminue la synthèse d’acide oxalique.
B. Est un antinéoplasique qui inhibe la synthèse de DNA.
C. Est utilisé dans le traitement de l’arthrose.
D. Est un analogue structural de l’hypoxanthine.
E. Est un inhibiteur de la xanthine oxydase.
2015
13. L’allopurinol :
A. Diminue la synthèse d’acide urique.
B. Est un antinéoplasique qui inhibe la synthèse de DNA.
C. Est utilisé dans le traitement de la goutte.
D. Est un analogue structural de l’acide arachidonique.
E. Est un inhibiteur de la methyl peroxydase.
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