Bon usage des antifongiques dans le traitement des candidoses et

ARTICLE ORIGINAL
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J Pharm Clin 2005 ; 24 (3) : 125-38
Bon usage des antifongiques dans le traitement
des candidoses et aspergilloses invasives
The good use of antifungal drugs in the treatment of invasives candidosis and aspergillosis
A. HULIN1*, A.M. DEGUILLAUME2, S. BRETAGNE3, Y. BÉZIE2
1
Service pharmacie - Laboratoire de pharmacologie, CHU Henri Mondor, Créteil
<[email protected]>
Service pharmacie, Hôpital Saint-Joseph, Paris
3
Laboratoire de parasitologie-mycologie, CHU Henri Mondor, Créteil
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2
Résumé. Les infections fongiques restent des affections graves et leur fréquence a augmenté de façon considérable au
cours des dernières années en raison principalement du nombre accru de patients immunodéprimés et d’interventions
médicochirurgicales invasives. C’est pourquoi, l’arsenal thérapeutique s’est élargi et comprend actuellement la
flucytosine, l’amphotéricine B sous différentes formes galéniques, les azolés et la caspofungine. La flucytosine, utilisée
en association, présente une efficacité et des toxicités médullaire et hépatique corrélées aux concentrations sériques ce
qui implique son suivi thérapeutique. L’amphotéricine B possède une efficacité importante et un spectre d’action large.
Les nouvelles formulations galéniques permettent de limiter sa néphrotoxicité. Les azolés ont une pharmacocinétique
complexe et une affinité pour les cytochromes humains induisant des interactions médicamenteuses nombreuses.
Parmi eux, l’itraconazole et le voriconazole présentent un spectre d’action et une activité intéressants dans les
pathologies sévères. Enfin, la caspofongine possède des propriétés antifongiques importantes en cas d’infections
réfractaires ou d’intolérance. Nous analysons les recommandations d’utilisation et d’optimisation des antifongiques
en vue d’améliorer l’utilisation de ces traitements longs et coûteux.
Mots clés : antifongique, amphotéricine B, fluconazole, itraconazole, voriconazole, caspofungine, candidose,
aspergillose invasive
Abstract. Fungal infections are severe and their incidence has grown considerably in the last years because of the
increase number of immunosupressive patients and invasives medical and chirurgical operations. That is why the
number of antifungal treatments increases. Currently antifungal drugs are flucytosine, amphotericin B using with
differents galenic formulations, azole drugs and caspofungin. Flucytosine, used in association, presents an efficacy
and medullar- and hepato-toxicities which are correlated with seric concentrations. A therapeutic monitoring of
flucytosine is essential. Amphotericin B has a good efficacy and a large antifungal spectrum. The new galenic
formulations limit his nephrotoxicity. Azoles drugs have a complex pharmacokinetic and a different affinity for human
cytochromes which induces many drugs interactions. Amongst them, itraconazole and voriconazole present interesting spectrum and activity notably in severe pathologies. In brief, caspofungin has interesting antifungal properties in
the cases of refractory infections and intolerance. We analyse some recommandations for the use and optimization of
these cost and long treatments.
Key words: antifungal drug, amphotericin B, fluconazole, itraconazole, voriconazole, caspofungine, candidosis,
invasive aspergillosis
L
es infections fongiques systémiques restent des affections graves dont l’incidence est en constante progression depuis ces dix dernières années. Elles sont
associées à une élévation significative de la morbidité et
de la mortalité des patients immunodéprimés. Outre les
mycoses d’importation dues à la multiplication des voyages, la principale cause de cette progression réside dans
* Correspondance et tirés à part : A. Hulin
J Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
l’augmentation considérable des facteurs de risques
comme l’immunosuppression (sida, transplantation, pathologies cancéreuses et hématologiques), l’utilisation de
cathéters vasculaires et l’administration d’antibiothérapies à large spectre.
Jusqu’en 1978, les options thérapeutiques pour traiter les
infections fongiques systémiques se limitaient à l’amphotéricine B (AmB) et à la flucytosine. La tolérance médiocre,
notamment rénale, de l’AmB est souvent source d’échec
thérapeutique par arrêt prématuré du traitement ou non
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A. Hulin, et al.
atteinte des posologies cibles. Les antifongiques représentent désormais une classe thérapeutique en pleine expansion, malgré un surcoût économique important. Les formulations phospholipidiques d’AmB, mieux tolérées,
permettent une meilleure prise en charge thérapeutique
des patients. L’apparition des antifongiques azolés, le
fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole et depuis
peu, de la classe des échinocandines dont la caspofungine est le premier représentant a enrichi l’arsenal thérapeutique. Les azolés représentent à ce jour la classe la
plus utilisée dans le traitement des mycoses systémiques.
Physiopathologie
Candidoses invasives
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Les candidoses invasives sont actuellement responsables
de plus de 10 % des septicémies en réanimation [1-4]. On
distingue les candidoses chroniques hépatospléniques,
les endocardites, les pneumopathies, les atteintes du système nerveux central et les candidémies. Tout diagnostic
de candidose systémique impose de débuter en urgence
un traitement antifongique.
Même si Candida albicans est l’espèce la plus impliquée,
la part relative des espèces non albicans comme glabrata
s’accroît [5-7]. Les Candida non albicans étant souvent
résistants aux thérapeutiques conventionnelles, l’apport
des nouveaux antifongiques offre donc des perspectives
intéressantes pour la prise en charge de ces pathologies.
Aspergilloses invasives
Les espèces d’Aspergillus les plus fréquemment retrouvées
en clinique sont Aspergillus fumigatus (90 %) et flavus
(10 %). Une aspergillose invasive affecte principalement
les poumons mais aussi les sinus et le système nerveux
central de l’hôte. Le taux de mortalité associé à une
aspergillose invasive approche les 90 % chez les patients
sévèrement immunodéprimés malgré un traitement spécifique. Le diagnostic, basé sur l’identification de la moisissure par culture ou par biopsie histopathologique est
particulièrement difficile. En hématologie, un changement
de la radiographie pulmonaire ou la présence d’un halo
au niveau de la scintigraphie chez les patients à risque est
souvent le seul indice d’une aspergillose pulmonaire probable. En raison de la gravité extrême de l’aspergillose
invasive et de la faible efficacité des traitements actuels, il
est évident que le risque aspergillaire doit être évalué et
géré en amont de cette complication.
bera la thymidylate synthase et donc la synthèse de l’ADN
fongique [8]. La flucytosine est fongistatique aux doses
thérapeutiques.
Les polyènes, en se fixant sur l’ergostérol de la membrane
fongique, forment des pores transmembranaires provoquant la fuite de cations intracellulaires (Na+, K+) et la
mort des cellules fongiques [9]. D’autres mécanismes
complémentaires ont également été évoqués pour expliquer la lyse cellulaire comme la genèse d’un stress oxydant par auto-oxydation. Le spectre d’activité antifongique de l’AmB inclut les champignons levuriformes
(Candida sp., Cryptococcus neoformans) les filamenteux
(Aspergillus sp. et mucorales), et les dimorphiques (Histoplasma sp., Blastomyces dermatidis). La résistance intrinsèque à l’AmB est rare, elle concerne principalement
Candida lusitania et Aspergillus terreus [10].
Les azolés antifongiques sont des triazolés fongistatiques
qui inhibent l’enzyme fongique C14 déméthylase, dépendante du cytochrome P450 nécessaire à la conversion du
lanostérol en ergostérol, principal stérol de la membrane
cellulaire du champignon [11]. Le fluconazole (Triflucan®)
présente un spectre d’activité préférentiel pour Candida
albicans et Cryptococus neoformans. En revanche, il est
inactif sur Candida krusei (résistance primaire) et l’Aspergillus. L’itraconazole est actif sur les espèces d’Aspergillus. Le voriconazole présente un spectre d’action large
vis-à-vis des espèces d’Aspergillus et de Candida ainsi
que des pathogènes émergents tels que des espèces de
Gluco-, mannoprotéines
Phospholipide
Ergostérol
Polymères
de glucanes
Chitine
Cible candines
Biosynthèse de
la paroi cellulaire
Cible amphotéricine B
Fonctions de la paroi
membranaire
Réticulum
endoplasmique
Vacuole
Noyau
Squalène
Principaux antifongiques systémiques
Golgi
Classification
Ergostérol
Mitochondrie
La classification est présentée dans le tableau 1.
Mécanismes d'action et résistance aux antifongiques
La figure 1 présente la structure des champignons Candida et Aspergillus et indique les sites d’action des principaux antifongiques.
Après pénétration dans les cellules fongiques, la 5-FC est
transformée en 5-FU par la cytosine désaminase [1] qui va
s’incorporer à l’ARN fongique inhibant la synthèse protéique et après transformation en 5-fluorodeoxyuridine, inhi-
126
Cible 5-fluorocytosine
Biosynthèse d'ADN,
ARN
Paroi membranaire
Paroi cellulaire
Cible azolés,
allylamines, morpholines
Biosynthèse de métabolites
essentiels (ergostérol)
Figure 1. Sites d’action des différentes classes d’antifongiques
J Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
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Bon usage des antifongiques
Scedosporium et de Fusarium. Un problème récent observé avec le voriconazole est l’émergence d’espèces non
aspergillus telles que mucor [12].
La caspofungine est le premier et le seul représentant
actuellement disponible de cette nouvelle classe thérapeutique dont la cible pharmacologique est la paroi fongique. Les échinocandines inhibent des glucanes de la
paroi, par inhibition non compétitive de la bêta-1,3 glucane synthase [13]. Le blocage de cette enzyme entraîne
l’arrêt de la synthèse de la paroi cellulaire (effet fongistatique), puis sa destruction (effet fongicide). Le 1,3-bglucane est le composant principal de la paroi des Saccharomyces et des Candida, ce qui explique l’activité
fongicide rapide de la caspofungine contre la plupart des
souches de Candida, y compris celles résistantes au
fluconazole [14]. L’activité de la caspofungine vis-à-vis
des Candida commence à évoluer et des résistances à
C. glabrata ont été récemment décrites [15]. D’autres
molécules de cette famille, comme la micafungine [16] ou
l’anidulafungine [17] actuellement en développement,
paraissent également prometteuses [18]. Les échinocandines n’ont qu’une activité fongistatique sur Aspergillus sp.,
avec inhibition toutefois quasi complète de leur croissance
[19, 20, 21].
Les spectres d’activité des différents antifongiques sont
résumés dans le tableau 2.
Tableau 1. Classification
systémiques.
Famille
Polyènes
Azolés
des
Dénomination
commune
Amphotéricine B
désoxycholate
Amphotéricine B
lipidique
Amphotéricine B
liposomale
Itraconazole
Fluconazole
Triflucan®
Voriconazole
Vfend®
AntimétabolitesFlucytosine
Echinocandines Caspofungine
principaux
Spécialité
antifongiques
Présentation
Fungizone®
Injectable 50 mg
Abelcet®
Injectable 100 mg
Ambisome®
Injectable 50 mg
Sporanox®
Gélule 100 mg
Solution buvable 10 mg/mL
Injectable, 250 mg
Injectable 100, 200, 400 mg
Gélule 50, 100, 200 mg
Poudre pour suspension orale
50, 200 mg/5 mL
Injectable 200 mg
Comprimé 50, 200 mg
Poudre pour suspension orale
40 mg/mL
Injectable 2,5 g
Injectable 50, 70 mg
Ancotil®
Cancidas®
Statut réglementaire et financier des antifongiques
Tous les antifongiques systémiques sous soumis à prescription hospitalière et sont dispensés en prescription restreinte.
Les formes vectorisées d’AmB (Abelcet® et Ambisome®),
le voriconazole, l’itraconazole et la caspofungine font par
ailleurs partie de la liste des médicaments onéreux de la
circulaire T2A.
Critères de choix thérapeutiques
Indications et service médical rendu
L’indication phare de la flucytosine est le traitement de la
cryptococcose en association à l’AmB. La flucytosine n’a
pas d’effet sur les filamenteux.
L’AmBD injectable (Fungizone®) est utilisée pour traiter
l’ensemble des infections fongiques systémiques (candidoses, aspergilloses). Elle est indiquée dans le traitement
d’attaque des aspergilloses invasives pulmonaires ou disséminées, des candidoses systémiques, le traitement empirique de fièvre chez le granulopénique, et le traitement de
la cryptococcose neuro-méningée. Les formulations lipidiques d’AmB sont généralement utilisées en cas d’insuffisance rénale, ou d’intolérance à l’AmB conventionnelle,
surtout lors d’aspergillose ou de candidose disséminée.
Ainsi, bien qu’Abelcet® (ABLC) n’apporte pas de bénéfice
clinique supplémentaire démontré, elle représente toutefois une amélioration du service médical rendu (ASMR)
modeste de niveau III par rapport à Fungizone® injectable
en terme de tolérance rénale. Dans le traitement empirique des infections fongiques présumées chez des patients
neutropéniques fébriles, Ambisome® représente une
ASMR importante (niveau II) par rapport à Fungizone®
injectable en terme de tolérance rénale.
Le fluconazole (Triflucan®) formes orale et injectable,
représente une ASMR importante (niveau II) par rapport à
la stratégie de prise en charge usuelle des candidoses
systémiques.
L’itraconazole (Sporanox®) est indiqué dans le traitement
des mycoses systémiques viscérales (aspergillose, chromomycose, histoplasmose, sporotrichose et autres mycoses rares à germes sensibles).
Le voriconazole (V-Fend®) représente une ASMR majeure
(niveau I) en terme de survie dans les aspergilloses invasives et de réponses favorables obtenues dans les candidoses résistantes au fluconazole et les infections à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
Tableau 2. Spectre d’activité des principaux antifongiques disponibles.
Aspergillus spp.
Amphotéricine
Flucytosine
Fluconazole
Itraconazole
Voriconazole
Caspofungine
+
+
+
+
Candida
albicans
+
±
+
+
+
+
Candida
tropicalis
+
±
+
+
+
+
Candida
parapsilosis
+
±
+
+
+
+
Candida
glabrata
+
±
±
±
+
+
Candida
krusei
+
±
±
+
+
Candida
lusitaniae
+
±
+
+
+ : actif ; – : inactif ; ± : inconstamment actif ; rouge : fongistatique ; noir : fongicide.
J Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
127
A. Hulin, et al.
La caspofungine (Cancidas®) apporte un service médical
rendu important mais une ASMR mineure de niveau IV en
termes de tolérance par rapport à Ambisome® dans le
traitement empirique des infections fongiques présumées
(notamment à Candida ou Aspergillus) chez les patients
adultes neutropéniques fébriles à haut risque d’insuffisance rénale. La caspofungine est un apport important
dans la prise en charge des candidoses invasives de
l’adulte non neutropénique, notamment chez les patients
prétraités par un azolé ou colonisés par une espèce de
moindre sensibilité au fluconazole. La commission de
transparence a jugé difficile lors de l’obtention des AMM
de situer la caspofungine par rapport aux autres antifongiques déjà commercialisés (dont le voriconazole) dans
l’aspergillose invasive.
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Recommandations internationales :
Conférences de consensus
Candidoses invasives
Plusieurs recommandations ont été récemment publiées
pour traiter les candidoses invasives (figures 2 et 3)
[22–24].
Tout diagnostic de candidose systémique impose de débuter en urgence un traitement. En première intention,
jusqu’à identification de l’espèce, les dernières recommandations favorisent l’utilisation de l’AmBD en l’absence
d’insuffisance rénale, ou le fluconazole injectable
(12mg/kg/j), sauf chez le neutropénique ou le patient
préalablement traité par fluconazole [23]. Le choix de ces
deux molécules se justifie par leur faible coût et un large
spectre d’activité sur les Candida pour l’AmB, et par une
bonne tolérance associée à une grande facilité d’utilisation pour le fluconazole. La caspofungine, qui bénéficie
d’un meilleur profil de tolérance [25] que l’AmBD, et
d’une efficacité équivalente tend à la remplacer. Les
formes lipidiques d’AmB (Ambisome® ou Abelcet®) sont
également moins toxiques et aussi efficaces que l’AmBD
lorsqu’elles sont utilisées à des posologies correctes
[26, 27].
Après identification de l’espèce de Candida, le fluconazole est actuellement le traitement de première intention si
l’espèce y est sensible et si le patient n’est pas neutropénique. Pour les espèces résistantes ou de sensibilité intermédiaire au fluconazole, un autre antifongique doit être
utilisé. Il peut s’agir de l’AmBD, sauf si le patient est
insuffisant rénal ou neutropénique et déjà traité par
d’autres médicaments néphrotoxiques [23]. Dans ces cas,
les formes lipidiques d’AmB ou la caspofungine sont
préconisées [28].
Le voriconazole a l’AMM dans les candidoses réfractaires
au fluconazole, et présente l’avantage d’être utilisable
par voie orale. Il est efficace vis-à-vis de certains isolats
résistants au fluconazole [29], notamment C. krusei [30].
Toutefois, l’extrapolation aux autres espèces de Candida
résistantes ou de sensibilité intermédiaire au fluconazole
reste controversée. Cela explique certaines réserves quant
à son utilisation systématique pour les levures résistantes
au fluconazole [23]. Actuellement, dans ce contexte, le
relais oral par voriconazole n’est proposé que lorsque
l’infection est contrôlée [23]. Une étude multicentrique
mondiale, en cours d’analyse, doit prochainement permettre de répondre à cette question [22].
Les associations d’antifongiques (AmB et flucytosine) sont
préconisées pour traiter les endocardites, méningites et
endophtalmies. Les autres associations d’antifongiques,
comme celles associant la caspofungine à un azolé ont
déjà été employées de façon empirique. Toutefois, aucune
évaluation précise n’a encore été effectuée, et dans l’attente de résultats mieux étayés, ces associations sont
actuellement contre-indiquées. Les traitements prophylactiques sont rarement indiqués. Seules les transplantations
hépatique ou pancréatique et les allogreffes de moelle
présentent un risque majeur de candidose justifiant d’une
prophylaxie. La mise en place d’un traitement préemptif
précoce (traitement d’une candidose probable ou possible) peut se justifier chez les patients à haut risque
(immunosuppression, modification de la flore bactérienne
ou présence de facteurs mécaniques aggravants comme
les cathéters intraveineux ou artériels, une nutrition parentérale, une hémodialyse ou dialyse péritonéale) [23]. Les
traitements possibles sont alors l’AmB sous forme vectorisée ou non et la caspofungine.
Créatininémie < 1,5 fois la normale
Neutropénique
rec evant 2 traitements
néph rot oxiques ?
Oui
Non
Créatininémie ≥ 1,5 fois la normale
Non-neutropénique
Tt. antérieur par azolé ?
Oui
Fungizone® IV
1 mg/kg/j
Non-neutropénique
Tt. antérieur par azolé ?
Non
Fungizone® IV 1 mg/kg/j
OU Triflucan® IV 12 mg/kg/j
Non
Neutropénique
Oui
Triflucan® IV
12 mg/kg/j
Cancidas® IV, 70 mg J1 , 50 mg/ j
OU AmBIsome ® IV, 3 mg/kg/ j
Figure 2. Traitement des candisoses invasives : après isolement d’une levure et avant identification de l’espèce.
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Bon usage des antifongiques
Aspergilloses
Dans le cas du traitement des aspergilloses invasives, la
Société française d’hématologie clinique a proposé un
arbre décisionnel. Il consiste en un traitement de première
intention soit par voriconazole IV à raison de
6 mg/kg/12 h à J1 puis 4 mg/kg/12 h ou per os
(si > 40 kg : 400 mg/12 h à J1 puis 200 mg/12 h et
si < 40 kg : 200 mg/12 h à J1 puis 100 mg/12 h) soit
par polyène IV sous formes lipidiques ou non. Après 7 à
14 jours de traitement, un bilan est effectué. En cas
d’amélioration sous voriconazole, il convient de le poursuivre par voie orale. La durée du traitement est alors à
discuter en fonction de la situation de sortie d’aplasie et
des séquences thérapeutiques à venir. En cas d’amélioration sous polyènes, il est recommandé de poursuivre le
traitement pendant 21 jours puis d’effectuer un relais
per os par voriconazole en cas d’allogreffe ou de polymédication importante ou d’itraconazole dans les autres
situations.
En raison de la gravité extrême de l’aspergillose invasive
et de la faible efficacité des traitements actuels, il est
évident que le risque aspergillaire doit être évalué et géré
en amont de cette complication. L’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé et la Société française
d’hygiène hospitalière ont organisé une conférence de
consensus sur la prévention du risque aspergillaire chez
les patients immunodéprimés.
Les modalités de surveillance retenues concernent le
contrôle de l’environnement dans une démarche globale
d’assurance qualité dont les protocoles restent à établir, et
la surveillance épidémiologique au niveau de chaque
hôpital par la déclaration et l’analyse des cas certains et
probables au sein du CLIN. La mise en place d’une
surveillance épidémiologique centralisée est souhaitable
de façon à déceler d’éventuelles modifications du profil
de la maladie.
Le consensus a par ailleurs défini qu’en hématologie, tout
type d’affection comportant une neutropénie sévère et/ou
prolongée et exposant à un déficit immunitaire induit un
risque potentiel mortel d’aspergillose invasive. Est qualifiée de situation à très haut risque tout type d’affection
traitée par allogreffe de cellules souches. Les autres ris-
Candida Triflucan® -S
ques d’importance inégale sont les leucémies aiguës
myéloblastiques en traitement de première ligne ou en
rechute, les aplasies médullaires sévères, rechutes d’hémopathies et lymphomes traités par chimiothérapie et
corticothérapie à posologie forte, les déficits immunitaires
combinés sévères. Il convient de se rappeler d’un risque
potentiel au cours du traitement d’induction et de consolidation des leucémies aiguës, des myélomes et après
autogreffe de cellules souches. En transplantations d’organes, le risque concerne principalement les retransplantations précoces, les patients traités par corticoïdes à forte
posologie pendant de longues périodes, les suites posttransplantations compliquées.
En raison de l’émergence de résistances, l’utilisation en
monothérapie de la flucytosine est actuellement limitée à
certains cas de chromoblastomycoses. Dans les autres
cas, elle est toujours associée à l’amphotéricine B pour le
traitement des mycoses systémiques.
Terrain
Le choix des thérapeutiques est lié et adapté au terrain des
patients (caractéristiques physiologiques, variabilité pharmacocinétique intra-individuelle, pathologie sousjacente). Quelques situations cliniques sont ainsi présentées.
Patient mucoviscidosique
Chez les patients atteints de mucoviscidose, les aspergilloses invasives sont fréquentes et le plus fréquemment bronchoalvéolaires. Elles nécessitent des traitements au long
cours car les aspergillus sont difficilement accessibles au
traitement du fait de la présence de grandes quantités de
sputum très visqueux. Ainsi, le recours aux formes orales
est indispensable pour ces traitements chroniques de plus
de 6 mois. À ce titre, l’itraconazole et le voriconazole sont
les traitements de choix. Chez ces patients, la grande
variabilité inter-individuelle de l’absorption de l’itraconazole, au niveau gastrique notamment, nécessite un suivi
thérapeutique. Le voriconazole présente une moindre
variabilité d’absorption.
Candida Triflucan® -R ou -SDD
Créatininémie < 1,5 fois la normale
Neutropénique ou non
Non-neutropénique
Fungizone® IV
1 mg/kg/j
Créatininémie ≥ 1,5 fois la normale
Neutropénique
recevant ≥ 2 traitements
néphrotoxiques
Non
Triflucan® IV 6 mg/kg/j
Relais per os dès que possible
Neutropénique ou non
Oui
Cancidas® IV 50 mg/j
OU Ambisome® IV, 3 mg/kg/ j
OU, si C. krusei Vfend® 6-12 mg/kg/j
Relais par Vfend® oral si
infection contrôlée
Figure 3. Traitement des candisoses invasives : après identification de l’espèce de Candida sp.
J Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
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A. Hulin, et al.
Patient neutropénique
La neutropénie ne semble pas être un facteur susceptible
de modifier le choix thérapeutique.
Le traitement antifongique empirique s’applique
aux patients neutropéniques (polynucléaires neutrophiles < 500/mm3) qui restent fébriles après 3 à 5 jours
d’antibiothérapie probabiliste à large spectre ou qui
deviennent fébriles sous antibiothérapie. Dans les 2 cas la
fièvre est isolée sans aucun signe clinique, radiologique
ou biologique. Le traitement recommandé est alors l’AmBD
jusqu’à la sortie d’aplasie. En cas d’insuffisance rénale
avérée ou hautement prévisible ou survenant sous Fungizone®, le traitement recommandé est soit l’amphotéricine
B liposomale soit la caspofungine. Le voriconazole n’est
pas recommandé en traitement empirique.
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Patient immunodéprimé
Les patients immunodéprimés comprennent notamment les
patients infectés par le VIH et les transplantés. Dans les
deux cas, les patients sont susceptibles de recevoir des
traitements inhibant les cytochromes P450 3A4 et 3A5
intestinaux et hépatiques (inhibiteurs de protéases, inhibiteurs de la calcineurine et inhibiteurs de la protéine
mTOR). Les associations de ces traitements avec les azolés
sont donc à éviter dans la mesure du possible ou doivent
faire l’objet d’un suivi thérapeutique.
Patient insuffisant hépatique
L’insuffisance hépatique est susceptible d’altérer la pharmacocinétique des azolés et de la caspofungine. Ceci est
à prendre en considération selon le degré d’insuffisance
hépatique et selon le rapport bénéfice/risque de l’infection fongique invasive. Ces traitements sont donc instaurés
si le bénéfice attendu est supérieur aux risques encourus.
Dans ce cas, une surveillance de la fonction hépatique
est recommandée et un suivi thérapeutique des azolés
préconisé. On ne dispose pas d’expérience concernant
l’utilisation de la caspofungine chez l’insuffisant hépatique
sévère.
Patient insuffisant rénal
En cas d’insuffisance rénale, on évitera l’utilisation
d’AmBD pour favoriser les formes liposomales moins
néphrotoxiques. Le suivi thérapeutique de la flucytosine
permettra son adaptation posologique chez l’insuffisant
rénal.
Grossesse et allaitement
Des effets tératogènes sont fréquemment observés chez
l’animal (flucytosine, itraconazole, voriconazole, cas-
pofungine). La caspofungine est embryotoxique chez le
rat et le lapin. Cependant, leur extrapolation chez la
femme reste méconnue. C’est pourquoi la grossesse est
souvent une contre-indication à ces antifongiques. Mais,
le rapport entre le bénéfice pour la mère et les risques
pour le fœtus doit être étudié.
L’allaitement est contre-indiqué avec l’ensemble des antifongiques systémiques par manque de données surtout
pour les azolés, molécules très lipophiles. Le passage
dans le lait maternel a été démontré pour le fluconazole.
Pédiatrie
Les données relatives à l’utilisation du fluconazole chez
l’enfant sont trop limitées pour recommander son emploi.
Le voriconazole n’a pas fait l’objet d’étude chez l’enfant
d’âge inférieur à 2 ans. Faute d’autorisation de mise sur le
marché actuelle, des essais cliniques de phase II sont en
cours pour l’utilisation de la caspofungine chez l’enfant en
cas de contre-indication à l’Ambisome®. Dans ce cas
aussi est évalué le rapport entre le bénéfice et les risques
encourus pour le patient.
Gériatrie
Aucune adaptation posologique de fluconazole et de
voriconazole n’est envisagée chez le sujet âgé.
Optimisation thérapeutique
Posologies et plan de prise
Les posologies et plans de prise sont décrits dans le
tableau 3.
L’AmB n’étant pratiquement pas absorbée par voie orale,
seules les formes injectables ont une action systémique
[31]. Les posologies classiquement utilisées varient de 0,5
à 1 mg/kg/j à 2 mg/kg/2 j pour une dose maximale
cumulable de 2 g/cure.
Les formulations lipidiques, mieux tolérées, sont d’utilisation plus facile. Elles ont une meilleure biodisponibilité que
l’AmBD [9, 26]. Ainsi, l’AmBL reste en circulation plus
longtemps que l’AmBD, tandis que l’ABLC a un captage
tissulaire plus rapide [5, 9, 32]. Pour l’AmBL, la posologie
usuelle est de 3 mg/kg/j perfusée par voie IV stricte de 30
à 60 minutes. Des posologies plus importantes (jusqu’à
10 mg/kg/j) ont parfois été utilisées avec succès [33,
34]. Pour l’ABLC, les posologies recommandées sont de
5 mg/kg/j.
L’absorption du fluconazole n’est pas modifiée par l’alimentation. La dose d’attaque de 400 à 800 mg par jour
Tableau 3. Mode d’administration des antifongiques.
AmBD
ABLC
AmBL
Fluconazole
Itraconazole
Voriconazole
Flucytosine
Caspofungine
Dose de charge
Non
Non
Non
800 mg à j1
200 mg x 2 /jour pendant 2 j
6 mg/j x 2 à j1
Non
70 mg à j1
Dose d’entretien
0,5 à 1 mg/kg/j
5 mg/kg/j
3-5 mg/kg/j
400-800 mg/j
200 mg/j
4 mg/kg x 2 / jour
100-200 mg/kg/j
50 mg/j
Durée de perfusion
2à6h
2h
2h
1h
1h
1–2 h
45 min
1h
Relais per os
Non
2h
Non
Oui
Oui
Oui
Non
Non
AmBD : Amphotéricine B désoxycholate (Fungizone®) ; ABLC : Abelcet® ; AmBL : Ambisome®.
130
J Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
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Bon usage des antifongiques
pendant 24 à 72 heures doit être relayée par une posologie d’entretien de 200 à 400 mg/j.
Les posologies usuelles d’itraconazole varient de 200 à
800 mg/j. La prise concomitante de nourriture, de médicaments antiacides (hydroxyde d’aluminium ou de magnésium) peut retarder son absorption [35]. Deux formulations d’itraconazole sont actuellement sur le marché
français, une solution buvable titrée à 40 mg/mL utilisant
l’hydroxy-propyl-bêta-cyclodextrine et des capsules. La
galénique différente de ces deux formes induit une absorption différente, indépendante des repas pour la solution
buvable contrairement aux capsules. Le schéma d’administration optimal des capsules est 200 mg deux fois par
jour au moment des repas [36]. L’absorption de l’itraconazole est complexe car elle est dépendante au niveau
gastrique non seulement du pH mais aussi de la présence
ou non d’un bol alimentaire. Ainsi, l’utilisation d’antiacides diminue significativement la biodisponibilité de l’itraconazole, alors que l’ingestion concomitante d’une boisson acide annule transitoirement cet effet [37]. Ce type de
boisson présente un réel intérêt chez des patients hypochlorhydriques (patients infectés par le VIH ou mucoviscidosiques) ou sous traitement antiacide [37]. La forme
injectable permet logiquement d’obtenir des concentrations efficaces plus rapidement [38].
Il est conseillé d’éviter l’administration de voriconazole
pendant le repas [39]. Les comprimés doivent être pris au
moins 1 heure avant ou 1 heure après un repas. L’état
d’équilibre étant obtenu en 6 à 7 jours de traitement, une
dose d’attaque sur 24 heures est nécessaire quelle que
soit la forme galénique utilisée afin d’obtenir rapidement
des concentrations efficaces [40]. Ainsi, chez des patients
de poids supérieur à 40 kg, la dose de charge est de
400 mg × 2 puis 200 mg toutes les 12 heures, tandis que
les doses sont moitié moindres chez des patients de poids
inférieur à 40 kg.
L’administration quotidienne de 50 mg de caspofungine
après une dose d’attaque initiale de 70 mg maintient
les concentrations résiduelles moyennes supérieures à
1,0 mg/mL, la concentration cible choisie sur la base des
études précliniques [13].
Optimisation posologique
Insuffisance hépatique
Quelle que soit sa forme galénique, l’AmB n’est pas
métabolisée par le foie. Aucune précaution particulière
n’est nécessaire pour traiter les patients insuffisants hépatiques.
Peu métabolisé, le fluconazole est éliminé sous forme
active principalement dans les urines et sa posologie ne
doit pas être modifiée chez les patients insuffisants hépatiques [41]. En revanche, les autres antifongiques azolés
sont fortement métabolisés au niveau hépatique. Le principal métabolite actif de l’itraconazole, l’hydroxyitraconazole, possède une demi-vie apparente d’élimination plasmatique de l’ordre de 14 heures (versus 24 ± 9 heures
pour sa substance mère). Cette demi-vie est allongée en
cas de cirrhose [42]. Un suivi thérapeutique est recommandé en cas d’insuffisance hépatique en considérant la
somme de l’itraconazole et de son métabolite actif. Le
voriconazole possède un puissant métabolisme hépatique
notamment par des réactions d’oxydation. C’est un substrat des CYP450 2C9, 2C19 et 3A4 ; il peut donc
présenter des polymorphismes génétiques via le CYP450
J Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
2C19 (15 à 20 % des Asiatiques). Aucune adaptation
posologique n’est nécessaire pour les patients présentant
une lésion hépatique aiguë mais une surveillance continue
des tests de la fonction hépatique est recommandée. Chez
les patients atteints de cirrhose légère à modérée (ChildPugh A et B) il est recommandé de diminuer de moitié les
doses d’entretien. Enfin, par manque d’étude chez les
patients atteints d’une cirrhose hépatique chronique sévère, il convient de ne l’utiliser que si les bénéfices
attendus sont supérieurs aux risques encourus.
Les voies cataboliques de la caspofungine sont encore
mal connues. L’élimination biliaire et rénale de la caspofungine sous forme inchangée est négligeable. En cas
d’insuffisance hépatique modérée, des ajustements posologiques sont proposés (dose d’attaque initiale de 70 mg,
puis dose de 35 mg en entretien). On ne dispose d’aucune
expérience clinique dans l’insuffisance hépatique grave.
Insuffisance rénale
La flucytosine est principalement éliminée par le rein [43].
Sa demi-vie apparente d’élimination est de 3 à 4 heures
chez des patients ayant une fonction rénale normale, mais
peut être allongée jusqu’à 85 heures chez des patients
insuffisants rénaux sévères [43]. En cas d’insuffisance
rénale, une augmentation de la Cmax a été observée
jusqu’à 120 mg/L en dépit d’une diminution de la posologie [44]. La posologie de flucytosine doit être adaptée en
fonction de la clairance à la créatinine : dose de 25 à
50 mg/kg toutes les 6 heures pour une clairance supérieure ou égale à 40 mL/min, toutes les 12 heures pour
une clairance comprise entre 20 et 40 mL/min, toutes les
24 heures pour une clairance comprise entre 10 et
20 mL/min. Dans le cas d’une clairance inférieure à
10 mL/min, la dose est réadministrée en fonction du
dosage plasmatique. La flucytosine est dialysable, sa
dose doit être renouvelée après chaque séance de dialyse.
La néphrotoxicité est le problème majeur de l’utilisation de
l’AmB, l’insuffisance rénale est fréquente chez 30 à 40 %
des patients [45, 46], avec réduction précoce et constante
de la filtration glomérulaire, réversible à l’arrêt du traitement. L’activité néphrotoxique est dose-dépendante et
pourrait être due à une vasoconstriction rénale consécutive à une réduction de l’activité de la NO synthase
endothéliale sous l’effet de l’accumulation rénale de l’AmB
[47]. Elle peut imposer une suspension temporaire de
quelques jours pour obtenir une amélioration et une
reprise du traitement aux doses antérieures. La prise de
diurétiques ou une insuffisance rénale préexistante augmentent le risque de néphrotoxicité tandis que l’apport
sodé le réduit [46].
Le fluconazole est éliminé principalement par voie urinaire sous forme inchangée et présente une pharmacocinétique linéaire [41]. Chez l’insuffisant rénal, une dose
initiale de 100 à 400 mg de fluconazole est instaurée puis
la posologie est adaptée selon la clairance de la créatinine. Pour une clairance de la créatinine supérieure à
50 mL/min, la dose administrée est la dose usuelle tandis
que pour une clairance comprise entre 10 et 50 mL/min,
la dose administrée sera de moitié ou l’intervalle de
réadministration sera augmenté à 48 heures. En cas de
patients dialysés, le fluconazole sera administré après
chaque séance de dialyse.
131
A. Hulin, et al.
L’itraconazole n’est pas extrait par hémodialyse mais des
variations importantes de biodisponibilité ayant été observées chez de tels patients, un suivi thérapeutique est
recommandé.
La pharmacocinétique du voriconazole n’est pas modifiée
en cas d’insuffisance rénale, par conséquent aucune
adaptation posologique n’est préconisée y compris pendant des séances de dialyse. Cependant, il convient de
noter l’accumulation du véhicule intraveineux, le SBECD
(sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium), chez des
sujets ayant une clairance à la créatinine inférieure à
50 mL/min. Dans ce cas, il convient de privilégier la
forme orale ou si le bénéfice attendu est primordial, de
surveiller la fonction rénale.
Aucune modification de dose de caspofungine n’est préconisée lors d’insuffisance rénale et ce, quel que soit son
degré.
Autre
Les concentrations d’itraconazole sont plus faibles à l’état
d’équilibre chez les patients neutropéniques et ceux infectés par le virus VIH, ce qui justifie l’utilisation de posologies élevées. Le suivi thérapeutique est fortement recommandé surtout si des facteurs modifiant l’absorption tels
que prise à jeun, réaction du greffon contre l’hôte, diarrhée, mucite, existent. Chez les patients présentant une
hypo- ou une achlorhydrie, la prise concomitante d’itraconazole et de cola est recommandée.
l’AmBD pourraient être réduits de manière significative en
prolongeant la perfusion sur 24 heures sans compromettre l’efficacité [50-53]. L’efficacité antifongique liée à ce
mode d’administration n’apparaît pas modifiée chez le
patient neutropénique en hématologie [51] ou le transplanté pulmonaire [53]. Concernant le fluconazole, il peut
être administré en perfusion intraveineuse à la vitesse
maximale de 10 mL/min avec du glucosé à 20 %, une
solution de Ringer, de Hartmann, du chlorure de potassium ou encore du bicarbonate de sodium. Les apports en
sodium de l’itraconazole devront être pris en compte chez
les patients nécessitant une restriction sodique ou hydrique. La suspension buvable doit être utilisée dans les
14 jours qui suivent sa reconstitution et présente un goût
peu agréable. Les différentes formes doivent être conservées à une température qui n’excède pas 30 °C.
La forme IV de voriconazole ne doit pas être injectée en
bolus mais reconstituée et diluée avant perfusion. La
vitesse maximale d’injection est de 3 mg/kg/h pendant
1 à 2 heures. Il ne faut pas mélanger la solution de
voriconazole avec tout autre médicament ou nutrition
parentérale. La solution reconstituée doit être conservée
entre 2 et 8 °C pendant 24 heures au maximum. La
reconstitution se fait à l’aide de 19 mL d’eau pour préparations injectables fournissant une solution de voriconazole à 10 mg/mL. La solution concentrée reconstituée doit
être diluée par du NaCl 0,9 ou 0,45 %, une solution mixte
de sodium et de lactate, du glucosé 5 % additionné ou
non de chlorure de sodium 0,45 %, de chlorure de
potassium 20 mEq ou de sérum physiologique.
Pour la caspofungine, la solution concentrée doit être
reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables
et être utilisée immédiatement. Le concentré pour perfusion peut être conservé jusqu’à 24 heures lorsque le
flacon est conservé à une température ne dépassant pas
25 °C. La solution pour perfusion doit être diluée dans du
chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de Ringer
lactate. Le voriconazole peut être utilisé dans les 24 heures lorsqu’il est conservé à une température inférieure à
25 °C ou dans les 48 heures entre 2 et 8 °C.
Modalités d'administration
Modalités d'arrêt
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Enfant
Chez l’enfant de 2 à 12 ans, quelle que soit la voie
d’administration, le voriconazole est administré à raison
de 6 mg/kg toutes les 12 heures en dose de charge puis
de 4 mg/kg toutes les 12 heures en dose d’entretien. Dès
que l’enfant peut avaler les comprimés, il est préférable
d’administrer des comprimés entiers.
Pour la caspofungine, une dose quotidienne de
50 mg/m2 fournit une exposition comparable à celle de
l’adulte traité à raison de 50 mg par jour.
Les autres antifongiques n’ont pas fait l’objet de description précise de leur posologie chez l’enfant.
Les apports sodés lors de l’administration de la flucytosine
(2 g/flacon) devront être pris en compte chez les patients
à risque. Les comprimés de flucytosine doivent être conservés à une température inférieure à 25 °C et à l’abri de
l’humidité. Pour les solutions de perfusions, les conditions
de conservation de la flucytosine sont comprises entre 18
et 25 °C. En dessous de 18 °C, une précipitation peut
apparaître qui peut être dissoute en réchauffant à moins
de 80 °C pendant 30 minutes. Au-dessus de 25 °C, une
formation de fluorouracile (5-FU) peut apparaître.
L’AmBD est administrée en perfusion lente de 2 à 6 heures
après reconstitution et dilution uniquement dans du glucosé. Une fièvre et des frissons sont décrits pendant la
perfusion, dans plus de 50 % des cas, justifiant une
prémédication systématique. L’AmBD est donc associée à
l’aspirine, l’hydrocortisone et la polaramine pour améliorer sa tolérance à l’injection [48, 49]. Le méfopam serait
également efficace pour contrôler les frissons. Il est généralement utilisé une dose-test de 1 mg d’AmBD, administrée en 20 minutes sous surveillance avant de commencer
la première perfusion pour diminuer le risque d’anaphylaxie. Les signes d’intolérance et la néphrotoxicité de
132
Au vu des durées longues de traitement et de la pharmacocinétique des médicaments, les traitements peuvent être
arrêtés immédiatement.
Relais entre la voie intraveineuse et la voie orale
Les traitements des pathologies fongiques invasives étant
longs, il est recommandé de privilégier les formes orales
dès que le traitement est débuté, quand des signes d’amélioration clinique objectifs sont observés.
Les formes orales et intraveineuses de fluconazole et de
voriconazole étant bioéquivalentes (respectivement 98 et
96 %), le passage de la voie IV à la voie orale se fait sans
chevauchement au cours de la prise suivante.
Prévention des risques majeurs
de l'iatrogenèse
Contre-indications
Tous les antifongiques systémiques sont contre-indiqués en
cas d’hypersensibilité au principe actif ou à l’un des
excipients.
J Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
Bon usage des antifongiques
Tableau 4. Interactions médicamenteuses des antifongiques.
Amphotéricine B
(voie IV)
Flucytosine
Antifongiques azolés
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Fluconazole
Itraconazole
Voriconazole
Médicaments
Sultopride
Autres hypokaliémiants, digitaliques, médicaments
entraînant des torsades de pointes
Niveaux
AD
PE
Zidovudine
Aminosides, ciclosporine, tacrolimus
Zidovudine
Cisapride, pimozide
PE
PenC
PE
CI
Alfentanil, anticoagulants oraux,
immunosuppresseurs, névirapine, phénytoïne,
rifabutine, sulfamides hypoglycémiants,
théophylline, triazolam
Rifampicine
PE
Losartan
Bépridil, mizolastine, vardenafil
PenC
Cl
Atorvastatine, simvastatine
Cl
Buspirone, lercanidipine, midazolam, tacrolimus,
toltérodine, vinca-alcaloïdes cytotoxiques
AD
Ebastine, luméfantrine, quinidine
AD
Anticoagulants oraux, anticonvulsivants inducteurs
enzymatiques, buprénorphine, ciclosporine,
digoxine, dihydropyridines, triazolam
Rifampicine
PE
Antisécrétoires antihistaminiques H2, inhibiteurs de
la pompe à protons
Budésonide, fluticasone, hydroquinidine, inhibiteur
de la phosphodiestérase de type 5 (sauf vardenafil)
Dihydroergotamine,
ergotamine, quinidine
Rifampicine, carbamazépine,
phénobarbital, primidone,
Sirolimus
Phénytoïne, fosphénytoïne
PenC
CI
AD
Efavirenz, névirapine
Anticoagulants oraux, immunosuppresseurs,
AD
PE
Rifabutine
PE
PE
PE
PenC
Cl
Cl
Mécanismes Remarques et conseils
Torsades de pointe du fait de l’hypokaliémie
Bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, vincamine, amiodarone,
brétylium, disopyramide, quinidiniques, sotalol, diurétiques hypokaliémiants,
laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide, (prévention de
l’hypokaliémie, surveillance de l’espace QT).
Torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur favorisant de même que la
bradycardie et un espace QT long préexistant)
Risque majoré de toxicité hématologique
Risque majoré de néphrotoxicité
Risque majoré de toxicité hématologique
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de
pointes
Interaction au niveau des cytochromes P450 : augmentation des concentrations
par diminution du métabolisme hépatique
Induction enzymatique par la rifampicine. Diminution des concentrations des
deux antiinfectieux
Diminution de son métabolisme et de son métabolite actif
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire notamment de torsades de
pointes
Risque majoré d’effets indésirables (dose-dépendant) à type de rhabdomyolyse
par diminution du métabolisme de l’hypercholestérolémiant
Augmentation des concentrations plasmatiques de l’anxiolytique par diminution
de son métabolisme hépatique avec majoration importante de la sédation,
diminution du métabolisme de la dihydropyridine (œdèmes), du sédatif, du
tacrolimus avec majoration de sa toxicité, risque de surdosage de la toltérodine,
majoration de la neurotoxicité des antimitotiques
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de
pointes
Interaction au niveau des cytochromes P450 : augmentation des concentrations
par diminution du métabolisme hépatique
Induction enzymatique par la rifampicine. Diminution des concentrations des
deux antiinfectieux
Diminution de l’absorption de l’antifongique par modification du pH
intragastrique
Augmentation des concentrations plasmatiques par diminution de son
métabolisme hépatique
Substrat des cytochromes P4503A4. Risque majoré d’ergotisme (nécrose des
extrémités) et d’allongement de l’intervalle QT
Diminution de concentrations plasmatiques de voriconazole
Augmentation de concentrations sanguines du sirolimus
Augmentation des concentrations sanguines de la phénytoïne par diminution de
son métabolisme hépatique et diminution des concentrations plasmatiques du
voriconazole
Augmentation du métabolisme de l’antifongique par l’efavirenz et la névirapine
Interaction au niveau des cytochromes P450 : augmentation des concentrations
par diminution du métabolisme hépatique
Diminution de concentrations plasmatiques de voriconazole
CI : contre-indication absolue ; AD : association déconseillée ; PE : précautions d’emploi ; PenC : prendre en compte
Pour éviter toute hypersensibilité croisée, l’utilisation d’un
azolé est contre-indiquée en cas d’hypersensibilité préalable à un autre. La grossesse et l’allaitement sont des
contre-indications relatives pour tous les antifongiques
systémiques. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué.
L’insuffisance rénale sévère est une contre-indication absolue pour l’AmBD. La présence de lactose dans les gélules
de fluconazole et de voriconazole contre-indique leur
utilisation en cas de galactosémie congénitale, de synJ Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
drome de malabsorption du glucose, du galactose ou de
déficit en lactases. Parallèlement, la présence de saccharose dans la suspension buvable de fluconazole et les
gélules d’itraconazole contre-indique leur utilisation en
cas d’intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucraseisomaltase.
L’association au pimozide du fait d’un risque majoré de
troubles du rythme ventriculaire est une contre-indication
133
A. Hulin, et al.
absolue au fluconazole (tableau 4). Si cette association
ne peut être évitée, il est indispensable de contrôler
régulièrement l’espace QT via une surveillance par ECG.
Associations médicamenteuses à proscrire
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L’association de médicaments diminuant la filtration glomérulaire, comme l’AmB, accroît la demi-vie d’élimination
de la flucytosine. D’autre part, la toxicité hématologique
de la flucytosine peut être augmentée avec les médicaments ayant une toxicité médullaire tels que la zidovudine.
Dans les cas d’associations nécessaires, la surveillance
de l’hémogramme sera plus fréquente pendant toute la
durée du traitement. Enfin, la flucytosine peut interférer
dans le dosage enzymatique de la créatinine provoquant
une élévation artificielle de ce paramètre. Une technique
colorimétrique est alors vivement recommandée.
De nombreux médicaments sont déconseillés ou utilisés
avec prudence avec l’AmB, compte tenu de ses effets
indésirables et des risques d’interactions médicamenteuses. Le risque de troubles du rythme conduit à déconseiller
l’association aux médicaments occasionnant des torsades
de pointes comme la vincamine, le bépridil, l’érythromycine IV, la pentamidine, et le sultopride. Il est également
nécessaire d’utiliser avec prudence les anti-arythmiques.
L’association de l’AmB aux digitaliques et médicaments
hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, gluco- et minéralocorticoïdes) nécessite une surveillance de la kaliémie. La prescription de zidovudine
majore le risque de toxicité médullaire. Les aminosides
sont contre-indiqués suite à la majoration des risques de
néphrotoxicité. Enfin un accroissement de la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus est également
rapporté [46]. L’AmB présente une forte fixation à la
sérumalbumine (95 %) qui peut être à l’origine d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec tout
médicament fortement lié à la sérumalbumine.
L’administration concomitante d’antiacide ou de cimétidine n’influe pas sur la biodisponibilité du fluconazole
[54]. Inhibiteur faible du CYP450 hépatique, le fluconazole est à l’origine de l’inhibition du métabolisme de la
ciclosporine [55], potentialisant ainsi sa néphro- et sa
neurotoxicité. Le fluconazole inhibe également le métabolisme du midazolam et peut donc induire une durée et une
profondeur accrue de la sédation [55]. Le métabolisme
d’autres médicaments tels que la phénytoïne, les AVK
coumariniques, les sulfonylurées hypoglycémiants est également inhibé [55]. Cependant, aucune adaptation de la
posologie des antiprotéases n’est préconisée [56]. Enfin,
la prise concomitante de rifampicine (inducteur enzymatique) diminue les concentrations plasmatiques de
fluconazole.
L’itraconazole est un inhibiteur des cytochromes P450
3A4 intestinaux et hépatiques. De nombreuses interactions médicamenteuses sont observées, notamment
avec les inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine,
la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, qui
accélèrent son métabolisme [57]. Parallèlement, l’itraconazole, peut induire des effets sur la pharmacocinétique
de nombreux autres médicaments tels que la digoxine, la
ciclosporine, le tacrolimus, le busulfan, le midazolam, le
triazolam, la buspirone, la lovastatine et la félodipine
pour lesquels des études ont été menées chez le volontaire
sain ou le patient [57]. Il convient d’être vigilant à l’arrêt
134
du traitement par antifongique aux risques majeurs de
sous-dosages des médicaments associés.
Diverses interactions médicamenteuses peuvent être observées entre le voriconazole et des médicaments inducteurs ou inhibiteurs de ces enzymes. C’est notamment le
cas avec la warfarine, métabolisée par le cytochrome
2C9 dont la coadministration avec le voriconazole potentialise l’élévation de l’INR qui doit être régulièrement suivi
afin d’adapter les posologies de warfarine [58]. Aucun
effet cinétique n’a été rapporté lors de l’association du
voriconazole à l’érythromycine ou à l’azithromycine,
[59], avec les antiH2 ni avec l’indinavir chez des volontaires sains [60].
Dans le cas de l’association avec la phénytoïne, il a été
montré une diminution des Cmax et des aires sous courbe
du voriconazole de 50 et 70 % respectivement [61]. Il
convient d’augmenter les doses de voriconazole de 200 à
400 mg deux fois par jour. Parallèlement, cette dose
induit une élévation des paramètres cinétiques de la
phénytoïne nécessitant le suivi thérapeutique individuel
pour pallier cet effet [61]. Associé au tacrolimus ou à la
ciclosporine, le voriconazole inhibe leur métabolisme et
impose un renforcement de leur suivi thérapeutique [62,
63]. Enfin, il a été montré que le voriconazole n’affectait
pas la pharmacocinétique de la digoxine contrairement à
l’itraconazole [64].
Des études précliniques ont indiqué que la caspofungine
n’est ni substrat, ni inhibiteur de la P-glycoprotéine ou des
cytochromes P450 hépatiques. La probabilité d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques est donc faible [65]. Des interactions ont toutefois été décrites : baisses d’ASC de l’ordre de 20 % lors de la prise simultanée
d’éfavirenz, névirapine, dexaméthasone, diphénylhydantoïne, ou de carbamazépine. Il pourrait s’agir d’induction
enzymatique, de compétition lors de mécanismes de
transport, ou de voies mineures oxydatives. Aussi, lors de
co-prescription avec l’un de ces médicaments, les posologies de caspofungine doivent être maintenues à 70 mg
durant tout le traitement. Pour la rifampicine, après
24 heures de co-administration, une augmentation de
60 % de l’ASC de la caspofungine est observée. En
revanche, les concentrations minimales de caspofungine
diminuent lors de co-administrations répétées. Bien que
les concentrations sanguines de ciclosporine ne soient pas
modifiées par la prise simultanée de caspofungine, les
concentrations plasmatiques de caspofungine sont accrues (augmentation de l’ASC d’environ 30 %). En revanche, la prise simultanée de caspofungine et de tacrolimus
réduit de 20 % les concentrations sanguines de tacrolimus, justifiant son suivi thérapeutique.
Surveillance du patient
et prévention des effets indésirables
Outre les effets indésirables mineurs (nausées, vomissements et diarrhées), la 5-FC présente des toxicités hépatique et médullaire. Le mécanisme de l’hépatotoxicité dosedépendante de la 5-FC reste mal connu. La toxicité
médullaire de la 5-FC est la plus sévère. Ont été rapportées des leucopénies mettant en jeu le pronostic vital, des
thrombocytopénies et/ou des pancytopénies [66]. Les
facteurs de risque pour le développement d’une toxicité
médullaire sont l’existence d’une pathologie hématologique, des antécédents de radiothérapie ou la prise concomitante d’un traitement à toxicité médullaire [67], les
J Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
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Bon usage des antifongiques
patients infectés par le VIH [68]. L’hémogramme doit être
régulièrement surveillé (au moins une fois par mois) afin
de déceler rapidement une toxicité hématologique. Sous
traitement intraveineux de flucytosine, les volumes liquidiens et les apports électrolytiques doivent être pris en
compte. Il convient de prévoir des apports journaliers en
sodium plus faibles et un suivi de la natrémie régulier.
Des irritations veineuses pouvant conduire à des thrombophlébites ont été décrites après administration d’amphotéricine B [69-71]. Au plan neurologique, des céphalées,
nausées, convulsions, vertiges sont fréquents. Des effets
indésirables hématologiques (anémie, agranulocytose,
thrombopénie, troubles de coagulation...), cardiaques
(troubles du rythme, hypo- ou hypertension...) ou respiratoires (dyspnée, bronchospasme, œdème pulmonaire)
sont régulièrement rapportés [69]. Peu d’études ont directement comparé la tolérance entre les deux formulations
lipidiques actuellement disponibles en France mais il est
admis que l’AmBL présente une meilleure tolérance générale et rénale que l’ABLC [5].
Les effets indésirables les plus fréquents sous fluconazole
sont gastro-intestinaux à type de nausées, flatulence,
douleurs abdominales, diarrhées et cutanés à type de
rashs, réactions cutanées sévères à type de toxidermies
bulleuses, réactions anaphylactiques. Une surveillance
clinique sera envisagée chez les patients ayant préalablement présenté une réaction cutanée associée à la prise de
fluconazole ou d’un autre azolé. Le patient devra être
informé qu’en cas de survenue de lésions bulleuses, le
traitement devra être arrêté et un médecin consulté le plus
rapidement possible. Les effets hépatiques sont à type
d’élévation des enzymes hépatiques. Les patients traités
par fluconazole qui présentent des atteintes connues hépatiques et/ou rénales feront l’objet d’une surveillance de la
fonction hépatique et rénale au moins une fois par mois.
L’arrêt du fluconazole sera envisagé en cas d’aggravation
des tests hépatiques. Enfin, quelques cas de leucopénies
et de thrombopénies ont été rapportés.
De rares cas de toxicité hépatique grave incluant des cas
d’insuffisance hépatique aiguë d’évolution fatale ont été
rapportés sous itraconazole chez des patients ayant une
maladie hépatique préexistante, des pathologies concomitantes et/ou traités par d’autres médicaments hépatotoxiques. La fonction hépatique doit donc être surveillée
au moins une fois par mois. Les patients doivent être
informés de la nécessité de prévenir leur médecin en cas
d’apparition de signes et de symptômes suggérant une
atteinte hépatique en particulier anorexie, nausées, vomissements, asthénie, douleurs abdominales ou urines foncées. Chez les patients qui présentent une élévation des
enzymes hépatiques ou une maladie hépatique active, le
traitement ne sera instauré que si le bénéfice escompté
l’emporte sur le risque d’atteinte hépatique. L’itraconazole a montré un effet inotrope négatif et quelques cas
d’insuffisance cardiaque ont été décrits. Il ne doit donc
être administré chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive que si le bénéfice est nettement supérieur aux risques. Le suivi des signes et
symptômes de l’insuffisance cardiaque congestive doit
être effectué sous itraconazole. Enfin, en cas d’apparition
d’une neuropathie qui pourrait être imputée à ce traitement, il convient d’interrompre le traitement et de le
substituer par un autre antifongique.
J Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
Le voriconazole est bien toléré et ne présente que des
effets indésirables modérés et transitoires à type de troubles de la vision, maux de tête ou encore vertiges. Ont été
rapportés des troubles hépatiques, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, principalement chez des
patients présentant d’autres affections sous-jacentes graves. Le suivi de la fonction hépatique doit être effectué
régulièrement et l’arrêt du traitement doit être envisagé en
cas de symptômes et de signes d’hépatopathie. Des
troubles d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez
des patients sévères. La fonction rénale doit donc être
surveillée. De rares cas de réactions cutanées exfoliatives
ont été décrits nécessitant un arrêt du traitement. Des cas
de photosensibilité ayant été observés, les patients doivent être informés d’éviter toute exposition au soleil. Enfin
des troubles ophtalmologiques sont fréquemment rapportés à type de troubles de la vision, plus rarement blépharite, névrite optique, œdèmes papillaires, sclérite et de
rares cas d’hémorragies rétiniennes, opacité cornéenne
ou atrophie optique. Ces troubles visuels sont transitoires
et réversibles et semblent s’atténuer en cas d’administrations répétées.
À ce jour, aucun cas de néphrotoxicité ou d’hépatotoxicité
n’a été imputé à la caspofungine [72]. Les événements
indésirables les plus fréquemment rencontrés sont fièvre (5
à 40 % des cas), céphalées (10 % des cas), nausée,
vomissement. Une augmentation des transaminases
(> 5 N) a été observée dans environ 15 % des cas sans
traduction clinique [25, 49, 73]. Des réactions locales au
point d’injection ont été régulièrement rapportées (phlébite, érythème, démangeaisons, suppuration, et sensation
de brûlure [25, 49, 73]. Ces effets indésirables conduisent à l’arrêt du traitement dans un nombre limité de cas.
Comme tout polypeptide utilisé par voie intraveineuse, les
échinocandines peuvent être histamino-libératrices. Des
cas isolés de rash, œdème du visage, prurit, sensation de
chaleur ou bronchospasme, voire même d’anaphylaxie
ont été signalés lors de l’administration de caspofungine
[13].
Automédication
Les antifongiques étant des médicaments en prescription
restreinte, leur automédication est rare. Toutefois, les
dérivés azolés sont sujets à de nombreuses interactions
médicamenteuses. Il est donc essentiel que les patients
traités par antifongiques évitent de s’automédiquer avec
d’autres médicaments sans un avis médical ou pharmaceutique spécialisé. Les interactions médicamenteuses
avec le jus de pamplemousse par exemple ou le millepertuis (sédatif fréquemment utilisé en automédication) doivent être systématiquement rappelées aux patients traités
par itraconazole ou voriconazole.
Suivi du patient
Observance
La question de l’observance aux traitements antifongiques
n’est pas à aborder lors des traitements intraveineux
administrés par le personnel infirmier chez un patient dont
le pronostic vital est en jeu. Après plusieurs jours de
traitement et quand le statut clinique du sujet le permet, un
transfert aux traitements par voie orale est envisagé. Les
traitements par antifongiques sont longs et durent souvent
135
A. Hulin, et al.
plusieurs mois. Le recours à la voie orale permet donc une
sortie d’hospitalisation et un retour au domicile. C’est au
cours de cette période que l’on peut observer des risques
de mauvaise observance du patient au traitement. L’observance peut être appréhendée au moyen d’un suivi clinique, biologique ou un dosage plasmatique de certains
des antifongiques (flucytosine, fluconazole, itraconazole,
voriconazole, caspofungine) pour vérifier la présence de
l’antifongique aux concentrations définies.
Efficacité et critères objectifs
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L’efficacité et les critères objectifs des traitements antifongiques peuvent être de plusieurs niveaux : cliniques, radiologiques, microbiologiques, biologiques et pharmacologiques. Il est rappelé que le diagnostic des infections
fongiques n’est pas aisé et donc a fortiori le suivi des
traitements par les mêmes critères est complexe et délicat.
D’un point de vue clinique, les candidoses invasives
peuvent présenter des atteintes de la rate, du foie, du rein,
de l’œil ou de l’os. Les aspergilloses invasives induisent
des symptômes peu spécifiques tels que la fièvre, une
douleur thoracique, une toux, une hémoptysie, des signes
neurologiques (stupeur, hémiparésie) ou encore des atteintes cutanées (plaques cutanées, papules). L’un des suivis
de ces traitements consiste en la disparition de ces signes
peu spécifiques si ces signes étaient bien observés au
moment du diagnostic. Ces atteintes viscérales peuvent
être suivies au moyen de tests biologiques spécifiques de
la vitalité de telle ou telle fonction d’organes (enzymes
hépatiques, marqueurs biologiques de la fonction rénale...). D’autre part, le suivi microbiologique est possible
tout en sachant que l’obtention de cultures positives des
fungi n’est pas systématique (seulement 50 % des aspergilloses). Ce critère est donc peu fiable. Le suivi radiologique via la réalisation fréquente de scanners peut permettre d’évaluer le devenir de la lésion. Ceci est valable dans
les cas où l’outil imagerie (TDM thoracique) est déjà
spécifique et observé au moment du diagnostic. Enfin, le
suivi thérapeutique pharmacologique permet de s’assurer, à l’instant t, de la prise correcte des traitements.
Suivi thérapeutique
Le suivi thérapeutique pharmacologique concerne plus
particulièrement la flucytosine et les dérivés azolés.
De nombreuses études ont montré le développement d’une
toxicité médullaire et/ou hépatique pour des concentrations maximales de 5-FC supérieures à 100 mg/L [44,
66, 74, 75]. Une seule étude a rapporté l’existence d’une
corrélation entre la concentration plasmatique à T2h et
l’efficacité de la 5-FC, avec une émergence de la résistance pour des concentrations résiduelles inférieures à 25
mg/L [76]. En pratique quotidienne, il est fortement recommandé d’accroître, chez les insuffisants rénaux, le rythme
des dosages et ce, d’autant plus qu’ils reçoivent d’autres
médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine,
136
vancomycine, amphotéricine B). Il est préconisé un suivi
thérapeutique de la 5-FC en cas d’antécédents de toxicité
hématologique ou gastro-intestinale [35], chez les patients infectés par le VIH en raison de leur prédisposition à
développer une toxicité médullaire.
Certaines études ont préconisé une concentration résiduelle d’itraconazole supérieure à 250 lg/L [57] ou la
somme des concentrations résiduelles itraconazolehydroxyitraconazole supérieure à 750 voire 1 000 lg/L
[57, 77]. À visée curative, des concentrations résiduelles
d’itraconazole supérieures à 600 lg/L à l’état d’équilibre
semblent efficaces [78]. En revanche, à T2h, une concentration d’itraconazole inférieure à 1 000 lg/L semble
prédictive d’un échec thérapeutique [79].
Le suivi thérapeutique du voriconazole peut donc être
demandé en raison de sa variabilité intra-individuelle,
chez les patients asiatiques (polymorphisme génétique du
CYP2C19), en cas d’échec thérapeutique, du risque de
mauvaise observance et/ou pour permettre une adaptation de sa posologie en cas d’insuffisance hépatocellulaire, ou chez l’enfant et le brûlé. Les concentrations
plasmatiques maximales et résiduelles du voriconazole
sont estimées à 4 ± 2 mg/L et 1,5 ± 0,7 mg/L respectivement [40]. Chez le volontaire sain, il a été montré une
excellente corrélation entre les concentrations salivaires et
plasmatiques du voriconazole [40].
Conclusion
Les infections fongiques systémiques sont des pathologies
graves. L’enrichissement de l’arsenal thérapeutique avec
deux nouvelles molécules majeures (le voriconazole et la
caspofungine) offre des perspectives extrêmement prometteuses grâce à leur haute efficacité et leur profil de
tolérance meilleur que pour les molécules plus anciennes.
Le développement clinique de ces molécules évolue rapidement, comme en témoigne l’extension d’AMM obtenue
récemment par la caspofungine dans le traitement empirique des candidoses systémiques. Par ailleurs, il faut
également noter que d’autres nouvelles molécules devraient être prochainement disponibles (posaconazole,
ravuconazole, micafungine, anidulafungine) [80]. Enfin,
le mécanisme d’action original des échinocandines suggère une synergie d’action lors d’associations aux polyènes ou azolés [12]. Ces dernières hypothèses de travail
nécessitent toutefois d’être cliniquement validées. Le pharmacien hospitalier a donc un rôle majeur à jouer dans le
suivi des traitements antifongiques systémiques tant sur le
plan de la préparation des formes injectables, qu’au
niveau des recommandations de bonnes pratiques, et de
l’optimisation des traitements selon les posologies, les
plans de prises et les interactions médicamenteuses. Enfin,
l’interprétation du suivi thérapeutique pharmacologique
entre dans l’optimisation de ces traitements coûteux et
lourds. ■
J Pharm Clin, vol. 24, n° 3, septembre 2005
Bon usage des antifongiques
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