UE3-Guerin-Effets des médicaments, variabilités et interactions

UE3 – Guérin-Dubourg
Effets des médicaments : Variabilités et interactions
médicamenteuses
I. Introduction
Médicament = principe actif + excipients
On se focalise sur les principes actifs mais sachez que
toutes les molécules peuvent avoir des effets. Donc des
excipients peuvent avoir des effets qu’on considère
plus souvent comme des effets secondaires mais ils
peuvent aussi amener des effets selon
l’hypersensibilité, etc. C’est ce qui fait parfois la
différence entre un médicament princeps et un
générique, parce que les excipients sont pas exactement
les mêmes et n’ont pas les mêmes qualités. Alors c’est
normal que de temps en temps un patient revienne vers
vous en vous disant, ce médicament-là ne produit pas
le même effet. Normalement un générique et un
princeps ont le même effet mais vous pouvez avoir des
effets secondaires différents. Normalement, ils ne sont
pas iatrogènes et pas très grave.
Effets thérapeutiques (principaux/recherchés) et Effets secondaires (+/- indésirables,
mais qui peuvent de temps en temps être voulu)
Variabilité des effets thérapeutiques et secondaires :
Un médicament a un effet parce qu’il se lie à une cible. En fonction de sa concentration et
son affinité pour les cibles, il peut se lier à différentes cibles. Donc, en fonction des affinités,
plus vous augmentez la concentration du médicament, plus vous avez des chances qu’il aille
se mettre sur des cibles d’affinités plus faibles.
Effets thérapeutiques : variabilités inter-individuelles et intra-individuelles
Effets des médicaments : Pharmacocinétique (ADME) + Pharmacodynamie (cibles-
effecteurs)
(ADME = absorption, distribution, métabolisme, élimination)
Les paramètres pharmacocinétiques d'un patient peuvent évoluer d'un individu à l'autre. En
fonction de vos paramètres pharmacocinétiques, votre capacité d'absorption, votre capacité de
métabolisation, etc… vous allez avoir des concentrations qui vont être différentes d'un
individu à l'autre pour une même dose/posologie. Donc, un effet parfois différent. En

fonction de la concentration au niveau de la cible, l'effet n'est pas le même et des fois ça joue
un peu en mode interrupteur. Quand vous avez une courbe dose-effet qui a vraiment une
pente très importante, d'une concentration à l'autre, vous pouvez passer de rien du tout à un
effet max. La concentration d'un médicament sur son site d'action a une importance capitale.
Donc la composante pharmacocinétique est primordiale et elle conditionne grandement l'effet
du médicament.
L’autre composant de l'effet du médicament est la pharmacodynamique, donc la capacité de
liaison du médicament à sa cible ou l'évolution de la cible en elle-même. C’est lié à des
questions de génétiques ou même à des interactions médicamenteuses. Si vous avez un autre
médicament, une autre molécule endogène qui est liée à la cible au même moment, ça va
moduler l'effet du médicament.
II. Sources de variabilité de réponse aux médicaments
Variabilités Pharmacocinétiques et Pharmacodynamiques :
1. Pharmacogénétique
2. Pathologies intercurrentes (IR – IH)
3. Grossesse
4. Enfant
5. Personne âgée
6. Tolérance – Pharmacodépendance
7. Interactions médicamenteuses
Interactions médicamenteuses :
 Additivité – Synergie
 Antagonisme
 Interactions indésirables
 Inducteurs enzymatiques
 Inhibiteurs enzymatiques
Les inducteurs et inhibiteurs enzymatiques, c'est important. Les principaux, il faut que vous
les connaissiez. Quand vous verrez que le patient est sous antirétrovirale, sous antifongique
ou antituberculeux par exemple c’est important -> induction ou inhibition enzymatiques ->
adaptation posologique.
III. Facteurs influençant l’effet pharmacologique
Variabilités Pharmacocinétiques et pharmacodynamiques :
1. Pharmacogénétique
2. Pathologies intercurrentes (IR – IH)

3. Grossesse
4. Enfant
5. Personne âgée (insuffisance rénale et hépatique)
6. Tolérance – Pharmacodépendance
7. Interactions médicamenteuses
IV. Pharmacogénétique
On n’a pas tous le même patrimoine génétique. On a des différences très importantes. Donc,
une cible pharmacologique, d'un individu à l'autre, va avoir une conformation différente
puisqu'elle a une séquence nucléotidique différente. Il va vous manquer ou vous allez avoir 1
ou 2 acides aminés différents d'un individu à l'autre. Du coup, la conformation de votre cible
va évoluer, ainsi que la liaison. Toutes les enzymes qui sont à l’origine de ADME (de
l’absorption, de la distribution, celles des protéines plasmatiques, les PGP/MDR1 (des
molécules qui vont conditionner l'absorption-réabsorption des médicaments, c'est des
transporteurs membranaires)) sont conditionnées par notre patrimoine génétique. Tous vos
cytochromes (super famille enzymatique), d'un individu à l'autre, évoluent énormément en
terme qualitatif ou quantitatif. Donc, votre patrimoine génétique va faire évoluer énormément
les effets du médicament. Très important de bien comprendre ce que c'est la
pharmacogénétique.
De plus en plus vous allez entendre parler d'individualisation thérapeutique. Vous allez
adapter des traitements en fonction d'un individu, c'est en fonction de sa situation
physiologique ou pathologique et aussi en fonction de son patrimoine génétique. Aux Etats
Unis, quand vous voulez donner certains traitements à des patients, avant vous faites des
analyses génétiques pour savoir s'il va être répondeur ou s’il risque de faire des effets
secondaires. Et tout ça, va être conditionné très souvent par des composants qui sont plutôt
d'ordre pharmacocinétique. C'est souvent des polymorphismes des cytochromes.
Pharmacogénétique : La pharmacogénétique étudie les facteurs génétiques qui expliquent
les différences individuelles dans les réponses aux médicaments. (On cherche à augmenter
l’efficacité en diminuant les effets indésirables).
Pharmacogénomique : vise à étudier l'interaction entre l'ensemble des gènes et un
médicament une fois absorbé. Ce domaine de la pharmacologie est actuellement en grand
développement car il permettrait d'adapter les traitements thérapeutiques selon des nouveaux
critères, mesurés directement à partir du génome.
Génotype : composition allélique d'un individu pour un nombre restreint de gènes d'intérêt.
(2 allèles : Homozygote, hétérozygote, différents haplotypes).
Phénotype : expression d’un gène (moléculaire, macroscopique, …). En relation avec le
génotype mais pas seulement (environnement, épigénétique, …)
→ Variabilités Inter-individuelles

1. Polymorphismes génétiques : bases moléculaires
Il y a différents polymorphismes génétiques qui peuvent s'exprimer de différentes façons.
Soit vous avez un gène différent d'un individu à l'autre soit vous pouvez avoir des
surexpressions génétiques. Vous pouvez avoir des fois des allèles qui s'expriment de la même
façon, des allèles co-dominants ou avoir des réplications. On prend l'exemple du cytochrome
p450, vous allez avoir des patients qui vont sous-exprimer, exprimer normalement ou sur-
exprimer ces enzymes du métabolisme hépatique. Pour certaines d'entre elles, ça peut avoir
un impact très important.
Le cytochrome qui aujourd'hui amène à le plus de variabilité d'effets des médicaments c'est le
cytochrome 2D6. Vous avez énormément de médicament qui, pris par voie orale, passe par
les moulinettes du cytochrome 2D6 et en plus, ce qui est très important à savoir c'est que le
2D6 a des polymorphismes d'expression au niveau de la population qui sont très important.
Vous allez avoir pratiquement 30% d'expresseurs ultrarapide, 30% de gens qui expriment

normalement le 2D6 et 30% qui ne l’expriment pas (schématisé). Étant des médicaments dont
la réponse va être conditionnée par ce métabolisme, ça condition beaucoup de choses.
C’est normal aussi que de temps en temps, vous ayez des patients qui vous diront qu'un
médicament ne fait pas effet sur lui. Vous avez des variabilités d'effets des médicaments qui
s'expriment au niveau de la population, qui sont pas étudier parce que ce sont des
médicaments qui ont des marges thérapeutiques très large avec des zones thérapeutiques aussi
très large et du coup les modifications du polymorphisme génétique vont pas avoir un impact
considérable en terme d'effet indésirable, de perte d'efficacité et de perte de chance pour le
patient.
2. Conséquences de la variabilité génétique
En fonction d'un métaboliseur lent ou rapide on va avoir plusieurs choses. On peut avoir une
toxicité exacerbée ou l’absence d'effet thérapeutique.
Si vous avez un médicament qui est actif sous sa forme native et vous avez un ultra-
métaboliseur, le médicament ne sera pas actif.
Si vous avez un médicament qui est actif sous sa forme métabolisée et vous avez un ultra-
métaboliseur il va y avoir trop d'effet.
Quand je dis toxicité pour un
métaboliseur lent, ce n’est pas
toujours vrai. C’est seulement
vrai si le médicament est actif
sous sa forme native. Ça
pourrait être l'inverse si c'est le
métabolite qui est actif. De
temps en temps c'est les
métabolites qui ont l'effet
secondaire et pas la forme
native.
Ce polymorphisme pharmacogénétique peut s'exprimer à plein de niveau, AMDE.
L’élimination est conditionnée par des transporteurs cellulaires au niveau des membranes,
principalement des molécules de type MDR1 (multi-drug resistant) qu'on appelle aussi la
PGP (P-Glycoprotein). C'est une molécule qui va conditionner beaucoup de choses, par
exemple l'efficacité d'un médicament anti-cancéreux. Elle permet aussi aux cellules
d'éliminer les médicaments. Les cellules qui sur-expriment le PGP, absorbent le médicament.
Ce sont des cellules qui sur-expriment le MDR et qui sont résistantes à beaucoup de
médicaments parce qu'elles éliminent le médicament avant même qu'il agisse, ça veut dire au
niveau intra cellulaire.