UE3-Guerin-Effets des médicaments, variabilités et interactions

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UE3 – Guérin-Dubourg
Effets des médicaments : Variabilités et interactions
médicamenteuses
I.
Introduction
Médicament = principe actif + excipients
On se focalise sur les principes actifs mais sachez que
toutes les molécules peuvent avoir des effets. Donc des
excipients peuvent avoir des effets qu’on considère
plus souvent comme des effets secondaires mais ils
peuvent aussi amener des effets selon
l’hypersensibilité, etc. C’est ce qui fait parfois la
différence entre un médicament princeps et un
générique, parce que les excipients sont pas exactement
les mêmes et n’ont pas les mêmes qualités. Alors c’est
normal que de temps en temps un patient revienne vers
vous en vous disant, ce médicament-là ne produit pas
le même effet. Normalement un générique et un
princeps ont le même effet mais vous pouvez avoir des
effets secondaires différents. Normalement, ils ne sont
pas iatrogènes et pas très grave.
Effets thérapeutiques (principaux/recherchés) et Effets secondaires (+/- indésirables,
mais qui peuvent de temps en temps être voulu)
Variabilité des effets thérapeutiques et secondaires :
Un médicament a un effet parce qu’il se lie à une cible. En fonction de sa concentration et
son affinité pour les cibles, il peut se lier à différentes cibles. Donc, en fonction des affinités,
plus vous augmentez la concentration du médicament, plus vous avez des chances qu’il aille
se mettre sur des cibles d’affinités plus faibles.
Effets thérapeutiques : variabilités inter-individuelles et intra-individuelles
Effets des médicaments : Pharmacocinétique (ADME) + Pharmacodynamie (cibleseffecteurs)
(ADME = absorption, distribution, métabolisme, élimination)
Les paramètres pharmacocinétiques d'un patient peuvent évoluer d'un individu à l'autre. En
fonction de vos paramètres pharmacocinétiques, votre capacité d'absorption, votre capacité de
métabolisation, etc… vous allez avoir des concentrations qui vont être différentes d'un
individu à l'autre pour une même dose/posologie. Donc, un effet parfois différent. En
fonction de la concentration au niveau de la cible, l'effet n'est pas le même et des fois ça joue
un peu en mode interrupteur. Quand vous avez une courbe dose-effet qui a vraiment une
pente très importante, d'une concentration à l'autre, vous pouvez passer de rien du tout à un
effet max. La concentration d'un médicament sur son site d'action a une importance capitale.
Donc la composante pharmacocinétique est primordiale et elle conditionne grandement l'effet
du médicament.
L’autre composant de l'effet du médicament est la pharmacodynamique, donc la capacité de
liaison du médicament à sa cible ou l'évolution de la cible en elle-même. C’est lié à des
questions de génétiques ou même à des interactions médicamenteuses. Si vous avez un autre
médicament, une autre molécule endogène qui est liée à la cible au même moment, ça va
moduler l'effet du médicament.
II.
Sources de variabilité de réponse aux médicaments
Variabilités Pharmacocinétiques et Pharmacodynamiques :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Pharmacogénétique
Pathologies intercurrentes (IR – IH)
Grossesse
Enfant
Personne âgée
Tolérance – Pharmacodépendance
Interactions médicamenteuses
Interactions médicamenteuses :





Additivité – Synergie
Antagonisme
Interactions indésirables
Inducteurs enzymatiques
Inhibiteurs enzymatiques
Les inducteurs et inhibiteurs enzymatiques, c'est important. Les principaux, il faut que vous
les connaissiez. Quand vous verrez que le patient est sous antirétrovirale, sous antifongique
ou antituberculeux par exemple c’est important -> induction ou inhibition enzymatiques ->
adaptation posologique.
III.
Facteurs influençant l’effet pharmacologique
Variabilités Pharmacocinétiques et pharmacodynamiques :
1. Pharmacogénétique
2. Pathologies intercurrentes (IR – IH)
3.
4.
5.
6.
7.
IV.
Grossesse
Enfant
Personne âgée (insuffisance rénale et hépatique)
Tolérance – Pharmacodépendance
Interactions médicamenteuses
Pharmacogénétique
On n’a pas tous le même patrimoine génétique. On a des différences très importantes. Donc,
une cible pharmacologique, d'un individu à l'autre, va avoir une conformation différente
puisqu'elle a une séquence nucléotidique différente. Il va vous manquer ou vous allez avoir 1
ou 2 acides aminés différents d'un individu à l'autre. Du coup, la conformation de votre cible
va évoluer, ainsi que la liaison. Toutes les enzymes qui sont à l’origine de ADME (de
l’absorption, de la distribution, celles des protéines plasmatiques, les PGP/MDR1 (des
molécules qui vont conditionner l'absorption-réabsorption des médicaments, c'est des
transporteurs membranaires)) sont conditionnées par notre patrimoine génétique. Tous vos
cytochromes (super famille enzymatique), d'un individu à l'autre, évoluent énormément en
terme qualitatif ou quantitatif. Donc, votre patrimoine génétique va faire évoluer énormément
les effets du médicament. Très important de bien comprendre ce que c'est la
pharmacogénétique.
De plus en plus vous allez entendre parler d'individualisation thérapeutique. Vous allez
adapter des traitements en fonction d'un individu, c'est en fonction de sa situation
physiologique ou pathologique et aussi en fonction de son patrimoine génétique. Aux Etats
Unis, quand vous voulez donner certains traitements à des patients, avant vous faites des
analyses génétiques pour savoir s'il va être répondeur ou s’il risque de faire des effets
secondaires. Et tout ça, va être conditionné très souvent par des composants qui sont plutôt
d'ordre pharmacocinétique. C'est souvent des polymorphismes des cytochromes.
Pharmacogénétique : La pharmacogénétique étudie les facteurs génétiques qui expliquent
les différences individuelles dans les réponses aux médicaments. (On cherche à augmenter
l’efficacité en diminuant les effets indésirables).
Pharmacogénomique : vise à étudier l'interaction entre l'ensemble des gènes et un
médicament une fois absorbé. Ce domaine de la pharmacologie est actuellement en grand
développement car il permettrait d'adapter les traitements thérapeutiques selon des nouveaux
critères, mesurés directement à partir du génome.
Génotype : composition allélique d'un individu pour un nombre restreint de gènes d'intérêt.
(2 allèles : Homozygote, hétérozygote, différents haplotypes).
Phénotype : expression d’un gène (moléculaire, macroscopique, …). En relation avec le
génotype mais pas seulement (environnement, épigénétique, …)
→ Variabilités Inter-individuelles
1. Polymorphismes génétiques : bases moléculaires
Il y a différents polymorphismes génétiques qui peuvent s'exprimer de différentes façons.
Soit vous avez un gène différent d'un individu à l'autre soit vous pouvez avoir des
surexpressions génétiques. Vous pouvez avoir des fois des allèles qui s'expriment de la même
façon, des allèles co-dominants ou avoir des réplications. On prend l'exemple du cytochrome
p450, vous allez avoir des patients qui vont sous-exprimer, exprimer normalement ou surexprimer ces enzymes du métabolisme hépatique. Pour certaines d'entre elles, ça peut avoir
un impact très important.
Le cytochrome qui aujourd'hui amène à le plus de variabilité d'effets des médicaments c'est le
cytochrome 2D6. Vous avez énormément de médicament qui, pris par voie orale, passe par
les moulinettes du cytochrome 2D6 et en plus, ce qui est très important à savoir c'est que le
2D6 a des polymorphismes d'expression au niveau de la population qui sont très important.
Vous allez avoir pratiquement 30% d'expresseurs ultrarapide, 30% de gens qui expriment
normalement le 2D6 et 30% qui ne l’expriment pas (schématisé). Étant des médicaments dont
la réponse va être conditionnée par ce métabolisme, ça condition beaucoup de choses.
C’est normal aussi que de temps en temps, vous ayez des patients qui vous diront qu'un
médicament ne fait pas effet sur lui. Vous avez des variabilités d'effets des médicaments qui
s'expriment au niveau de la population, qui sont pas étudier parce que ce sont des
médicaments qui ont des marges thérapeutiques très large avec des zones thérapeutiques aussi
très large et du coup les modifications du polymorphisme génétique vont pas avoir un impact
considérable en terme d'effet indésirable, de perte d'efficacité et de perte de chance pour le
patient.
2. Conséquences de la variabilité génétique
En fonction d'un métaboliseur lent ou rapide on va avoir plusieurs choses. On peut avoir une
toxicité exacerbée ou l’absence d'effet thérapeutique.
Si vous avez un médicament qui est actif sous sa forme native et vous avez un ultramétaboliseur, le médicament ne sera pas actif.
Si vous avez un médicament qui est actif sous sa forme métabolisée et vous avez un ultramétaboliseur il va y avoir trop d'effet.
Quand je dis toxicité pour un
métaboliseur lent, ce n’est pas
toujours vrai. C’est seulement
vrai si le médicament est actif
sous sa forme native. Ça
pourrait être l'inverse si c'est le
métabolite qui est actif. De
temps en temps c'est les
métabolites qui ont l'effet
secondaire et pas la forme
native.
Ce polymorphisme pharmacogénétique peut s'exprimer à plein de niveau, AMDE.
L’élimination est conditionnée par des transporteurs cellulaires au niveau des membranes,
principalement des molécules de type MDR1 (multi-drug resistant) qu'on appelle aussi la
PGP (P-Glycoprotein). C'est une molécule qui va conditionner beaucoup de choses, par
exemple l'efficacité d'un médicament anti-cancéreux. Elle permet aussi aux cellules
d'éliminer les médicaments. Les cellules qui sur-expriment le PGP, absorbent le médicament.
Ce sont des cellules qui sur-expriment le MDR et qui sont résistantes à beaucoup de
médicaments parce qu'elles éliminent le médicament avant même qu'il agisse, ça veut dire au
niveau intra cellulaire.
V.
Polymorphisme
1. Polymorphisme d’ordre pharmacocinétique
- Enzymes
Enzymes de conjugaison : Métabolisme phase II

Polymorphisme de la Thiopurine méthyl transférase (TPMT) → Azathiorpine :
risque d’aplasies médullaires / agranulocytose chez les métaboliseurs lents.

Polymorphisme de UGT1A1 (UDP-Glucoronyl-Transférase) : irinotecan
(anticancéreux inhibiteur topoisomérase I)

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) → hémolyse avec
certains médicaments (antimalariques, sulfamides antibiotiques, aspirine…)
Le polymorphisme pharmacogénétique est très lié aux enzymes de métabolisme de phase 1
mais aussi aux enzymes de phase 2. Par exemple, tout ce qui va être glucorono-conjugaison,
thio-conjugaison etc… donc tout ce qui est UGT1A1, la TPMT (Thiopurine méthyl
transférase), la G6PD, toutes ces enzymes qui vont servir aussi à détoxifier le médicament.
L’objectif étant de rendre soluble un médicament et éliminable par le rein ou par le foie.
Donc souvent vous avez une oxydation de votre molécule en phase 1 et après une
conjugaison en phase 2. Donc le polymorphisme peut s'exprimer la aussi.
Vous n'apprenez pas ces médicaments. Je ne poserai pas de question sur ça. C’est à titre
d'exemple.
- Transporteurs (Phase 0 et III)
On a un gros polymorphisme d'expression génétique au niveau des transporteurs de phase 0,
de phase 3. Les principales molécules/transporteurs incriminées vont être les ABC (ATPbinding cassette) ou les protéines qu'on appelle la classe des MDR.

Conditionne : absorption (intestin), élimination
(rein, canal biliaire), distribution (BHE) et
métabolisme (indirectement à surface des
hépatocytes)

Pg-P (MDR-1 ou ABCB1) : transporteur le plus
décrit et étudié

La plus souvent ABC (ATP-Binding Cassette)
transporteurs mais aussi SLC (SoLute Carrier) :
transports passifs ou actifs.

SNP décrit pour MDR1 C3435T (translocation) : mauvais absorbeurs (CC) avec
forte expression de la MDR1 + résistance à certains anti-épileptiques (BHE)
On retrouve les transporteurs ABC et les MDR au niveau d’entérocytes, des hépatocytes, au
niveau du tubule rénal. Vous pouvez aussi avoir un polymorphisme au niveau de la cible
pharmacologique donc de plus en plus petit pour les médicaments AVK (anti-vitaminique K)
qui sont des molécules qui vont être amenées à disparaître. Ça fait 40-50ans que c'est
surutilisée parce qu'on avait que ça comme alternative thérapeutique mais aujourd'hui il y des
innovations importantes de tout ce qui est médicament anticoagulant qui compte très
rapidement prendre la place des AVK et qui vont limiter tout ce qui est iatrogénie liée aux
AVK.
2. Polymorphisme d’ordre pharmacodynamique
- Polymorphisme de cible pharmacologique



Polymorphisme du gène du transporteur de sérotonine (= cible d’action de certains
antidépresseurs) et variation de l’effet thérapeutique
VKORC1 : résistance aux AVK (warfarin, acenocoumarol)
Hyperthermie maligne induite par les anesthésiques halogénés → mutation d’un
récepteur dans 50% des cas
- Applications « courantes » en pharmacogénétique
Rôle important quand :
-
Fenêtre thérapeutique
étroite
-
Efficacité difficile à
évaluer rapidement
-
Efficacités voisines
avec profils de
tolérance variable
VI.
Pathologies intercurrentes
1. Insuffisance rénale
2. Insuffisance hépatique

Devenir du médicament contrôlé par deux organes principaux :
- Rein
- Foie

D’autres maladies peuvent être impliquées :
- Maladies digestives (modifications de l’absorption)
- Insuffisance cardiaque (diminution des débits sanguins locaux)
- Alcoolisme
- Obésité
- …
Médicaments et rein


Médicament néphrotoxique
→ Entraîne ou aggrave une insuffisance rénale
Médicament éliminé par le rein
→ Diminution de l’élimination si IR
→ Modifications pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques
1. Médicament néphrotoxique
 Rein = organe sensible aux toxiques
 Mécanismes de toxicité rénale :
-
Diminution de la perfusion sanguine rénale (exemple : AINS)
Interférence avec la balance hydroélectrique (exemple : hypokaliémie,
hyponatrémie, hypovolémie…)
Effet cytotoxique direct (exemple : aminosides)
Réaction d’hypersensibilité (exemple : pénicilline)
Obstruction tubulaire par dépôts (exemple : indinavir)
2. Insuffisance rénale


Modification de l’élimination rénale
Conséquences de l’IR concerne :
- Médicaments éliminés sous forme active
- Les métabolites actifs (procainamide)
- Les métabolites toxiques (allopurinol)
Privilégier molécules à index thérapeutique large à élimination biliaire préférentielle.
Table d’adaptations posologiques pour médicaments néphrotoxiques et éliminés par voie
rénale (aminoglycosides)
Exemples :
-
Tétracycline et gentamicine éliminés sous leur
forme active par le rein
-
Rifampicine : entièrement métabolisée au
niveau hépatique
Evaluation de la fonction rénale :
Clairance de la créatinine (IRA IRC)
Adaptation de la posologie : - Méthode de l’intervalle (augmentation)
- Méthode de la dose (diminution)
3. Médicaments et foie : insuffisance hépatique
-
Hypoalbuminémie : modification distribution
Diminution de la synthèse des protéines plasmatiques
 Augmentation Vd et fraction libre du médicament
Diminution de la synthèse enzymatique
Cholestase (modifie excrétion biliaire)
Diminution du débit sanguin hépatique
Conséquences




Effet de premier passage hépatique minoré (anastomoses porto-caves)
Augmentation des concentrations maximales et de la concentration à l’équilibre
Risques si index thérapeutique étroit et médicament à fort métabolisme
hépatique
Eviter médicament à forte extraction hépatique : propranolol, imipramine,
hydrocortisone, propoxyphène,...
Variabilité + + +
Inter et intra-individuelle
(pathologies multiples : cirrhose, cholestases, IHC,..)
La Règle : Eviter marges thérapeutiques étroites et fort métabolisme hépatique
VII.
Grossesse
-
La grossesse est connue : quels médicaments peut-on utiliser ?
La grossesse n’est pas connue : quel risque pourrait comporter la prise d’un
médicament ?
1. Particularités de l’unité foeto-placentaire


Circulation foeto-placentaire
→ Peu de capacités métaboliques du fœtus
Passage transplacentaire
→ Grosses molécules ne franchissent pas la barrière
Unité tri-compartimentale : materno-foetoplacentaire
Variabilité pharmacocinétique +++
2. Modifications cinétiques
Modification des phases du devenir du médicament
chez la femme enceinte
-
Absorption
 Temps de vidange gastrique
 Cmax
-
Métabolisme : augmenté
-
Distribution : hypoalbuminémie relative. Diminution concentration sérique et
augmentation fractions libres.
-
 Elimination rénale (débit sanguin rénal +++)
Au cours du 1er trimestre




8 premiers jours : loi du tout ou rien
1er trimestre : risque tératogène
Différentes situations :
- Pas de risque
- Pas de risque chez l’animal – pas d’étude chez la femme
→ La plupart des médicaments récents
- Pas d’étude chez l’animal ni chez l’homme
→ Médicaments anciens (prescription fonction du bénéfice/risque)
- Médicaments à ne pas prescrire → risque tératogène avéré
Exemples : anticancéreux, anticoagulants coumariniques, thalidomide, isotrétinoïne
Au cours de toute la grossesse

Effets indésirables chez le fœtus
- Tétracyclines (anomalies dentaires)
- Aminosides (ototoxicité – risque de surdité)
- Médicaments iodés (dysthyroïdies)
- Hormones (pathologie endocrinienne)
Période périnatale
Administration peu avant la naissance
Pas de moyen d’élimination chez le nouveau-né
Risque d’effets indésirables graves au cours des premiers jours de la vie
Exemples : benzodiazépines, neuroleptiques, lithium, morphine, antiépileptiques, AINS…
3. Médicaments et allaitement

Passage dans le lait :
- Pour la plupart des
médicaments
-
Taux généralement faibles
-
Parfois des concentrations
élevées en fonction des
caractéristiques chimiques du
médicament
Médicament chez l’enfant
VIII.

Phases de croissance de l’enfant :
- Nouveau-né = 1er mois phase de maturation du rein et du foie
- Nourrisson (2ème au 24ème mois)
- Première enfance (2 à 6 ans)
- Seconde enfance (6 à 12 ans)
- Adolescence (12 à 15 ans)
1. Nouveau-né




Foie immature avec un métabolisme déficient
Mécanismes de transport rénaux déficients
Perfusion basse pression du rein (0,3 ml/g/min vs 6 à 8 ml/g/min chez l’adulte)
Barrière hémato-encéphalique n’existe pas
3. Nourrisson et enfant




Evolution des caractéristiques physiologiques ne se fait pas de manière identique
Absorption :
- Sécrétion acide et vidange gastrique (rapide chez jeunes enfants)
- Attention au passage cutané très important chez l’enfant
Distribution :
- Variation importante des compartiments (eau extracellulaire +++)
- Taux de protéines plasmatiques faible →  fraction libre
Métabolisme :

- Immaturité hépatique (1ères semaines) →  +++ de la demi-vie des
médicaments éliminés par le foie
Elimination :
- Maturation rénale rapide (2 semaines pour la filtration glomérulaire – 2 mois
pour les mécanismes de transport)
4. Particularités pharmacodynamiques

Immaturité de l’organe cible → modification de l’effet pharmacologique :
- Variation du nombre de récepteurs
- Altération du couplage récepteur-effecteur

Effets indésirables spécifiques liés aux phénomènes de maturation et de croissance :
- Retard de croissance dus aux corticoïdes
- Épaississement des os longs et ossification des cartilages de conjugaison
induits par les fluoroquinolones et les rétinoïdes
- Dyschromie et hypoplasie dentaire liées aux tétracyclines
Médicament chez l’enfant

Adaptation de la posologie en fonction :
- De l’âge
- De la surface corporelle (plus fiable que le poids chez le petit enfant)
Remarque : vigilance sur voie cutanée
Surface corporelle basse +
Vascularisation et hydratation importante (surdosages)
IX. Médicament chez la personne âgée



Effets indésirables plus fréquents
Fréquences des hospitalisations liées à un effet indésirable médicamenteux :
- < 65ans : 5%
- > 65ans : 10%
- > 80ans : 24%
Causes :
- Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dues à l’âge
- Automédication, observance incorrecte, polymédication
- Evaluation incorrecte du rapport bénéfice/risque
1. Modifications pharmacocinétiques
Concerne toutes les phases ADME
-
Absorption : + lente – Tmax retardé
-
Distribution :  graisse -  muscle et eau intracellulaire –  protéines
plasmatiques. Augmentation du Vd (liposolubles)
-
Métabolisme :  fonction hépatique → demi-vie d’élimination
-
Elimination :  fonction rénale
2. Modifications pharmacodynamiques

Altération de certains organes et/ou des systèmes de régulation de l’homéostasie :

Sensibilité barorécepteurs (risque hypotension orthostatique avec neuroleptiques ou
antiHTA)
- Altération de la régulation de la température corporelle (risque d’hyper/hypothermie)
- Altération de la régulation de la glycémie
- Altération de l’innervation parasympathique (anti-cholinergiques déconseillés :
risque d’occlusion intestinale, tachycardie…)

 de la sensibilité du SNC ( effets dépresseurs centraux des benzodiazépines)

Altération des récepteurs et/ou des voies de signalisation


 réponse aux β-bloquants (altération des voies de signalisation)
 nombre de récepteurs dopaminergiques ( risque de syndrome pseudo-parkinsonien
avec les neuroleptiques)
 sensibilité aux analgésiques morphiniques

X. Tolérance




Tolérance : diminution de l’effet pharmacologique d’une
dose de médicament consécutive à l’administration
répétée de cette même dose (tachyphylaxie)
Modification pharmacodynamique +++ :
désensibilisation des récepteurs
Tolérance croisée (entre deux médicaments)
Tolérance partielle
Médicaments concernés :





Benzodiazépines (alprazolam, bromazépam, flunitrazépam,...)
Analgésiques morphiniques (morphine, fentanyl, dextropropoxyphène, codéine,...) :
up régulation AC et baisse AMPc, désensibilisation récepteur μ
α1-agonistes (pseudoéphédrine,...)
β2-agonistes (salbutamol, formétérol,...) : down régulation récepteur et découplage
récepteur effecteur (AC).
Dérivés nitrés (trinitrine)
XI. Interactions médicamenteuses



Modifications de la pharmacodynamie et/ou de la pharmacocinétique d’un
médicament résultant de la prise concomitante d’un autre médicament, d’un aliment
ou de consommation d’alcool ou de tabac
Bénéfiques ou néfastes
Cliniquement significative : la modification de l’efficacité ou de la toxicité justifie
une modification de la posologie
1. Additivité, Antagonisme et Synergie

Additivité :
Effet de (A+B) = Effet de A + Effet de B

Antagonisme :
Effet de (A+B) < Effet de A + Effet de B

Synergie ou potentialisation :
Effet de (A+B) > Effet de A + Effet de B
2. Interactions utiles


Additivité et synergie →  Effet thérapeutique
Permet de diminuer les posologies de chacun des médicaments associés pour obtenir
l’effet thérapeutique :
  sécurité d’utilisation
  rapport bénéfice/risque
3. Interactions indésirables
a)
b)
c)
a)
Interactions pharmacodynamiques
Interactions pharmacocinétiques
Incompatibilités médicamenteuses
Interactions pharmacodynamiques

Actions simultanées sur les mêmes récepteurs ou les mêmes voies
de signalisations intracellulaires
→ Exemple : Neuroleptiques et agonistes dopaminergiques sur les
récepteurs dopaminergiques

Effets sur une même fonction physiologique ou des fonctions
compensatrices
→ Exemple : AVK et antiagrégants plaquettaires (augmentation du
risqué hémorragique)

Modifications de l’équilibre ionique
→ Exemple : association de médicaments hypokaliémiants et de
médicaments pouvant donner des torsades de pointe
4. Interactions pharmacocinétiques

Peuvent toucher chacune des différentes étapes du devenir du médicament dans
l’organisme :
- Absorption
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Métabolisme
- Elimination
Absorption :
  Qualité absorbée → risque :
concentration inférieure à thérapeutique
  vitesse d’absorption : modif Cmax et
Tmax
Facteurs d’interaction :
- pH : modification de l’acidité gastrique
peut modifier l’absorption d’un autre
médicament
- Motilité gastro-intestinale : vidange
gastrique retardée
- Formation de complexes : exemple :
tétracyclines et sels de calcium ou de fer
- Le bol alimentaire (absorption diminuée
par la prise d’aliments)
- Interactions entre substrats et inhibiteurs de la P-gP (exemple : jus de
pamplemousse, vérapamil)
Fixation aux protéines plasmatiques
Le médicament qui a la plus forte affinité se fixe en
priorité et majore la forme libre active du second.
Métabolisme hépatique
- Médicament métabolisé par les enzymes hépatiques
 concentration si association avec un inhibiteur enzymatique
 concentration si association avec un inducteur enzymatique
-
Relation inverse si médicament activé par les enzymes hépatiques
5. Inducteurs enzymatiques
6. Inhibiteurs enzymatiques
Interactions pharmacocinétiques
Elimination :
Interaction au niveau des tubules rénaux
-
Interaction au niveau des transports actifs
Modification du pH
Modification de la réabsorption tubulaire
Facteurs individuels de variation


Nombreux facteurs de variation → apparition des interactions et de leur forme
clinique variable
Exemples :
- Age : nourrisson + personne âgée (risque)
- Aggravation d’une affection déjà présente par une interaction médicamenteuse
(exemple : glaucome)
Interactions médicamenteuses
Classées en fonction de la gravité





Contre-indication ABSOLUE
Association déconseillée : évitée de préférence, sinon mesures adaptées (surveillance
+++)
Précautions d’emploi : association possible en respectant les recommandations (cas le
plus général)
A prendre en compte : Destiné à attirer l’attention - pas de préconisation de conduite à
suivre
Attention à la durée d’action des médicaments quand on arrête un médicament avant
d’en instaurer un autre qui ne doit pas être associé
7. Incompatibilités médicamenteuses


Généralement incompatibilités physico-chimiques entre produits injectables
Peuvent entrainer :
- Précipitation ou coloration visible
- Réactions chimiques invisibles → pH inadapté ou dénaturation des substances par
exemple
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