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Développement anatomique
et fonctionnel du myocarde
V.Gournay, CHU de Nantes, Paris 15 janvier 2014
Myocarde embryonnaire
7 semaines
8 semaines
Mécanismes de la croissance
myocardique
• Fœtale: hyperplasie = division cellulaire
• Postnatale: hypertrophie cellulaire
• Pistes de recherche concernant le switch
hyperplasie/hypertrophie:
– Timing
• variable selon les espèces (probablement précoce
chez l’homme)
• Importance capitale pour les interventions in utero
– Mécanismes:
• Identification de cibles thérapeutiques pour la
thérapie cellulaire
Rappels
•
•
•
•
Structure du cardiomyocyte
Protéines contractiles
Couplage excitation-contraction
Régulation du [Ca] intracytoplasmique
Protéines contractiles
Sensibilité intrinsèque du myocardique au Calcium
Couplage excitation-contraction
Régulation du [Ca] intracytoplasmique
Calcium-induced Calcium release
Fonction réticulum sarcoplasmique
Potentialisation postextrasystolique
Extrasystole
Basal
PEP
Post extrasystole
Restauration de la contractilité après une extrasystole
Cellule immature
Cellule adulte
From Anderson PAW, Seminars in Perinatology, 1996:20:482-509
Cytosquelette
Intégrine
Cytosquelette mature
Le myocarde immature
Composantes de l’immaturité
•
•
•
•
•
•
Taille et forme du myocyte
Organisation appareil contractile (myofibrilles)
Cytosquelette et matrice extracellulaire
Régulation du [Ca] intracytoplasmique
Sensibilité myocarde au Ca
Innervation
Taille
Cardiomyocyte immature
From Nassar R, Reedy MC, Anderson PAW. Circ Res 1987;61:465–483
Forme et organisation
Forme
A: Adulte
B: Nouveau-né
Myofibrilles
Adulte
Immature
Régulation [Ca]
Régulation du [Ca] intracytoplasmique
Calcium-induced Calcium release
Postnatal changes in T-tubule development.
Haddock P S et al. Circulation Research 1999;85:415-427
Copyright © American Heart Association
Reticulum sarcoplasmique
Adulte
Immature
Développement des tubules T et des protéines
membranaires
Immunomarquage
Pompe Na-Ca
Immunomarquage
SERCA
Wiegerinck RF, Pediatr Res 2009;65:414-19
Immaturité flux calciques
Calcium transient
L-Type Ca current
Adulte
Foetus
ICa-voltage relation
Régulation du [Ca] intracytoplasmique
Ca2+
Variabilité intracellulaire du pic de [Ca2+]i
dans des cardiomyocytes adultes
Haddock P S et al. Circulation Research 1999;85:415-427
Variabilité intracellulaire du pic de [Ca2+]i
dans des cardiomyocytes de nouveau-nés
Haddock P S et al. Circulation Research 1999;85:415-427
Variation de la contractilité après une extrasystole
Cellule immature
Cellule adulte
From Anderson PAW, Seminars in Perinatology, 1996:20:482-509
Régulation [Ca] dans le myocarde immature
• Tubules T peu développés
• Réticulum sarcoplasmique présent mais:
– Plus « lâche »
– nombre connections tubule T-RS jonctionnel
– Différentiation moins nette RS jonctionnel/longitudinal
• Rôle plus important des canaux calciques du
sarcolemne (pompe échangeuse Na Ca)
Dépendance accrue au [Ca] extracellulaire
Myocarde immature: plus sensible au Ca
Maturation
Influence isoformes protéines contractiles
Isotypes TroponineT
Immature
Mature
From Nassar, Circ Res 1991;69:1470-5
Augmentation de la rigidité
•
densité et organisation du cytosquelette
(« armature » reliant et coordonnant les
différents éléments intracellulaires)
• Composition différente de la matrice
extracellulaire: collagène, laminine,..
• Différentes isoformes d’intégrines:
connection cytosquelette-matrice
extracellulaire
mécano-transduction
Développement de l’innervation myocardique
• Variabilité selon les espèces +++
• Adrénorecepteurs présents avant le développement de
l’innervation
Hypersensibilité de dénervation à la Noradrénaline
Hypersensibilité aux catécholamines circulantes
• Innervation sympathique incomplète à la naissance
• Prédominance de l’innervation parasympathique
Modifications de l’innervation au
cours du développement
• Modifications de la réponse à la stimulation
– Modifications transduceurs du signal:
différentes isoformes de la protéine G,
adenylate cyclase,…
– Modifications des effecteurs: différentes
isoformes de l’ATPase de la myosine
• Induction de ces modifications par la
stimulation adrénergique elle-même…
Stimulation sympathique
• Effets:
–
–
-récepteurs (+++)
hypertrophie et différentiation cellulaire
-récepteurs (--) effet chronotrope et inotrope
• Modification dans le temps de la proportion du type de
récepteurs : récepteurs , récepteurs
• Rôle crucial de la stimulation adrénergique à la naissance :
– Hormones thyroïdes
adrénorécepteurs
– Augmentation des CA circulantes
inotropisme +++
2
Conséquences fonctionnelles
de l’immaturité
• Fonction diastolique:
–
rigidité passive du myocarde
• Fonction systolique (raccourcissement):
–
–
intensité
vitesse de contraction et de relaxation
Fonctions systolique et diastolique
Evaluation de la fonction
cardiaque immature
• Modèles animaux
– Variabilités selon les espèces
– Type de préparation
• Mode d’évaluation de la fonction
• In vitro in vivo
• Spécificités de la circulation fœtale
– Pression intrathoracique et résistance pulmonaire
– Circulation en parallèle
interaction ventriculaire
Spécificités fonction cardiaque
foetale
Déterminants de la fonction
cardiaque
•
•
•
•
Fréquence cardiaque
Précharge
Postcharge
Inotropisme
Fréquence cardiaque
•
Fréquence cardiaque
Effet positif
sur l’inotropisme
• Difficultés d’évaluation de cet effet in
vivo du fait de la variabilité de:
– Mode d’évaluation de l’inotropisme: volume
d’éjection systolique, débit ventriculaire,
dP/dT…
– Type de modification de la FC (spontanée ou
stimulée)
Effet de la FC sur l’inotropisme
mesuré par dP/dT
From Anderson PAW, J Physiol 1986;372:557
Effet de la FC sur débit VG
From Anderson PAW, J Physiol 1986;372:557
Précharge
Précharge
Loi de Starling chez le fetus
Loi de Starling
Relation remplissage-volume d’éjection VG
Post charge
Post charge
Sensibilité postcharge in vitro
In vivo: différence VD-VG
Circulation en parallèle:
Interdépendance ventriculaire
Ventilé
Ventilé
Non ventilé
Non ventilé
Inotropisme
Isuprel
Contrôle
Volume d’éjection
systolique
Diamètre télédiastolique du ventricule gauche
Modifications périnatales
• Augmentation fréquence cardiaque
• Augmentation précharge VG
– Augmentation du retour veineux pulmonaire
– Diminution de la contrainte exercée par le VD
sur le VG
• Augmentation inotropisme
Triplement du débit VG
Pas de réserves
Conséquences cliniques de
l’immaturité
Adaptation limitée dans les situations de stress:
– Syndrome transfuseur-transfusé
– Hypovolémie
– Canal artériel du prématuré
– HTAP néonatale (hernie diaphragmatique)
– Cardiopathie malformative obstructive
Réponses thérapeutiques différentes
Conclusions
• Myocarde foetal et néonatal immature
• Dysfonction:
– Diminution de la contractilité
– Augmentation de la rigidité
– Sensibilité post-charge
– Contraintes de la circulation fœtale
• Limitation des réserves en cas de stress