Développement du myocarde V.Gournay, CHU de Nantes, Paris 13 janvier 2016
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Développement du myocarde V.Gournay, CHU de Nantes, Paris 13 janvier 2016 Myocarde embryonnaire 7 semaines 8 semaines Mécanismes de la croissance myocardique • Fœtale: hyperplasie = division cellulaire • Postnatale: hypertrophie cellulaire • Pistes de recherche concernant le switch hyperplasie/hypertrophie: – Timing • variable selon les espèces (probablement précoce chez l’homme) • Importance capitale pour les interventions in utero – Mécanismes: • Identification de cibles thérapeutiques pour la thérapie cellulaire Rappels • • • • Structure du cardiomyocyte Appareil contractile Couplage excitation-contraction Régulation du [Ca] intracytoplasmique Protéines contractiles Couplage excitation-contraction Régulation du [Ca] intracytoplasmique Calcium-induced Calcium release Relation pCa F Sensibilité intrinsèque du myocarde au Calcium Le myocarde immature Composantes de l’immaturité • • • • • • Taille et forme du myocyte Organisation appareil contractile (myofibrilles) Régulation du [Ca] intracytoplasmique Sensibilité myocarde au Ca Rigidité Innervation Taille Cardiomyocyte immature From Nassar R, Reedy MC, Anderson PAW. Circ Res 1987;61:465–483 Forme et organisation Forme A: Adulte B: Nouveau-né Myofibrilles Adulte Immature Régulation [Ca] Postnatal changes in T-tubule development. Haddock P S et al. Circulation Research 1999;85:415-427 Reticulum sarcoplasmique Adulte Immature Subcellular location of Na+-Ca2+ exchange and RyR2 proteins in developing rabbit ventricular myocytes. Haddock P et al. Circulation Research 1999;85:415-427 Développement des tubules T et des protéines membranaires chez l’humain Immunomarquage Pompe Na-Ca Immunomarquage SERCA Wiegerinck RF, Pediatr Res 2009;65:414-19 Immaturité flux calciques Calcium transient L-Type Ca current Adulte Foetus ICa-voltage relation Variation spatiale et temporelle du [Ca2+]i dans des cardiomyocytes adultes Haddock P S et al. Circulation Research 1999;85:415-427 Variation spatiale et temporelle du [Ca2+]i dans des cardiomyocytes de nouveau-nés Haddock P S et al. Circulation Research 1999;85:415-427 Régulation du [Ca] intracytoplasmique Ca2+ Régulation [Ca] dans le myocarde immature • Tubules T peu développés • Réticulum sarcoplasmique présent mais: – Plus « lâche » – ⇓ nombre connections tubule T-RS jonctionnel • Rôle plus important des canaux calciques du sarcolemne (pompe échangeuse Na Ca) ⇒ Dépendance accrue au [Ca] extracellulaire Myocarde immature: plus sensible au Ca Maturation Influence isoformes protéines contractiles Isotypes TroponineT Immature Mature From Nassar, Circ Res 1991;69:1470-5 Augmentation de la rigidité • ⇓ densité et organisation du cytosquelette (« armature » reliant et coordonnant les différents éléments intracellulaires) • Composition différente de la matrice extracellulaire: collagène, laminine,.. • Différentes isoformes d’intégrines: connection cytosquelette-matrice extracellulaire ⇒ mécano-transduction Développement de l’innervation myocardique • Adrénorecepteurs présents avant le développement de l’innervation ⇒ Hypersensibilité de dénervation aux catécholamines circulantes • Innervation sympathique incomplète à la naissance • Prédominance de l’innervation parasympathique Système sympathique • Effets: – α-récepteurs (+++) ⇒ hypertrophie et différentiation cellulaire – β-récepteurs (--)⇒ effet chronotrope et inotrope • Modification dans le temps de la proportion du type de récepteurs : ⇓ récepteurs α ,⇑ récepteurs β • Rôle crucial de la stimulation adrénergique à la naissance : – ↑ Hormones thyroïdes ⇒ ↑ adrénorécepteurs β2 – Augmentation des catécholamines circulantes ⇒ ↑ inotropisme +++ • Variation de la réponse à une stimulation adrénergique selon les isoformes de Troponine T et I, qui varient ellesmêmes avec la maturation Conséquences fonctionnelles de l’immaturité • Fonction diastolique: – ⇑ rigidité passive du myocarde – ⇓ vitesse de relaxation • Fonction systolique (raccourcissement): – ⇓ intensité – ⇓ vitesse de contraction et de relaxation Fonctions systolique et diastolique Spécificités fonction cardiaque foetale Difficultés d’évaluation de la fonction cardiaque in utero • Modèles animaux – Variabilités selon les espèces – Type de préparation • In vitro ≠ in vivo • In utero – ⇑Pression intrathoracique et résistance pulmonaire – Circulation en parallèle ⇒ ↑interaction ventriculaire Déterminants de la fonction cardiaque • • • • Fréquence cardiaque Précharge Postcharge Inotropisme Précharge Précharge Post charge Post charge Sensibilité postcharge in vitro In vivo: différence VD-VG Inotropisme Réponse à doses croissantes d’isuprel Modifications périnatales • Augmentation fréquence cardiaque • Augmentation précharge VG – Augmentation du retour veineux pulmonaire – Diminution de la contrainte exercée sur le VG par le VD et les pressions intrathoraciques – Augmentation inotropisme (augmentation des catecholamines circulantes) ⇒ Triplement du débit VG ⇒ Pas de réserves Conséquences cliniques de l’immaturité ⇒ Adaptation limitée dans les situations de stress: – Syndrome transfuseur-transfusé – Hypovolémie (hémorragie pernatale) – HTAP néonatale (hernie diaphragmatique) – Cardiopathie malformative obstructive – Post-op chirurgie cardiaque ⇒ Réponses différentes aux stimuli inotropes Un enfant n’est pas un petit adulte Conclusions • Myocarde foetal et néonatal immature • Dysfonction: – Diminution de la contractilité – Augmentation de la rigidité – Sensibilité post-charge (VD>VG)
