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Hépatite C et non-réponse : des solutions
es progrès majeurs ont été réalisés durant ces quinze
dernières années dans le diagnostic, l’histoire naturelle et le traitement des patients atteints d’hépatite
chronique C. Le traitement de référence associe l’interféron
pégylé à la ribavirine. Une réponse virologique prolongée, définie
par l’absence d’ARN viral 6 mois après la fin du traitement et
presque synonyme de guérison, est obtenue chez plus de la moitié
des patients. Malgré ces avancées thérapeutiques, près de 50 % des
patients, principalement des porteurs du virus C de génotype 1, sont
considérés comme non répondeurs virologiques ou rechuteurs à
une bithérapie bien conduite (1-3).
D
Réponse partielle (4 %)
Répo
nse le
nte (≈
24 %)
> 0,5
> 2,0
Réponse
rapide (≈ 64 %)
ETR
6
Zeusem S et al. J Hepatol 2005;43:250-7.
D’après la communication de V. de Ledinghen
(hôpital Haut-Lévêque, Bordeaux)
L’étude des cinétiques précoces de la réplication virale chez des
patients traités par bithérapie montre que 64 % sont des “répondeurs
rapides”, c’est-à-dire présentant une diminution marquée de leur
charge virale dès les premières semaines du traitement, alors que
24 % ont une réponse réelle mais lente au cours des 24 premières
semaines de traitement. Seuls 8 % des patients n’ont pas de variation de leur charge virale au cours des 6 premiers mois de traitement, et correspondent ainsi à de “vrais non-répondeurs”, tandis
que 4 % présentent une réponse partielle avec une diminution
modeste de la charge virale, d’environ 0,5 log10 (diapositive 1) (4).
Les patients jugés “non répondeurs” pourraient donc ne pas être
si nombreux, et certains le sont probablement plus du fait d’une
insuffisance thérapeutique, liée à une dose, à une durée et/ou à
une adhésion au traitement inadaptées, que du fait d’une résistance
virale.
L’issue virologique du traitement antiviral peut être estimée par
l’existence d’une réponse virologique à la douzième semaine de
traitement, définie par une diminution d’au moins 2 log10 de la
charge virale préthérapeutique ou par un ARN viral indétectable
dans le sérum. Elle est observée chez 86 % des malades traités
(tous génotypes confondus). Chez ces patients, la probabilité d’une
52
Pas de réponse (≈ 8 %)
0
1
Mois
270 malades naïfs
Pegasys® 180 µg + Copegus® 1 000/1 200 mg/j
EXISTE-T-IL DES NON-RÉPONDEURS ?
* Service d’hépato-gastroentérologie, CHU Nancy-Brabois.
VL decrease (log copies/ml)
● H. Barraud*
Diapositive 1. Cinétiques virales précoces sous traitement par PEG-IFNα2a + ribavirine.
S12
Oui
RVP
65 %
NR
35 %
RVP
3%
NR
97 %
86 %
Chute de 2 log10
ou ARNNon
14 %
Fried MW et al. NEJM 2002;347:975-82.
Diapositive 2. Priorité aux 3 premiers mois.
réponse virologique prolongée est de 65 %. À l’inverse, la probabilité de réponse virologique prolongée chez les patients non répondeurs à la douzième semaine de traitement est quasi nulle, voisine
de 3 % (diapositive 2) (1). Ces données indiquent qu’une priorité
doit être accordée aux trois premiers mois, tout devant être mis
en œuvre pour optimiser le traitement durant cette période, aussi
bien en termes de dose d’interféron et de ribavirine qu’en termes
de gestion des effets indésirables.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. IX - janvier-février 2006
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Comment diminuer le nombre de malades
non répondeurs ?
Commencer un traitement antiviral n’est jamais une urgence.
L’annonce du diagnostic a déjà été un stress, le diagnostic de nonréponse en est certainement un autre. Il faut savoir tenir compte
de la vie familiale (naissance, divorce, maladie de l’entourage,
etc.) mais aussi professionnelle du patient (promotion, licenciement, déménagement, etc.), afin de déterminer le moment le plus
opportun pour débuter le traitement, sans pour autant attendre la
progression de la fibrose… Il est important de rechercher d’éventuels facteurs de mauvais pronostic, tels que l’âge avancé, le sexe
masculin, un indice de masse corporelle élevé, une infection par
un virus de génotype 1 ou 4, une forte charge virale, l’existence
d’une stéatose et/ou d’une fibrose sévère. Parmi ces facteurs, certains sont liés à une insulinorésistance et doivent être pris en
charge avant le début du traitement (5). La biopsie hépatique peut
alors être utile, pour différencier les lésions liées au virus et une
stéatose hépatique non alcoolique. Un régime hypocalorique associé à la pratique quotidienne d’exercice physique en cas de surpoids ainsi que l’interruption d’une éventuelle consommation
excessive d’alcool sont aussi importants à considérer avant l’initiation du traitement que la prise en charge d’un diabète et/ou d’une
dyslipidémie.
Une fois le traitement débuté, il s’agira de tout mettre en œuvre
pour ne pas avoir à l’interrompre ou même à diminuer les doses,
70
60
Interféron retard + ribavirine : 50
80 % de la dose
40
30
20
10
0
63
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et permettre ainsi au patient de conserver le maximum de chances
de réponse virologique prolongée. L’objectif est de maintenir le
traitement à plus de 80 % de la dose de départ, pour l’interféron
pégylé comme pour la ribavirine (6). Il a en effet été clairement
montré que plus la posologie de la ribavirine était faible, plus les
chances d’éradication virale prolongée étaient faibles (7) (diapositives 3 et 4).
L’adhésion au traitement doit être impérativement favorisée, d’où
l’importance de bien évaluer au préalable les comorbidités et les
éventuelles contre-indications (8). Il faut savoir aborder le problème
de l’abstinence alcoolique, favoriser les rencontres mensuelles,
s’aider de la famille, des infirmières, enfin gérer au mieux chaque
effet lié à l’administration du traitement antiviral. Parmi eux, l’anémie représente la première cause d’interruption du traitement antiviral, et induit la réduction de la posologie de la ribavirine (hémoglobine < 10 g/l) dans 15 à 22 % des cas (1, 3, 9). La prescription
d’érythropoïétine peut permettre de maintenir la posologie de la
ribavirine à plus de 80 % de la dose nécessaire, et ainsi d’accroître
les chances de réponse virologique prolongée chez les patients
traités (10). Une étude rétrospective effectuée chez 201 patients
de génotype 1 a en effet montré un taux de réponse virologique
prolongée de 71 % versus 43 % chez les patients ne bénéficiant pas
d’injections d’érythropoïétine; en outre, une amélioration de la
qualité de vie a été mise en évidence chez les patients traités par
érythropoïétine (11) (diapositives 5 et 6). Le rapport coût/effica-
p = 0,04
70
60
50
40
30
20
10
0
52
< 80 %
> 80 %
Réponse virologique prolongée
p = 0,01
66
57
45
0
> 97 %
80-97 %
100
88
Diapositive 4. Ribavirine : les 12 premières semaines sont essentielles !
p < 0,001
60
• EPO ou placebo
si Hb < 12 g/dl
40
80
60
20
• Amélioration de la qualité
de la vie (SF36) p < 0,001
• N = 201
60
• Génotype 1
40
• Étude rétrospective
0
71
43
20
0
EPO
Placebo
Maintien de la dose de ribavirine
Coût/efficacité ?
Afdhal NH et al. Gastroenterology 2004:126:1302-11.
Diapositive 5. Effet de l’EPO sur la dose de ribavirine.
p = 0,01
100
80
• Interféron + ribavirine
< 60 %
Reddy KR et al. EASL 2005.
Mc Hutchinson JG et al. Gastroenterology 2002;123:1061-9.
• N = 185
60-80 %
Réponse virologique prolongée en fonction de la dose de ribavirine
reçue durant les 12 premières semaines de traitement.
Génotypes 1 : si 80 % de la durée du traitement,
réponse virologique prolongée : 51 % versus 34 % (p = 0,01)
Diapositive 3. Essayer de maintenir les doses > 80 %.
M
EPO
Abstention
Réponse virologique prolongée
Zubair S et al. DDW 2005.
Diapositive 6. Érythropoïétine et réponse virologique prolongée.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. IX - janvier-février 2006
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cité reste encore à évaluer. Un essai multicentrique randomisé
(PEGEPO) comparant l’utilisation ou non de l’epoetin ß chez des
patients atteints d’hépatite chronique virale C et traités par bithérapie est actuellement en cours, coordonné par F. Lunel.
Une neutropénie peut également être induite par le traitement antiviral ; une seule étude rétrospective a évalué l’efficacité du G-CSF
chez 9 patients de génotype 1 ; le taux de réponse virologique prolongée n’était pas significativement différent chez les patients recevant du G-CSF et chez ceux n’en bénéficiant pas (11). À ce jour,
il n’y a donc pas de recommandation pour sa prescription lors du
traitement d’une hépatite chronique C. La place d’un agoniste des
récepteurs de la thrombopoïétine dans le traitement des thrombopénies induites par le traitement antiviral mérite également d’être
précisée ; c’est l’objet d’une étude de phase II, dont le promoteur
est GlaxoSmithKline.
Les troubles de l’humeur et la dépression sont fréquents au cours
du traitement antiviral ; leur incidence varie de 20 à 39 % ; ils surviennent principalement pendant les 12 premières semaines de
traitement (87 %) (1, 2, 12-14). Leur dépistage (et leur traitement)
est essentiel avant de débuter la bithérapie, dans la mesure où ils
risquent de se majorer et d’induire une mauvaise adhésion au traitement. Une étude portant sur 14 malades traités par paroxétine
(20 mg/j) en cas de dépression a montré que 79 % des patients étaient
parvenus au terme du traitement antiviral ; les différents scores
psychiatriques s’étaient en outre améliorés (15). Il a également été
observé qu’un traitement préventif par citalopram (20 mg/j) administré chez 14 malades ayant des antécédents psychiatriques permettait de diminuer significativement la fréquence de la dépression
(14 %, contre 64 % dans le groupe non traité) (16). Une étude
multicentrique randomisée, ParoPEG (ANRS), réalisée en double
aveugle et coordonnée par J.P. Bronowicki (Nancy), débute actuellement ; son objectif est d’évaluer l’efficacité de la paroxétine dans
la prévention du syndrome dépressif chez des patients traités pour
une hépatite chronique C.
Faut-il modifier la manière de prescrire
l’interféron retard ?
Un gain d’efficacité du PEG-IFNα-2a associé à la ribavirine (1 à
1,2 g/j) est observé dans l’étude HALT C, portant sur 604 malades
non répondeurs à un traitement antérieur par interféron standard
avec ou sans ribavirine : la réponse virologique prolongée après
48 semaines de traitement était de 28 % en cas de traitement par
interféron seul au préalable, contre 12 % en cas de bithérapie (17).
L’interféron pégylé en association avec la ribavirine est indiscutablement le traitement de référence. Le changement d’interféron
pégylé est possible ; un essai non contrôlé portant sur 31 malades
non répondeurs au PEG-IFNα-2b associé à la ribavirine (800 mg/j)
a montré un bénéfice du retraitement par PEG-IFNα-2a associé
à la ribavirine (1 à 1,2 g/j), avec obtention d’un taux de réponse
virologique prolongée (18).
La durée du traitement antiviral pourrait être majorée à 72 semaines
au lieu de 48 semaines pour les génotypes 1, bien que le bénéfice
ne soit pas clairement démontré. L’étude TeraVic-4, effectuée chez
326 malades jugés non répondeurs après quatre semaines de traitement, qui ont ensuite bénéficié d’un traitement par PEG-IFNα-2a
(180 µg/sem.) et ribavirine (800 mg/j) durant 48 ou 72 semaines,
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a cependant montré une augmentation significative du taux de
réponse virologique prolongée chez les patients traités durant
72 semaines (32 % contre 45 %) (19) (diapositive 7). L’allongement de la durée de traitement pourrait être nécessaire chez certains malades “répondeurs lents” ; la posologie de la ribavirine
dans cette étude était toutefois inférieure à celle habituellement
administrée.
p = 0,01
50
• TeraVic-4
40
• 326 malades
non répondeurs à S4
30
• PEG-IFNα-2a 180 µg/sem.
45
32
20
10
• Ribavirine 800 mg/j
0
• 48 sem. versus 72 sem.
48 sem.
72 sem.
Réponse virologique prolongée
Sanchez Tapias JM et al. AASLD 2004.
Diapositive 7. Faut-il traiter plus longtemps ?
L’augmentation du rythme des injections d’interféron pégylé
(2/sem.) pourrait être une option thérapeutique intéressante. Une
étude, réalisée chez 26 malades naïfs traités par PEG-IFNα-2b et
ribavirine (10,6 mg/kg/j) pendant 24 ou 48 semaines (selon le
génotype), a ainsi montré une augmentation significative du taux
de réponse virologique prolongée chez les patients traités par deux
injections par semaine comparativement à ceux traités par une
injection unique d’interféron pégylé (72 % contre 25 %) (20). Le
pourcentage anormalement faible de réponse virologique observée dans cette étude chez les patients traités par une seule injection
ne permet pas, cependant, de recommander cette pratique.
L’augmentation de la dose d’interféron pégylé pourrait être une
autre piste ; Diago et al. ont en effet montré une augmentation du
taux de réponse virologique prolongée (37,5 %) chez des patients
de génotype 1 non répondeurs à une bithérapie et traités alors par
des doubles doses de PEG-IFNα-2a (360 µg/sem.) (21). Ces résultats encourageants doivent être confirmés par l’étude REPEAT,
où quatre groupes de patients non répondeurs au PEG-IFNα-2b
associé à la ribavirine sont comparés ; deux d’entre eux reçoivent
en association à la ribavirine un traitement d’induction (12 semaines)
par des doubles doses de PEG-IFNα-2a (360 µg), suivi d’un traitement à la posologie habituelle (180 µg), pendant une durée totale
de 48 ou de 72 semaines (diapositive 8).
Le dosage plasmatique de la ribavirine pourrait également être utile
pour améliorer l’efficacité du traitement antiviral, en raison de
l’existence d’un seuil d’efficacité de la molécule (voisin de 3 mg/l)
au-delà duquel les chances de réponse virologique pourraient être
accrues (22).
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. IX - janvier-février 2006
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360 µg
B
360 µg
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360 µg
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Score de fibrose
(Métavir) à la dernière
biopsie (n = 379)
0
1
2
3
4
ALAT
• Patients traités
≤N
N - 1,5 N
> 1,5 N
• Patients non traités
≤N
N - 1,5 N
> 1,5 N
Follow-up
Pegasys®
180 µg
Follow-up
48
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Pourcentage
Pegasys®
180 µg
72
Pegasys®
180 µg
C
E
Pegasys®
180 µg
Follow-up
Follow-up
Malades non répondeurs à l’interféron retard α-2b + ribavirine
Diapositive 8. Quelle dose et quelle durée de PEG-IFNα-2a : REPEAT.
À l’inclusion
• 48 % des patients
ne sont pas traités
• 27 % ont une cirrhose
0,5
21,1
29,8
21,9
26,6
Motifs de non-traitement
Refus du patient
14 %
43,5
15,7
40,9
22,7
23,9
53,3
Autre
19 %
Décision médicale
67 %
Diapositive 9. 389 patients ont été inclus entre mai 2002 et octobre 2003.
TRAITEMENT SUSPENSIF
État des lieux dans la “vraie vie”
D’après la communication de C. Trépo
(hôpital Hôtel-Dieu, Lyon)
NOREVIC 1 est une étude transversale française, réalisée dans
27 centres d’hépatologie, dont l’objectif était de décrire les modalités de prise en charge des patients atteints d’hépatite chronique C
“non répondeurs à au moins un traitement antiviral”. Les données
étaient recueillies à l’aide d’un questionnaire médical au cours de
la consultation. Entre mai 2002 et octobre 2003, 389 patients étaient
inclus : 48 % des patients n’étaient pas traités, bien que 27 % aient
un score Métavir F4 à la dernière biopsie, et 22 % un score F3.
Les motifs de non-traitement étaient dans 67 % des cas liés à une
décision médicale, et dans 14 % des cas au refus du patient. Parmi
les patients sous traitement, 54 % étaient inclus dans des protocoles
thérapeutiques ; les autres bénéficiaient d’une monothérapie dans
28 % des cas, d’une bithérapie dans 29 % des cas et d’une trithérapie dans 28 % des cas. La monothérapie correspondait à l’administration de ribavirine (24 % des cas), d’interféron standard (19 % des
cas) ou pégylé (52 % des cas), ou encore de silymarine (5 % des
cas). La bithérapie était une association interféron pégylé et ribavirine (86 % des cas), pentoxifylline et vitamine E (7 % des cas)
ou ribavirine et amantadine (7 % des cas). Enfin, la trithérapie correspondait toujours à une association interféron pégylé, ribavirine et
amantadine (diapositives 9, 10, 11).
NOREVIC 2 est une enquête nationale réalisée auprès des médecins, libéraux ou non, issus de centres hospitaliers universitaires
(CHU), généraux (CHG) ou régionaux ; elle concerne la place
d’un traitement antiviral d’entretien chez les patients considérés
comme “non répondeurs” à un ou plusieurs traitements antérieurs. Des questionnaires permettaient l’évaluation de la définition : des patients “non répondeurs” ; des critères optimaux de l’indication et des objectifs du traitement d’entretien ; du choix des
molécules et de leurs posologies ; de la durée optimale du traitement. Une excellente participation a été notée, puisque 222 médecins spécialistes ont complété les questionnaires de l’enquête ;
16 % étaient issus de CHU, 37,4 % de CHG, 24,2 % étaient libé-
Autre 15 %
Monothérapie
28 %
Parmi les patients
débutant un traitement
à l’inclusion, 54 % sont
inclus dans un protocole
thérapeutique
Trithérapie
28 %
Bithérapie 29 %
Monothérapie
Bithérapie
Trithérapie
PEG-IFN (61 %)
PEG-IFN
+ ribavirine (83 %)
PEG-IFN + ribavirine
+ amantadine (77 %)
Diapositive 10. Patients sous traitement.
Monothérapie
51 % sont traités
Bithérapie
Trithérapie
17 %
14 %
Autre
29 %
40 %
Monothérapie
Ribavirine Silymarine
24 %
5%
IFN
19 %
PEG-IFN 52 %
Bithérapie
Ribavirine +
amantadine
7%
Pentoxifylline
+ vit. E
7%
Trithérapie
PEG-IFN + ribavirine
+ amantadine
100 %
PEG-IFN + ribavirine
86 %
Autre traitement Pentoxifylline + vit. E (70 %)
Diapositive 11. Modalités de traitement chez les patients non répondeurs
avec cirrhose.
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raux et 22,4 % avaient une activité mixte. Les critères optimaux
pour l’initiation d’un traitement d’entretien étaient un stade Métavir supérieur à F3, l’existence d’une réponse biochimique, une tolérance satisfaisante du traitement antiviral, et la volonté du patient
(diapositive 12). Le choix des molécules était fonction des essais
au cours de cette période ; aussi, la monothérapie par interféron
pégylé était préférée à la bithérapie (ou à la ribavirine seule) si
celle-ci était mal tolérée, et la ribavirine en monothérapie était préférée en cas de contre-indication à l’interféron (diapositive 13).
% 120
95,9
93,2
80
80,8
69,4
40
25,6
0
Réponse Nombre de Tolérance du Volonté
Stade
Métavir > F3 biochimique traitements traitement du patient
antérieurs
Diapositive 12. Critères optimaux pour l’initiation d’un traitement d’entretien.
%
80
85,4
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Les réticences à l’indication d’un traitement d’entretien incluaient
la mauvaise tolérance du traitement, les craintes du patient, l’absence de recommandation et le manque de preuves, mais surtout
les difficultés d’évaluation de ce traitement. Il est probable que
l’utilisation plus fréquente des marqueurs non invasifs de fibrose
permettra à l’avenir de suivre plus aisément ces patients, et donc
de les traiter. Quoi qu’il en soit, le pourcentage de patients bénéficiant d’un traitement d’entretien était respectivement de 7 %, 36 %
et 34 % en cas de score Métavir inférieur à F3, égal à F3, et en
cas de cirrhose compensée (diapositive 14). Ces derniers chiffres
sont décevants ; il est évident qu’il faudrait traiter davantage ces
patients, connus pour une maladie fibrosante avancée et pour lesquels un bénéfice peut être réellement attendu. Réduire l’activité
nécrotico-inflammatoire de la maladie, c’est-à-dire normaliser les
transaminases, peut en effet permettre de freiner le développement
de la fibrose hépatique. L’objectif du traitement d’entretien est également de prévenir les complications de la maladie en attendant
l’arrivée de nouvelles molécules antivirales ; et les renforts sont
probablement proches…
NOREVIC 3 est lancée ; il s’agit d’un observatoire des pratiques
thérapeutiques et de surveillance d’un suivi de cohorte de patients
non répondeurs traités et non traités. Un recueil des événements
cliniques et biologiques pertinents sera effectué par le patient luimême ; les marqueurs indirects de fibrose pourront être utilisés. Un
site internet (www. non-répondeur.com) a par ailleurs été créé pour
une réponse aux différents items “on line” ; une mise à disposition
d’algorithmes décisionnels est également proposée.
Les arguments “pour et contre”
le traitement suspensif
60
■ Traitement suspensif : les arguments “pour”
40
31,5
35,2
Bithérapie
Ribavirine
monothérapie
26,5
20
0
PEG-IFN
monothérapie
La meilleure
combinaison
Diapositive 13. Choix des molécules.
Patients
avec score Métavir < F3
7%
Patients
avec score Métavir = F3
36 %
93 %
64 %
Patients
avec cirrhose compensée
34 %
Patients bénéficiant
d’un traitement d’entretien
66 %
Patients non traités
Diapositive 14. Pourcentage des patients ARN VHC+ bénéficiant d’un traitement d’entretien.
56
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D’après la communication de D. Guyader
(CHU Pontchaillou, Rennes)
Le traitement suspensif correspond à un traitement par interféron
pégylé et/ou ribavirine, prolongé et en association avec la correction des cofacteurs de la fibrose (consommation régulière d’alcool,
surpoids, etc.). Ses objectifs sont le ralentissement de la progression de la fibrose et la prévention des complications de la cirrhose
chez des malades n’ayant pas répondu à un traitement antiviral bien
conduit. Poynard et al. ont montré chez plus de 3 000 malades sous
traitement antiviral, quel qu’il soit, que peu de patients aggravaient
leur fibrose hépatique ; certains l’amélioraient et la plupart la stabilisaient (diapositive 15) (23). Les facteurs associés à la régression
de la fibrose étaient des scores initiaux de fibrose et d’activité
faibles, une charge virale faible (inférieure à 1,3 M/ml), le jeune
âge (< 40 ans), un indice de masse corporelle inférieur à 27 kg/m2,
et l’obtention d’une réponse virologique prolongée. Un bénéfice
était observé, même quand la maladie était d’emblée sévère. La
réversion de la cirrhose n’est pas un événement si exceptionnel
(diapositive 16) ; une réelle amélioration histologique peut être
observée chez ces patients, même en l’absence de réponse virologique prolongée. Le jeune âge et un meilleur contrôle de l’activité
histologique apparaissent associés à la régression de la fibrose.
L’efficacité du traitement suspensif a ainsi été mise en évidence
dans beaucoup d’études, dont le schéma était cependant mal adapté
à cette évaluation. En effet, les biopsies hépatiques sont souvent
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. IX - janvier-février 2006
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Fibrosis
100 %
80 % 23
18
17
16
18
14
14
66
62
62
65
66
66
16
22
21
17
20
20
10
20
67
57
23
23
60 %
40 % 65
8
68
20 %
24
IF
N
24
IF w
N
4
PE 8 w
G
0,5
µg
PE
G
0,1
µg
PE
G
1,5
µ
IF
N- g
R
24
IF
N- w
R
48
PE
w
G
0,5
µg
PE
G
1,5 R
PE
G
µ
g1,5
µg R
-R
op
t
0 % 12
Treatment regimen
Activity
100 %
18
15
36
33
34
49
49
51
80 % 22
19
17
15
60 % 39
40
35
41
48
12
24
6
24
23
40 %
20 % 39
64
70
6
12
65
21
73
4
PE 8 w
G
0,5
µg
PE
G
0,1
µg
PE
G
1,5
µ
IF
N- g
R
24
IF
N- w
R
48
PE
w
G
0,5
µg
PE
G
1,5 R
PE
G
µ
g1,5
µg R
-R
op
t
N
IF
IF
N
24
w
0%
Treatment regimen
Poynard T et al. Effect of treatment regimens on fibrosis
and activity (3010 paired liver biopsies). Lancet 2003;362:2095-100.
Diapositive 15. Devenir de la fibrose après un traitement antiviral.
Groups
PEG 1,5 - ribavirin
48W
High-dose ribavirin
Low-dose ribavirin
PEG 0,5 - ribavirin
48Wa
Interferon-ribavirin
48W
Interferon-ribavirin
24W
PEG 1,5 48 w
PEG 1,0 48 w
PEG 0,5 48 w
Interferon 48 w
Interferon 24 w
Number
140
Improved
25 (18 %)
Stabilized
77 (55 %)
Worsened
38 (27 %)
43
97
167
8 (19 %)
17 (17 %)
35 (21 %)
27 (62 %)
50 (52 %)
107 (64 %)
8 (19 %)
30 (31 %)
25 (15 %)
324
54 (17 %)
207 (64 %)
63 (19 %)
252
42 (16 %)
163 (65 %)
47 (19 %)
125
130
157
454
167
18 (14 %)
22 (17 %)
27 (17 %)
69 (15 %)
21 (12 %)
80 (64 %)
79 (61 %)
98 (62 %
298 (66 %)
106 (64 %)
27 (22 %)
29 (22 %)
32 (20 %)
87 (19 %)
40 (24 %)
Y
M
O
S
I
U
M
réalisées à distance de l’interruption du traitement, lors de la
réascension des transaminases, ce qui sous-estime certainement
son action.
Shiffman et al. ont également montré dans une étude contrôlée une
nette amélioration histologique chez des patients restant virémiques
malgré une bithérapie (mais avec une réponse biochimique) sous
interféron pégylé en monothérapie pendant 24 mois (24). Ainsi,
55 % des malades traités (contre 30 % dans le groupe non traité)
amélioraient leur score de fibrose de plus de 1 point, et le bénéfice
était également observé chez les cirrhotiques. L’interruption du
traitement était en revanche associée à une majoration du score de
fibrose. La ribavirine en monothérapie est une alternative à l’interféron en monothérapie dans le cadre du traitement suspensif, particulièrement utilisée en cas de contre-indication ou d’intolérance à
l’interféron. Sans effet sur la virémie, elle peut permettre une normalisation des transaminases, et ainsi une diminution de l’activité
nécrotico-inflammatoire de la maladie hépatique (25). Une amélioration de l’asthénie est également observée chez les malades
traités.
Enfin, le rôle du traitement suspensif dans la prévention des complications liées à la maladie hépatique est fortement suggéré par les
résultats préliminaires de l’étude COPILOT. Ce travail met en évidence une diminution significative de l’incidence des complications
liées à l’hypertension portale chez des patients non répondeurs à
une bithérapie et traités par interféron pégylé en monothérapie
(0,5 µg/kg/sem.) comparativement à un groupe contrôle bénéficiant d’un traitement par colchicine (0,6 mg x 2/j) (26) (diapositive 17).
En conclusion, l’interféron est efficace sur les complications de la
fibrose, même en l’absence de réponse virologique. Il est à réserver aux malades les plus graves (F3/F4), mais également peut-être
à ceux présentant un score F2 si l’activité de la maladie est importante. Les protocoles multicentriques internationaux en cours pré-
• Non-réponse à la bithérapie (standard ou pégylée)
– Fibrose sévère (Ishak > 3) ; cirrhose 80 % ; HTP 40 %
• Randomisation
– Colchicine 0,6 mg x 2/j (n = 267)
– PEG-IFNα-2b 0,5 µg/kg/sem. (n = 270)
• Étude de la fréquence des complications (IHC, Hgie, CHC)
À 2 ans
Colchicine
PEG-IFNα-2b
HTP (-)
8/134 (6 %)
12/155 (7 %)
HTP (+)
34/126 (27 %)
14/111 (11 %)*
* p < 0,004 PEG-IFNα-2b versus colchicine
Colchicine
PEG-IFNα-2b
Log-rank ; p < 0,01
The percentage of patients with fibrosis worsening was lower in patients
treated 48 weeks by PEG-interferon 0,5 and ribavirin combination vs.
Interferon 24 weeks (p = 0,04), and vs. Interferon 48 weeks (p < 0,0001).
1
0,8
0,5
0,3
0
0
500 1 000 1 500
Jours
Curry M. et al. EASL 2005, Abstract 95.
Poynard T et al. Gastroenterology 2002;122:1303.
Diapositive 16. Effet du traitement antiviral sur la fibrose hépatique des
malades n’ayant pas eu de réponse virale prolongée.
P
Event free
survival
É
Diapositive 17. Étude COPILOT : incidence des complications de la cirrhose VHC. Analyse intermédiaire à 2 ans.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. IX - janvier-février 2006
57
É
C
H
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S
D
E
S
Y
ciseront certainement, chez le patient non répondeur, les critères
prédictifs d’efficacité du traitement suspensif, selon les caractéristiques de la maladie (stade de fibrose) et des patients (durée d’évolution de la maladie, âge, transaminases, ARN viral, etc.). L’utilité
de la ribavirine (et la dose nécessaire) est également à préciser, de
même que l’intérêt des marqueurs non invasifs de fibrose dans le
suivi de l’efficacité du traitement suspensif et l’éventuel bénéfice
d’associations thérapeutiques (antifibrosants).
■ Traitement suspensif : les arguments “contre”
D’après la communication de L. Serfaty
(hôpital Saint-Antoine, Paris)
Le problème de la tolérance de l’interféron et de la ribavirine reste
un sérieux argument contre l’usage du traitement suspensif chez
les patients répondeurs virologiques ou biochimiques rechuteurs
et chez les non-répondeurs, ce d’autant que son intérêt n’est pas
clairement démontré. Certaines études ont certes mis en évidence
une amélioration histologique chez des malades traités par interféron pendant 48 semaines, mais aucune ne comportait un groupe de
patients “contrôle”, non traités ; et l’histoire naturelle de l’hépatite C reste toujours peu prévisible. Les résultats des travaux relatifs aux effets de la ribavirine sur l’histologie hépatique sont par
ailleurs contradictoires (27-29).
Dans des modèles de souris transgéniques, il a été montré que l’interféron prévient la survenue d’un hépatocarcinome, par le biais de
propriétés antiangiogéniques et immunomodulatrices sur les cellules NK, indépendamment de son effet antiviral. Chez l’homme,
les résultats des différentes études sont là encore contradictoires ;
elles sont presque toutes rétrospectives, et donc difficilement interprétables. L’interféron pourrait exercer un effet dans la prévention
de l’hépatocarcinome chez les patients avec une cirrhose posthépatique virale C, mais cette action semble limitée aux patients présentant une réponse virologique prolongée (diapositive 18) (30).
L’essai CIRFERON a évalué l’efficacité du traitement suspensif
par interféron (interféron α-2a 3 millions trois fois par semaine)
en monothérapie pendant 2 ans chez des cirrhotiques (Child A),
ceux-ci étant comparés à des patients non traités. Les caractéristiques des deux groupes étaient similaires ; la majorité des patients
(80 %) avaient déjà reçu un traitement par interféron. Le taux de
réponse virologique prolongée était de 4 % dans le groupe traité,
et nul dans le groupe non traité. L’incidence de l’hépatocarcinome
était de 11,5 % dans les deux groupes ; aucune différence significative en termes d’incidence de l’hémorragie digestive (respectivement 6 % et 4 %) et de décompensation ictéro-ascitique (12 %
et 8 %) n’était notée en fonction du groupe de traitement (diapositives 19, 20). La survie sans complication était également similaire dans les deux groupes ; les facteurs prédictifs de survie étaient
l’existence d’une thrombopénie et l’absence de varices œsophagiennes. Enfin, l’étude COPILOT a certes montré un effet du traitement suspensif sur les complications liées à l’hypertension portale,
mais l’incidence de l’hépatocarcinome était similaire dans les deux
groupes, et le groupe contrôle était sous colchicine, molécule dont
l’effet n’est peut-être pas nul.
En conclusion, le traitement suspensif a probablement un intérêt,
bien que non formellement démontré, chez les patients non répondeurs ; aucune dose, aucune durée n’est actuellement formellement
58
M
P
Study
Nishiguchi
Mazella
Bruno
Fattovich
Gramenzi
Sofia
Serfaty
Imai
Bonino
Yoshida
Shioda
Benvegnu
Mura
Valla
O
S
Year
1995
1996
1997
1997
1998
1998
1998
1998
1998
1999
1999
1999
1999
1999
Risk difference 95% CI
-0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5
Pts
90
284
163
329
144
162
103
52
491
337
546
152
57
99
z = 5,62
Overall
3 109
I
U
M
2p < 0,00001
Studies arranged by increasing year
Favors treatment
Favors control
Inserm U402/LG.
Camma J et al. J Hepatol 2001.
Diapositive 18. Méta-analyse des études contrôlées de prévention du CHC
par l’interféron au cours de la cirrhose virale C.
Traité
Non traité
11,5 %
11,5 %
Carcinome
hépatocellulaire
Non
Oui
Délai médian d’apparition du CHC :
17,5 mois (groupe traité) versus 13 mois (NS)
Diapositive 19. Incidence du CHC en fonction du groupe de traitement
(Étude CIRFERON).
Traité
Non traité
4%
6%
Hémorragie
digestive
Non
Oui
Diapositive 20. Incidence de l’hémorragie digestive en fonction du groupe
de traitement (Étude CIRFERON).
validée. La prévention de l’hépatocarcinome par l’interféron au
long cours, suggérée par les études rétrospectives, chez le patient
cirrhotique n’a pour l’instant pas été prouvée. Les résultats des
grandes études (Halt-C, Epic) évaluant de façon prospective le
bénéfice d’un traitement suspensif au long cours chez les malades
non répondeurs sont bien sûr attendus.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. IX - janvier-février 2006
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S
■ Mesure non invasive de la fibrose hépatique en 2005 :
aspects pratiques
D’après la communication de P. Calès
(CHU Hôtel-Dieu, Angers)
Un test sanguin de fibrose doit être performant, reproductible et
facilement applicable en pratique quotidienne. Sa performance
est généralement établie pour un seuil de fibrose donné. Les tests
sanguins sont actuellement présentés sous forme de diagramme
et sont à interpréter de façon quantitative. Ils expriment ainsi la
probabilité d’avoir une fibrose cliniquement significative (≥ F2).
Plus le nombre de variables sera faible, meilleure sera la reproductibilité du test ; et celui-ci sera d’autant plus fiable que les variations
individuelles des différents paramètres seront homogènes entre
elles. Les résultats d’un test sanguin sont donc toujours plus fiables
vers les extrêmes (diapositive 21). Les équivalents en stade Métavir sont souvent donnés à titre indicatif en comparaison avec les
résultats du test de fibrose ; cependant, les tests quantitatifs (sanguins et autres) ne sont pas suffisamment précis pour exprimer de
façon fiable des équivalents Métavir, en dehors du stade F4. Les
résultats numériques des tests sont par ailleurs mal corrélés entre
eux (diapositive 22). D’autres types de test, comme le test SNIFF
Aire Virus, ont été développés ; l’aire de fibrose augmente surtout
dans les stades F4, alors qu’il existe, là encore, un chevauchement
dans les stades F0-F2 et F2-F3 (31).
Les tests sanguins de fibrose reflètent le processus de fibrogenèse
et de fibrolyse (diapositive 23). Les statistiques montrent qu’il est
M
P
O
U
M
1,0
Probabilité de ≥ F2
0,8
0,6
0,4
0,2
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
1
2
3
4 5 6 7 8
Classes SNIFF
9 10
0
1 2 3 4
Stade Métavir F
Diapositive 22. Équivalents Métavir : différence entre deux tests.
Fibrolyse
Fibrogenèse
SNIFF
Fibrotest®
-0,2
Diapositive 21. Performance diagnostique d’un test en fonction de sa valeur.
Activité
Fibrose
ALT
2 tests non invasifs concordants ?
Fibrotest®/Fibromètre® et Fibroscan®
ou
Fibrotest® et Fibromètre® (SNIFF)
Cause
F lésion
(Métavir)
0
I
1,2
0,0
F
4
S
possible de trouver une très bonne corrélation entre l’expression de
ces processus et le stade lésionnel de la fibrose. En d’autres termes,
les statistiques ont identifié la convergence entre la fibrose fonctionnelle et la fibrose lésion. Celle-ci n’apparaît cependant pas clairement lorsque les formules sont appliquées à un état où il y a un
découplage entre fibrogenèse et fibrolyse. Il s’agit principalement
des processus de régression observés après l’arrêt de la cause. Il est
assez probable que, dans cette situation, les tests sanguins sont rapidement diminués du fait de la baisse des marqueurs de fibrogenèse ;
leur valeur est donc découplée de celle de la fibrose lésionnelle, évaluée par la biopsie hépatique ou le Fibroscan®, dont la régression est
plus lente. Si cette situation perdure chez le patient, les tests sanguins seront donc certainement en avance et prédictifs d’une amélioration de la fibrose lésionnelle. Par ailleurs, il est possible qu’une
combinaison de variables identiques ou proches mais avec des cœfficients différents soit plus représentative de la fibrose lésionnelle.
Sur le plan pratique, deux voire trois tests non invasifs peuvent être
réalisés pour l’évaluation de la fibrose hépatique : Fibrotest®, Fibromètre® (SNIFF) et Fibroscan® (diapositive 24). Si ces tests sont
concordants, la biopsie hépatique est inutile. Le diagnostic est en
effet jugé acceptable s’il repose sur au moins deux examens non
invasifs indépendants et concordants. À l’inverse, en cas de discordance, la ponction-biopsie hépatique est systématiquement proposée au patient.
Les tests non invasifs de fibrose sont une aide au diagnostic, et
sont à confronter aux données cliniques et paracliniques. En cas
10 classes de 10 percentiles
1,0
Précision diagnostique (%)
Y
F fonctionnel
(test)
Oui : pas de PBH
Temps
Diapositive 23. Relation entre test sanguin et fibrose.
Non : PBH ?
Diapositive 24. Diagnostic non invasif.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. IX - janvier-février 2006
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Consultation du patient “non répondeur”
Le premier traitement antiviral C était-il “suffisant” ?
• Interféron conventionnel, mono- ou bithérapie ?
• Durée du traitement adéquate ?
• Dose de ribavirine adéquate ?
• Intolérance responsable de réductions de dose ou de durée ?
• Adhésion insuffisante ?
NON
OUI
Retraiter avec interferon pégylé + ribavirine
• Surveiller et traiter les effets secondaires pour éviter
les réductions de doses
• Informer le patient des risques de non-adhésion
Évaluer les facteurs
prédictifs négatifs
• Génotypes 1
• Virémie élevée
• Obésité
• Âge > 40 ans
Déterminer l’impact hépatique
• Race noire
F0 ou F1
F2 ?
F3 ou F4 • Cirrhose/fibrose extensive
Détermination de l’ARN VHC à S4/S12 par PCR
Négative
Positive
• Traiter pour une durée totale
de 48 semaines au minimum
• Discuter 72 semaines
pour les rechuteurs et/ou
les charges virales élevées
Surveillance
de la progression
• Protocoles
• Retraitement avec interféron
pégylé + ribavirine : discuter fortes doses,
prolongation, addition d’amantadine
(chez les non-répondeurs)
Si non-réponse,
discuter entretien par peginterféron
Diapositive 25. Algorithme de prise en charge d’un patient non répondeur.
de discordance des données, il est conseillé de recourir à la biopsie
hépatique, d’autant plus qu’ils ne font l’objet à ce jour d’aucune
recommandation, et qu’ils doivent donc être interprétés avec une
extrême prudence.
■ Conclusion : algorithme de prise en charge
D’après la communication de S. Pol
(hôpital Necker, Paris)
Le clinicien doit pouvoir identifier le profil du patient jugé “non
répondeur”. S’agit-il d’une non-réponse liée à une réelle résistance
virale, ou bien d’une non-réponse liée à une situation d’insuffisance
thérapeutique (diapositive 25) ? Il devra définir au mieux les caractéristiques des traitements antérieurs, leur durée, leur posologie,
leurs effets secondaires, et déterminer si l’adhésion au traitement
a été suffisante. En cas d’insuffisance thérapeutique évidente, il
ne faut pas hésiter à retraiter le malade avec de l’interféron pégylé
associé à la ribavirine, à des posologies et pour une durée adaptées,
fonction du génotype et de la charge virale. Le patient devra être
informé des risques d’une mauvaise adhésion au traitement, et tout
devra être mis en œuvre pour éviter les réductions de dose des antiviraux. L’ARN viral sera déterminé à la douzième semaine, voire
à la quatrième ; en cas d’efficacité virologique, la bithérapie devra
60
être poursuivie pour une durée totale de 48 semaines au minimum,
voire 72 semaines pour les rechuteurs et/ou les patients présentant
des charges virales élevées. À l’inverse, si l’efficacité virologique
n’est pas dûment prouvée, la conduite à tenir dépendra de l’impact
hépatique en termes de fibrose. En cas de fibrose F0 ou F1, une
simple surveillance sera préconisée ; les tests non invasifs de fibrose
permettront à l’avenir de mieux mesurer la progression des lésions,
pour dépister suffisamment tôt les patients qui auront une évolution rapide malgré une maladie préexistante peu sévère. Chez les
patients avec une maladie hépatique d’emblée sévère (F3 ou F4),
l’indication du traitement est formelle, soit dans le cadre de protocoles thérapeutiques, soit dans le cadre d’un retraitement par
interféron pégylé et ribavirine, à des doses renforcées, d’une durée
prolongée, parfois associée à d’autres traitements tels que l’amantadine. Le clinicien devra être d’autant plus combatif qu’il existe
des facteurs prédictifs négatifs, tels qu’un âge avancé, une virémie
élevée, une obésité, etc. En cas d’échec, le traitement d’entretien
par interféron pégylé en monothérapie est légitime, en attendant
des renforts thérapeutiques, et dans l’objectif de stabiliser la progression de la fibrose. La difficulté majeure concerne les patients
en situation intermédiaire (F2) (probablement 20 % des malades),
difficulté relative aussi bien à l’évaluation de la fibrose hépatique
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. IX - janvier-février 2006
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Y
qu’à la décision thérapeutique ; et il conviendra de rechercher
minutieusement les facteurs prédictifs négatifs pour individualiser les patients présentant un risque d’évolutivité histologique
éventuellement rapide. La majorité de ces patients pourront bénéficier d’un traitement, volontiers associé à des mesures d’accompagnement du malade, et notamment de l’usage des facteurs de
croissance et des antidépresseurs, etc. Enfin, il reste une minorité
de patients chez lesquels la résistance virologique justifiera des
approches de maintenance, ou des protocoles thérapeutiques, de
façon à stabiliser au maximum l’activité de la maladie hépatique
et à éviter la survenue de complications, notamment le développement d’une greffe hépatocarcinomateuse.
■
R
1.
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R
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I
B
L
I
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A
P
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La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 1 - vol. IX - janvier-février 2006
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