Approche diagnostique et thérapeutique de l`encéphalite herpétique

Approche diagnostique et
thérapeutique de l’encéphalite
herpétique
Y.Yazdanpanah
Service Universitaire des Maladies Infectieuses
et du Voyageur, C.H.Tourcoing
Laboratoire de Recherches Économiques et
Sociales, CNRS URA 362, Lille
1
• Jérémy, 31 ans, est amené aux urgences.
• HTA, hypercholestérolémie, sinusite
chronique.
• Céphalées intenses, nausées.
• Très discrète raideur méningée.
• Fébrile (39°C) sans signe de focalisation.
• PL: 22 lymphocytes, 45 hématies (faite
par l’externe-sa première) protéinoglycorrachie normales.
• Biologie normale.
2
• Maurice, 78 ans, est amené aux
urgences.
• HTA, hypercholestérolémie, adénome de
prostate.
• Il est fébrile à 39°9C depuis ce matin et
présente des troubles du comportement
avec propos incohérents et agressivité.
• Absence de signe de focalisation.
• PL: 3 leucocytes/mm3, protéinorrachie et
glycorrachie normales.
• 8100 GB/mm3, CRP=4,5 mg/L.
3
• Agnès, 62 ans, est amenée aux urgences.
• HTA, hypercholestérolémie, lithiase
vésiculaire.
• Selon sa famille, elle a présenté une crise
convulsive généralisée avec perte de
connaissance.
• Fébrile (39°C) sans signe de focalisation.
• PL: 40 leucocytes/mm3, prédominance de
lymphocytes, 300 hématies/mm3,
glycorrachie normale, protéinorrachie à
0.78g/L.
• Biologie normale.
4
Introduction
• Méningo-encéphalite herpétique
– Rare :
• E.U. :
• Suede :
1.0 cas/ 250 000 personnes/an
2.5 cas/1 000 000 personnes/an
5
Encéphalite/encéphalomyélite ;
France - PMSI
2000
2001
2002
Encéphalite sans étiologie
971
871
1055
Encéphalite à herpès
121
154
62
Encéphalite à VZV
81
65
43
Encéphalite à arbovirus
10
22
24
Encéphalite à entérovirus
10
7
5
Rougeole compliquée d’encéphalite
3
4
5
Encéphalite à adénovirus
2
1
1
Méningoencéphalite listérienne
7
6
1
Mycoplasma pneumoniae
2
3
2
Maladie de Lyme
1
1
1
autres
16
31
15
Total
1218
1165
1215
6
Introduction
• Méningo-encéphalite herpétique
– Rare
– Grave (mortalité, séquelles) malgré le
traitement antiviral
• 22% de décès à 6 mois
Blas et col. JNI Strasbourg 2004
• 15% de décès à 6 mois
Raschilas et col. Clin Infect Dis 2002
7
Méningo-encéphalite herpétique de l’adulte
dans la région Nord – Pas-de- Calais (n=94)
01/01/1992 à 31/12/2002
8
Blas et col. JNI Strasbourg 2004
Méningo-encéphalite herpétique de l’adulte
dans la région Nord – Pas-de- Calais (n=94)
01/01/1992 à 31/12/2002
Mortalité 100%
80%
60%
40%
20%
0%
2à
9
19
95
9
1
6à
9
19
99
9
1
0à
0
20
03
0
2
9
Blas et col. JNI Strasbourg 2004
Facteurs prédictifs de décès :
– Âge
– Délai de la mise en route d’aciclovir +++
Odds Ratio IC95%
Blas et col. JNI Strasbourg 2004
< 2j
1
>=2j
3.9
1.2 – 12.0
>=4j
10.7
2.5 – 45.9
Raschilas et col. Clin Infect Dis 2002
>=2j
3.1
1.1 – 9.1
P
0.02
0.0014
0.037
10
Blas et col. JNI Strasbourg 2004
Délai admission/aciclovir (j) (Ile-deFrance + Nord - Pas-de-Calais) (n=184)
70
Décès si acyclovir > 1 j après l’admission : 30.9%
Décès si acyclovir < 1 j après l’admission : 12.9%
60
Médiane : 1 j (0-23)
IQ25-75 : 0-2.5 j
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
d elai t r ai t ement
Poissy et col. Clin Microbiol Infect 2009 (in press)
11
22
23
Comment optimiser la prise en charge
d’une méningo-encéphalite herpétique
suspicion
traitement
bilan
12
Suspicion
Début brutal +++
Fièvre
Troubles de conscience
Troubles du comportement
Convulsions
Signes déficitaires
traitement
bilan
13
Signes cliniques d’appel (Nord Pas-de-Calais, n = 93)
• Hyperthermie
94%
Convulsions = 66% des cas
confirmés Whitely Antiviral Research 2006
100%
82%
80%
60%
37%
29%
17%
20%
13%
Troubles du
comportement
Hallucinations
Convulsions
Confusion
DTS
troubles de
vigilance
9%
signes méningés
0%
28%
Troubles
phasiques
28%
Focalisation
34%
Troubles
mnésiques
40%
47%
14
Blas et col. JNI Strasbourg 2004
Formes cliniques
Domingues et col. Clin Infect Dis 1997
• Facteurs associés à des formes cliniques
modérées :
– Immunodépression
(Immunosupresseurs, VIH)
– HSV2 vs. HSV1
Fodor et col. Neurology 1998
15
Herpes Simplex Virus Encephalitis in a
patient with Crohn disease on
immunesuppressive therapy (azathioprine)
•
•
•
•
•
Apyrétique
T° = 37,2
Céphalées
Signes méningées
Pas de signes de
focalisation
Robinaud et col.
16
Meningites
herpétique
Simko Clin Infect Dis 2002
17
Facteurs prédictifs de mise en route tardive
d’aciclovir dans les encéphalites (>1 j)
N = 184
Variable
Odds Ratio
IC95%
P
Knaus (3 vs. 1,2)*
4,1
1,5-11,7
0.007
Alcool
3,4
1,3- 8,9
0.02
*Antécédents d’une maladie chronique à l’origine d’une restriction
modérée ou sévère de l’activité
Poissy et col. Clin Microbiol Infect 2009 (in press)
18
• Tout trouble du comportement fébrile
d’installation brutale doit faire réaliser une
ponction lombaire ++++
Mais
• Tout trouble du comportement fébrile d’installation
brutale n’est pas une ME aiguë ++
• Donc, ne justifie pas de débuter un traitement par
l’acyclovir iv
19
Comment optimiser la prise en charge
d’une méningo-encéphalite herpétique
suspicion
traitement
Bilan
PL/PCR
Imagerie cérébrale
EEG
20
Anomalies PL à l’admission*
Délai admission/PL
1 j (0-22)
• Hématies
• Leucocytes
200 (0-6000)
44 (0-1050)
• Lymphocytes (%)
83 (0-100)
• Protéinorachie
0.64 (0.15-3.38)
• Glycorachie/Glycémie
0.55 (0.19-1.74)
*médiane (extrêmes)
Blas et col. JNI Strasbourg 2004
21
Simko Clin Infect Dis 2002
22
Anomalies PL à l’admission*
Délai admission/PL
1 j (0-22)
• Hématies
• Leucocytes
200 (0-6000)
44 (0-1050)
[19% < 10; 9% < 4]
• Lymphocytes (%)
83 (0-100)
[18% < 50; 9% < 15]
• Protéinorachie
0.64 (0.15-3.38)
• Glycorachie/Glycémie
0.55 (0.19-1.74)
*médiane (extrêmes)
Blas et col. JNI Strasbourg 2004
23
Facteurs prédictifs de mise en route
tardive d’aciclovir : analyse univariée
Variable
<1 j
>1j
N = 116
N = 68
89
64
0.12
10.7%
22.1%
0.05
Lymph-LCR**
0.81
0.85
0.47
Prot-LCR
0.67
0.69
0.78
Leuco-LCR*
Leuco-LCR (<10)
L’absence de méningite
n’élimine pas formellement le
diagnostic de MEH
Poissy et col. Clin Microbiol Infect 2009 (in press)
P
24
Leucocytes > 5 cellules/mm3 ou
Protéinorachie > 0,5 mg/dL*
*Sauf si immunodépression : VIH et
trasplantation
• 1999 – 2004
• 1 659 demandes de PCR HSV
• 347 demandes de PCR non acceptées (21,9%)
analysés a posteriori :
Economies pour le labo = 40 900 $
= 0 PCR HSV-1 +
HSV
€
= 2 PCRPCR
HSV-1
+ =(256
erreurs)
• 7,8% des patients ayant des PCR demandes
de PCR non acceptées traités par AVC
Kimberly et col. J. Clin. Microbiol. 2006
25
Rapport Glycorachie/Glycémie < 0,40
= 7/67 (10%)
Blas et col. JNI Strasbourg 2004
Rapport Glycorachie/Glycémie < 0,50 = 14/34 (41%)
Tayloe et al. Clin Infect Dis 2004
26
PCR dans le LCR :
Tebas et al. Am J Med 1998
27
PCR dans le LCR :
• Peut être faussement négative :
• Si présence d’inhibiteurs de PCR dans le LCR :
PL hémorragiques
• Prélèvement trop précoce (< 72h après le
début de la symptomatologie) +++
• Réalisé Le
après
plusieurs
joursles
de 4traitement
par
contrôle
fait dans
jours
antiviralaprès
(> 7 jours
de PL
Trt)est positif en
la 1ère
cas de MEH
Guffond T, et al. CID 1994; 18:744-9;
Studahl M et al. Scand J Infect Dis
1998; 30: 215-20
28
PCR dans le LCR :
• Peut être faussement négative :
• Si présence d’inhibiteurs de PCR dans le LCR :
PL hémorragiques
• Prélèvement trop précoce (< 72h après le
début de la symptomatologie) +++
• Réalisé après plusieurs jours de traitement par
antiviral (> 7 jours de Trt)
29
PCR HSV + sous Trt antiviral
Whitely, J Infect Dis 1995
30
EEG
• Sensibilité = 84%
• Spécificité = 33%
Whitely Antiviral Research 2006
31
Imagerie cérébrale
• IRMN +++
Rapporté normal dans
10% des cas
(F. Raschilas et col. Clin Infect Dis 2002; 35:253-60)
32
Imagerie cérébrale
• CT scan (0.6 + 1.05 j) anormal
79%
– Atteinte unilatérale
57%
– Localisation temporale
53%
– Localisation fronto-temporale 36%
• Strictement normale (CT et/ou IRMN)
2%
(F. Raschilas et col. Clin Infect Dis 2002; 35:253-60)
33
Comment optimiser la prise en charge
d’une méningo-encéphalite herpétique
Traitement
Acyclovir IV
10-15 mg/kg/8h
Pdt 14 – 21 j
suspicion
bilan
34
Trt : Acyclovir IV 10-15 mg/kg/8h
• Association entre la charge virale HSV
et l’évolution clinique ?
35
PCR quantitatif
DNA HSV à
Score de
Evolution clinique
l’admission
(copies/ml)
Glasgow < 15
à l’admission
> 100 (n=9)
9 (100%)
0
7 (78%)
2 (22%)
< 100 (n=7)
1 (15%)
6 (86%)
1 (14%)
0
P
0.019
Pas de
Séquelles
séquelles modérées
Séquelles graves
ou décès
Domingues et al. J Clin Microbiol 1998
36
Association entre la charge virale
HSV et l’évolution clinique
• Résultats discordants
– Wildemann et col, Neurology 1997
– Kamei et col, Intern Med 2004
37
Trt : Acyclovir IV 10-15 mg/kg/8h
• Association entre la charge virale HSV
et l’évolution clinique ?
• Acyclovir à des posologies plus élevées
si charge virale HSV élevée ?
38
Impact of Herpes Simplex Virus (HSV)
Viral Load In Cerebrospinal Fluid (CSF)
on the Herpes Simplex Encephalitis
(HSE) Outcome (n= 43)
Alive
Poissy et col. ICAAC 2008
Dead
39
Trt : Acyclovir IV pdt 14 à 21 j
• Proportion des patients avec une PCR
HSV + sous Trt antiviral
PL entre J10 et J14
PCR HSV +, prolonger le
traitement au-delà de 14 jours
Tyler, Herpes 2004
Cinque et col. J Neurol Neurosurg
Psych 1996
Whitely, J Infect Dis 1995
40
MEH Grave (mortalité, séquelles)
malgré le traitement antiviral
•
•
•
•
•
Aucune séquelle
Séquelles minimes
Séquelles modérées
Incapacité avec perte d’autonomie
Décès
15 (19%)
13 (16%)
19 (24%)
12 (15%)
21 (22%)
• Mettre en route plus
rapidement le traitement
• Nouvelles stratégies
thérapeutiques
41
Nouvelles stratégies thérapeutiques
• Hypothèse : réplication virale cérébrale à
minima après la phase aiguë de la maladie à
l’origine des séquelles ?
• Intervention : Valacyclovir au long cours ?
• Essais cliniques en cours : Acyclovir IV pdt 21
jours puis randomisation
– Valacyclovir 6 g/j PO pdt 90 j vs. placebo
42
Nouvelles stratégies thérapeutiques
• Hypothèse : l’atteinte du SNC n’est pas
seulement liée à l’activité cytopathogène
du HSV mais également à la réponse
immune de l’hôte (cytokines)1,2
• Intervention : corticothérapie associée à
l’acyclovir ?
1- Kurt-Jones et al. Proc Natl Acad Sci USA 2004
2- Oshima et al. Je Med Virol 2001
43
• Schéma d’étude : Cohorte d’observation
• N = 45
– 22 avec corticoïdes (durée médiane = 6 j)
Nécessité
– 23 sans
corticoïdes d’un essai
clinique
• Critère de
jugement randomisé
: séquelles modérées ou
incapacité avec perte d’autonomie ou décès
• Acyclovir + corticoïdes facteurs prédictifs d’une
évolution favorable : OR = 8,9 (IC95% 1,1 – 71.0)
44
45
Nouvelles stratégies thérapeutiques
• Hypothèse : intervention plus précoce
au niveau du cycle de réplication virale
• Intervention : complex helicase primase
virale1
– Catalyse la séparation progressive de la
double hélice de l'ADN
1- Crumpacker et col, Nat Med 2002
46
Conclusion
• L’élément de décision thérapeutique primordial est le
diagnostic d’encéphalite
• Tout trouble du comportement fébrile d’installation
brutale doit faire réaliser une ponction lombaire
• Tout trouble du comportement fébrile avec une méningite
est une MEH jusqu’à preuve du contraire
• L’absence de méningite n’élimine pas le diagnostic de
MEH, l’absence de méningite et protéinorachie oui si
patient non-immunodéprimé
• Une méningite sans composante encéphalitique
n’évoque pas la MEH
47
• Jérémy, 31 ans, est amené aux urgences.
• HTA, hypercholestérolémie, sinusite
chronique.
• Céphalées intenses, nausées.
• Très discrète raideur méningée.
• Fébrile (39°C) sans signe de focalisation.
• PL: 22 lymphocytes, 45 hématies (faite
par l’externe-sa première) protéinoglycorrachie normales.
• Biologie normale.
Séroconversion à
coxsackie B2
48
N = 144
Neurology
2006
49
• Maurice, 78 ans, est amené aux
urgences.
• HTA, hypercholestérolémie, adénome de
prostate.
• Il est fébrile à 39°9C depuis ce matin et
présente des troubles du comportement
avec propos incohérents et agressivité.
• Absence de signe de focalisation.
• PL: 3 leucocytes/mm3, protéinorrachie et
glycorrachie normales.
• 8100 GB/mm3, CRP=4,5
mg/L. urinaire:
Bandelette
leuco +++, nitrites +++
50
• Agnès, 62 ans, est amenée aux urgences.
• HTA, hypercholestérolémie, lithiase
vésiculaire.
• Selon sa famille, elle a présenté une crise
convulsive généralisée avec perte de
connaissance.
• Fébrile (39°C) sans signe de focalisation.
• PL: 40 leucocytes/mm3, prédominance de
lymphocytes, 300 hématies/mm3,
glycorrachie normale, protéinorrachie à
0.78g/L.
PCR HSV positive
• Biologie normale.
51
52
Whitely Antiviral Research 2006
53