Consulter le document sur les carcinoses - Chirurgie

SOMMAIRE
Président :
J.-J. TUECH (Rouen)
Modérateurs :
O. GLEHEN (Lyon)
D. ELIAS (Villejuif)
1. Indications actuelles de la CHIP.
F. QUENET (Montpellier)
2. Patients à haut risque de carcinose
C. HONORE (Villejuif)
Découverte d’une carcinose péritonéale synchrone :
3. Quels patients confier pour une CHIP?
M. POCARD (Paris)
4. Gestes à éviter
E. COTTE (Lyon)
5. Essais en cours
L. SCHWARZ (Rouen)
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
INDICATIONS ACTUELLES DE LA CYTOREDUCTION ASSOCIEE A
LA CHIMIOHYPERTHERMIE INTRA-PERITONEALE DANS LE
TRAITEMENT DES CARCINOSES PERITONEALES
F.Quénet, S.Carrère
Depuis plus d’une quinzaine d’années, le développement des techniques de cytoréduction
maximale associée à une chimio-hyperthermie intra péritonéale per opératoire a permis de
transformer radicalement le pronostic des carcinoses péritonéales qu’elles soient primitives
ou secondaires. Le concept développé initialement par Spratt puis Sugarbaker repose sur la
réalisation concomitante d’une chirurgie et d’une chimiothérapie, chacune spécifique:
La chirurgie de cytoréduction maximale (CCR) répond à des techniques désormais
parfaitement
codifiées
et
reproductibles,
correspondant
aux
six
manœuvres
de
péritonectomies décrites initialement par Sugarbaker(1). Elles permettent l’éradication
macroscopique de carcinoses dont le volume et la diffusion dans la cavité péritonéale
peuvent parfois apparaitre pour le non spécialiste comme difficilement compatible avec les
possibilités chirurgicales. Elle met en œuvre des techniques originales et spécifiques qui
doivent être réalisées et enseignées par des opérateurs aguerris à ces interventions.
La chimiothérapie est également particulière:
Par son timing puisqu’elle est immédiate après l’exérèse des lésions. En effet elle doit
intervenir avant que les cellules tumorales ne soient piégées dans les dépôts de fibrine qui
recouvrent en quelques minutes les surfaces cruentées.
Par sa voie d’administration, intra péritonéale, permettant d’utiliser des concentrations de
produits de chimiothérapies de 20 à 400 fois supérieures à celles atteintes par administration
intraveineuse, en fonction du poids moléculaire du produit utilisé (2).
Par l’utilisation de l’hyperthermie, qui permet un accroissement de l’action cytotoxique des
drogues du fait des mécanismes suivants :

Effet destructeur propre de la chaleur sur les tissus, les cellules tumorales étant plus
thermosensibles par déficit de compensation vasculaire à l’accroissement thermique
des tissus tumoraux.

Effet potentialisant la chimiothérapie

Meilleure pénétration intra-tissulaire et intracellulaire
En constant développement depuis l’origine, comme en témoignent les nombreux essais
thérapeutiques en cours, les techniques de CCR plus CHIP initialement développées dans
les maladies rares du péritoine (essentiellement mésothéliomes et pseudomyxomes
péritonéaux) sont également disponibles dans le traitement des carcinoses secondaires
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
beaucoup plus fréquentes que sont les carcinoses d’origine colorectale, gastrique et
ovarienne. Les résultats obtenus permettent de dégager dès à présent des indications
formelles et d’autres encore en devenir.
Toutefois, compte tenu de la lourdeur relative de ces procédures, les contre-indications
générales à leur emploi sont toujours :

Un mauvais état général

Un âge supérieur à 75 ans

La présence de localisations métastatiques extra-abdominales

La présence d’une carcinose que son volume ou sa diffusion rendrait non résécable.
En effet, la qualité et le caractère macroscopiquement complet de la résection sont, quelque
soit la maladie péritonéale en cause, un des facteurs majeurs du pronostic et donc du
résultat thérapeutique. Seul un minime reliquat tumoral millimétrique est toléré dans certains
cas (car considéré comme compatible avec la pénétration intra tissulaire de la
chimiothérapie) mais la résection macroscopiquement complète demeure toujours l’objectif
prioritaire (3).
Maladies rares du péritoine
Pseudomyxomes péritonéaux
Le pseudomyxome péritonéal (PMP) est cliniquement défini par la présence d’une ascite
gélatineuse, due à la présence de cellules tumorales productrices de mucine implantées sur
les surfaces péritonéales. Pendant longtemps, le traitement du PMP s’est appuyé sur une
chirurgie de cytoréduction isolée. Avant la diffusion des techniques de chimiohyperthermie
intra-péritonéale (CHIP), le traitement a consisté à réaliser un « debulking » chirurgical
itératif. L’analyse de ces séries rétrospectives historiques, devrait nous renseigner sur
l’histoire naturelle de la maladie et nous aider à définir ce que doit être aujourd’hui le
traitement moderne, optimal, du PMP.
Cependant, le caractère pauci, voir asymptomatique du PMP (On estime la fréquence des
découvertes asymptomatiques du PMP à environ 20%), son évolution indolente et souvent
spontanément longue, ainsi que le faible effectif de patients dans les études, rendent difficile
l’évaluation objective de ces traitements chirurgicaux isolés (4,5).
Au cours de son évolution, le PMP demeure longtemps accessible à une résection
chirurgicale étendue et potentiellement curatrice car sa physiopathologie est marquée par un
faible pouvoir invasif des dépôts tumoraux péritonéaux dans les tissus sous péritonéaux,
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
conduisant à un phénomène d’épargne viscérale relatif, appelé phénomène de «
redistribution » (6).
L’analyse de la littérature consacrée au traitement strictement chirurgical (sans chip) du
pseudomyxome retrouve principalement d’anciennes séries telle celle de Gough (7), qui
rapporte 56 patients traités par debulking chirurgical itératif sur une période de 26 ans entre
1957 et 1983 avec un suivi médian de 12 ans. Les gestes chirurgicaux réalisés dans le cadre
du debulking n’ont permis l’éradication complète des lésions péritonéales que dans 20% des
casDans ces conditions, il obtient 53% de survie globale à 5 ans et 32% de survie à 10 ans
ce qui est fort peu dans une pathologie d’évolution lente telle que le PMP. 97% de ses
patients présentent une récidive péritonéale au terme de la durée de suivi et 67% des
patients ont donc du être opérés à au moins deux reprises.
Plus récemment, l’équipe du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(8) a analysé 97 PMP
traités par debulking itératif (en moyenne 2,2 laparotomies) sur une période de 22 ans (19802002). 31% des patients avaient toutefois bénéficié d’une chimiothérapie intra-péritonéale.
Pour la première fois cette étude utilise une classification de l’étendue de la cytotoréduction
répartie en trois catégories.
Ainsi, un patient sur cinq, a du subir au moins trois
laparotomies. Seuls 55% des patients ont pu bénéficier d’une résection complète des lésions
péritonéales alors que plus le nombre de laparotomies augmente, moins la cytoréduction
peut être complète. Le taux de survie globale à 10 ans est de 21%, le délai moyen de
survenue d’une récidive est de 24 mois, le taux de récidive globale étant de 91%.
Le taux très élevé de récidives péritonéales des traitements exclusivement chirurgicaux
plaide pour un renforcement de l’efficacité locale, intrapéritonéale, des moyens
thérapeutiques. La réalisation combinée d’une chirurgie de cytoréduction maximale et d’une
chimiothérapie intrapéritonéale peropératoire poursuit donc cet objectif en agissant sur une
maladie résiduelle péritonéale réduite au maximum par une chirurgie d’exérèse péritonéale
et viscérale volontiers agressive. L’approche moderne du traitement du PMP doit pouvoir
proposer un traitement ne comprenant le plus souvent qu’une seule intervention chirurgicale,
permettant d’obtenir de longues durées de survie sans récidive et pour les formes
histologiques les plus favorables une authentique guérison, d’autant que le nombre de
patients porteurs de formes évoluées diminue aujourd’hui au profit de PMP de découverte
précoce dans lesquels la chirurgie proposée sera moins lourde et plus efficace. De très
nombreuses séries sont disponibles dans la littérature et sont résumées dans le tableau 1.
La plus intéressante est sans doute la grande collecte multicentrique mondiale réalisée par
T.Chua en 2012(9), regroupant 2298 patients. Elle permettait de retrouver un taux de survie
médian de plus de 16 ans, avec un taux de survie sans récidive de plus de 8 ans. En
analyse uni et multivariée, l’utilisation de la chip était favorablement corrélée au taux de
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
survie sans récidive, témoignant de l’effet bénéfique de la chimiothérapie sur la prévention
des rechutes.
L’ensemble de ces résultats a permis à la CCR plus CHIP de devenir le standard
thérapeutique du pseudomyxome péritonéal.
Les adénocarcinomes appendiculaires
Ils sont souvent confondus avec les PMP mais n’en partagent ni le mode évolutif ni le
pronostic. Dans de tel cas, la CCR plus CHIP permet d’obtenir une survie médiane de 77
mois avec 46% de survie à 5ans dans la série de l’AFC(10). La CHIP est donc, là aussi, le
standard thérapeutique en association avec une chimiothérapie systémique le plus souvent à
base de FOLFOX.
Séries (n)
Deraco (33)
97
Follow up
(Months)
29
Elias (105)
80
48
70%
Sugarbaker (385)
86
80
38
62
Elias AFC (301)
73
55
Loungnarath (27)
52
23
Moran (100)
72
30
70
Smeenk (103)
60
>50
51
56
Chua (2298)
74
63
36
SSR=8,5 ans
5 yr OS (%)
10 yr OS (%)
NED/SSR
(N/%)
74
Mésothéliome péritonéal
Le mésothéliome péritonéal est une entité rare, 2,2 cas par million d’habitants et par an.
Subdivisé en plusieurs sous-types histologiques de pronostic très différents (tableau 2)(10).
Type histologique
Survie médiane (mois)
Multikystique
>54
Epithélioïde
63
Mixte/Sarcomatoïde
16
Tableau 2 : pronostic en fonction du type histologique (Chua Surg Clin North Am Oct 2012
vol 21)
Il se caractérise par une évolution longtemps cantonnée à la seule cavité péritonéale. Une
approche locorégionale agressive semble donc justifiée et a conduit ici aussi à la réalisation
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
de CCR plus CHIP. Les traitements chirurgicaux traditionnels s’étant quant à eux révélés fort
peu efficaces, qu’il s’agisse de la chirurgie seule (tableau 3) ou à contrario de la
chimiothérapie intra péritonéale seule comme dans le travail de Markmann qui obtient ainsi
19 mois de médiane de survie globale (11). Dans le mésothéliome, le caractère primitif de la
lésion a de surcroit conduit à modifier les techniques de péritonectomie, qui s’intéresseront
aux surfaces péritonéales non envahies par la maladie macroscopique, réalisant ainsi de
véritables péritonectomies subtotales. Baratti a réalisé dans cet esprit une étude comparant
péritonectomies selectives et subtotale, montrant un net bénéfice pour ces dernières : 64
versus 40% de survie à 5 ans(12).
La rareté de cette pathologie rendant difficile la
réalisation d’études de phase III, seules des études rétrospectives sont disponibles et en
particulier la plus importante, publiée par T.Yan, regroupant plus de 400 patients des plus
importants centres mondiaux. Elle permet d’obtenir 53 mois de survie globale et
respectivement 60 et 47% de survie à 3 et 5 ans (13).
Author
Patients
Overall Survival (month)
Antman 1988
37
15
Yates 1997
14
14
Neumann 1999
74
12
Eltabbakh 1999
15
12,5
Patients
Overall Survival (month)
18
26
Tab. 3 : Survie Chirurgie seule
Author
Park (1999)
Loggie (2001)
34
Kerrigan (2002)
30
Feldman (2003)
49
92
Deraco (2003)
61
54% at 5 years
Brigand (2006)
15
CC0/CC1: 37,8
Yan (2007)
100
52
Yan (2009)
405
53
Tab. 4 : Survie CCR plus CHIP
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
Comme dans le pseudomyxome, la supériorité des résultats obtenus par les techniques de
CCR et CHIP, permet de les définir comme le standard thérapeutique actuel, parfois en
association avec un protocole de chimiothérapie systémique associant alimpta et
cisplatine(14).
Autres maladies rares du péritoine
D’autres pathologies plus rares peuvent également bénéficier de ces techniques. Il s’agit du
psammocarcinome, d’évolution lente et de pronostic assez favorable, des carcinoses dues
aux tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes, survenant chez l’enfant et l’adulte
jeune et souvent de mauvais pronostic.
Le carcinome séreux primitif péritonéal étant quant à lui à rapprocher du point de vue
étiopathogénique du carcinome ovarien. Il est en effet de plus en plus contesté en tant
qu’entité pathologique originale et semble en fait devoir son origine véritable à un carcinome
tubaire infraclinique. Son traitement ne devrait donc peu différer de celui du carcinome
ovarien.
Carcinoses secondaires
Colorectale
La carcinose péritonéale est présente au moment du diagnostic dans environ 15% des
cancers colorectaux. Son pronostic spontané très péjoratif l’a longtemps fait considérer
comme une impasse thérapeutique où seuls les traitements palliatifs avaient leur place. Les
drogues aujourd’hui validées pour la CHIP en phase II dans ces indications sont
essentiellement l’oxaliplatine et la mitomycine C. la morbidité globale se situe entre 30 % et
50 % de grade III, IV avec une morbidité spécifiquement chirurgicale de l’ordre de 30 %. La
mortalité opératoire est faible, inférieure à 4%.
La survie des carcinoses d’origine colorectales a été mesurée grâce à plusieurs études de
phase II. La survie globale à 5 ans était de 48,5 % avec une médiane de survie de 60 mois
dans l’étude d’Elias qui utilisait l’oxaliplatine(15). Dans l’étude rétrospective multicentrique
menée par Glehen, incluant 506 patients, la médiane de survie globale était de 19,2 mois
malgré le biais que représente l’inclusion dans une étude rétrospective de procédures
thérapeutiques hétérogènes(16). Enfin, l’étude monocentrique hollandaise de phase III
randomisée comparant la CHIP à une chirurgie standard associée à une chimiothérapie type
5FU/ acide folinique, a montré un gain significatif de survie : une médiane de survie de 42.9
mois et 43 % de survie à 5 ans pour les patients dont l’exérèse est complète(17,18).
Actuellement, malgré les progrès de la chimiothérapie systémique et des thérapies ciblées,
la médiane de survie des CCRM non accessibles à une chirurgie de résection se situe au
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
mieux en dessous de 20 mois(19,20). Une étude s’est attaché à comparer le devenir de
deux groupes de patients comparables en tout point quant à leur carcinose péritonéale. Le
premier groupe a pu bénéficier de la chip car les patients ont eu accès à un centre pratiquant
ce traitement, l’autre non, les patients ayant été orientés vers une structure de soin ne
disposant pas à l’époque de ce moyen thérapeutique. Les médianes de survie sont très
significativement différentes (p<0.0001) : 60 mois pour les patients traités par chip, 24 mois
pour ceux n’en ayant pas bénéficié. Plus récemment, l’étude des 563 patients de la série de
l’AFC rapportée par Elias retrouvait une survie médiane globale de 33 mois avec 41% de
survie à 5 ans(21). Enfin dans la série bicentrique Montpellier-IGR de 146 patients traités par
oxaliplatine et irinotécan la survie médiane était de 41 mois(22).
Ces résultats placent désormais la CCR plus CHIP dans l’arsenal thérapeutique usuel du
cancer colorectal métastatique. Il est en effet intéressant de noter que les chiffres de survie
sont très semblables à ceux obtenus dans les stratégies combinées de traitement des
métastases hépatiques des cancers colorectaux. Si nous sommes toujours dans l’attente
des résultats des essais thérapeutiques en cours et en particulier d’ACCORD 15-PRODIGE
7 qui randomise la CHIP après CCR macroscopiquement complète, il semble hautement
probable que la chirurgie de cytoréduction des carcinoses colorectales, ait acquis ses lettres
de noblesse et fasse désormais parti intégrante de nos réflexions de rcp et de nos stratégies
thérapeutiques.
Pour autant, il est nécessaire d’en affiner les indications, en dégageant les contre-indications
relatives à l’emploi de la CCR plus CHIP.
Ces contre-indications sont : un syndrome occlusif du à des sténoses étagées, une
progression de la carcinose authentifiée sous traitement systémique, la présence de plus de
trois métastases hépatiques. Elias a récemment montré que la présence synchrone de
métastases hépatiques n’était pas une contre-indication absolue. Les résultats obtenus
grâce à la résection simultanée des deux sites hépatique et péritonéal demeurent
encourageant si le PCI est <12 et le nombre de lésions hépatiques de moins de trois(23).
La réponse à la chimiothérapie systémique est souvent considérée comme un préalable
indispensable même si une étude montrait que la survie des patients répondeurs n’était pas
significativement différente de celle des patients stables ou en progression(24).
Enfin, deux critères sont, comme dans les autres maladies péritonéales, tout à fait
primordiaux. Le premier est le caractère complet de la cytoréduction, le second est l’étendue
de la carcinose. Plusieurs études montrent que l’on ne retrouve en effet aucun survivant à 5
ans si le PCI est supérieur à 20(3).
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
Les adénocarcinomes du grêle en carcinose
Ils bénéficient également de la CCR plus CHIP avec des résultats proches de ceux du
colorectal. La série de l’AFC retrouve 33% de survie à 5 ans(10).
Carcinoses d’origine Gastrique
Les résultats obtenus par la CCR plus CHIP dans les carcinoses d’origine gastrique sont
beaucoup moins encourageant que dans les maladies rares ou le colorectal. Dans la série
de l’AFC, la médiane de survie était de 15 mois avec 25% de survie à 5 ans pour les patients
en résection complète (10). Seules quelques études de phase II à faible effectif,
majoritairement asiatiques, ont montré des résultats significatifs en situation adjuvante.
Aucun résultat significatif n’est publié en situation de récidive ou de rattrapage (25-27).
En revanche, une littérature très fournie, semble montrer un net bénéfice en situation
prophylactique. Un essai thérapeutique incluant une CHIP prophylactique (GASTRICHIP) et
portant sur les tumeurs gastriques localement avancées T3 et T4 est sur le point de
démarrer.
Dans le cancer gastrique, la CHIP n’est donc pas encore validée et ne peut s’intégrer que
dans un essai thérapeutique ou une réflexion de RCP en centre expert.
Carcinome ovarien et Carcinome péritonéal primitif
La chip n’est pas encore validée dans cette indication. Les études disponibles dans la
littérature concernant cette pathologie sont souvent de faible niveau de preuve alors même
qu’une méthode de délivrance de la chimiothérapie par cathéter intra-péritonéal a par ailleurs
démontré une supériorité en termes de survie (28-30). La série multicentrique française
retrouve toutefois 42 mois de médiane de survie pour des carcinoses ovariennes en récidive
(31).
Les essais thérapeutiques en cours en particulier CHIPOR qui randomise la CHIP après
CCR complète en cas de première récidive platino-sensible, n’ont pas encore livrés leurs
conclusions. Toutefois, l’histoire naturelle du carcinome ovarien plaide incontestablement en
faveur de l’utilisation de cette approche qui mérite par conséquent une évaluation de qualité,
en association aux traitements existants et prouvés efficaces.
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FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
PATIENTS A HAUT RISQUE DE CARCINOSE PERITONEALE APRES
RESECTION CURATIVE POUR CCR
C. Honoré (Villejuif)
Développer une carcinose péritonéale (CP) dans l’évolution d’un cancer colorectal (CCR)
assombrit nettement le pronostic [1-3]. Cette situation fut souvent considérée comme
palliative mais depuis l’avènement de traitements curatifs dont le plus emblématique est
l’association d’une chirurgie de cytoréduction complète (CCRC) à une chimiohyperthermie
intrapéritonéale (CHIP) permet d’obtenir chez les patients où l’atteinte péritonéale est isolée
une survie à 5 ans de 40 à 51% dans les dernières séries [4], voire une guérison complète
dans 16% des cas [5]. Le principal facteur pronostique et prédictif de guérison après CCRC
plus CHIP est l’étendue de la carcinose [6,7]. Malgré tous les efforts et progrès réalisé afin
de diagnostiquer plus précocement la CP, les méthodes non-invasives actuellement
disponibles restent médiocres et seule la laparotomie exploratrice permet de diagnostiquer
formellement une CP précoce [8,9]. On ne peut évidement pas proposer cette procédure a
l’ensemble des patients opéré pour un CCR mais possédant un traitement potentiellement
curatif, ont peut légitimement se poser la question d’en faire bénéficier la catégorie de patient
à haut risque de récidive péritonéale. De nombreux facteurs de risque ont déjà été évoqués
dans la littérature [10,11] mais ils l’ont souvent été sans base factuelle solide et/ou sans
valeur chiffrée du taux de récidive péritonéale. Ce dernier point est capital en l’absence
d’étude directement comparative afin de balancer d’une part le risque d’une procédure
invasive, morbide et hors référentiel (telle une laparotomie exploratrice de « 2nd look » voire
une CHIP préventive) et d’autre part le risque accru de récidive péritonéale, qui après
chirurgie curative dans la population générale varie entre 4.2 et 6.3% [12-14]. Nous avons
donc revu la littérature récente afin d’identifier les facteurs de risque mais surtout les taux de
récidive péritonéale qui leur étaient associées afin de catégoriser ces derniers et
éventuellement pouvoir justifier un traitement plus agressif.
Au terme de ces recherches, les principaux facteurs de risque de récidive péritonéale
identifiés sont :
Carcinose péritonéale synchrone
L’Incidence de CP synchrone au diagnostic d’un CCR varie entre 4,3% à 7,8% [6,14], isolée
dans 33% à 58 % des cas [6,15,16]. Dans les séries rétrospectives de chirurgie de
cytoréduction complète sans CHIP, les taux de récidive métastatique sous forme péritonéale
diagnostiquée par méthode non invasive, varient entre 29% et 75% [15,17,18]. Dans la seule
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
étude prospective évaluant la récidive par laparotomie, le taux de récidive péritonéale à 1 an
était de 54% [9]. On peut donc considérer que la présence d’une CP synchrone soit un
facteur de très haut risque de récidive péritonéale. Il est donc probable que les facteurs de
risque de CP synchrone puissent indirectement être des facteurs de risque mais leur
influence étant difficilement chiffrable, il est prématuré de statuer sur ces derniers [6]. Enfin, il
est intéressant de noter qu’après cytoréduction chirurgicale complète sans traitement
intrapéritonéal, la récidive péritonéale est isolée dans 64% à 100% des cas [9,15,17].
Métastase(s) ovarienne(s) synchrone(s)
Des métastases ovariennes synchrones sont retrouvées chez 0,8% à 7,4% des patientes
opérées pour cancer colorectal, avec une carcinose péritonéale synchrone associée dans
29% à 72% des cas [18].
Deux études ont spécifiquement étudié le taux de récidive
péritonéale chez les patientes présentant des métastases ovariennes isolées (sans
carcinose péritonéale associée) [9,19]. Elles ont rapporté un taux de récidive péritonéale
respectivement de 56% à 20 mois et de 62% à 1an [9 ,19].
Perforation tumorale
L’incidence des tumeurs primitives perforées varie dans les séries récentes entre 1,6% et
5,4% [12,20,21]. La plus significative des études rétrospectives est une série comparant 89
patients avec un cancer colorectal perforé à 5462 avec une tumeur non perforée. Elle a
rapporté un taux de récidive péritonéale à 5 ans (en incluant les récidives locale) de 27,5%
dans le groupe « perforé » contre 11,1% dans le group « contrôle » (p=0,036) [12]. Les taux
de récidives à distance par contre était le même dans les 2 groupes [12]. Dans une série
prospective de « 2nd look » systématiques à 1 an, le taux de récidive péritonéale à était de
27% et il est probable que ce taux ait sous-estimé la valeur réelle car l’étude incluait aussi
des patients avec perforation diastatique en amont d’un obstacle tumoral [9]. Aucune donnée
dans la littérature n’est spécifiquement disponible sur les perforations iatrogènes. On peut
néanmoins aisément supposer que leur valeur approche celle des tumeurs « naturellement »
perforées.
Envahissement séreux et/ou d’un organe de contact
Le taux de tumeurs primitives coliques envahissant la séreuse et/ou un organe de contact
est de 13,7% dans la plus large étude en cohorte disponible, portant sur 130762 patients
[22]. Dans une revue de la littérature portant sur 4 études rétrospective non randomisées
incluant 6 à 395 patients avec une tumeur T4, le taux de récidive péritonéale variait entre 8%
et 19% [18]. Dans une étude plus récente, le risque de récidive péritonéale a été
spécifiquement étudié au sein d’une population de 173 patients avec un CCR T3/T4 non
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
métastatique. De façon très intéressante, les taux de récidive péritonéale à 1 an et à 3 ans
étaient de 4,5% et 9% pour les tumeurs T3 et de 15,6% et 36,7% pour les tumeurs T4 (p=
0.0076). La récidive péritonéale était isolée dans 62,5% [23].
Type histologique mucineux
Les adénocarcinomes mucineux représentent entre 3 et 15% de tous les CCR [18]. Au
moment du diagnostic, ils sont plus fréquemment à un stade avancé que dans les formes
histologiques « classiques » et sont associé à une CP synchrone dans 11 à 75% des cas
[24,25]. Dans une étude italienne récente, 22% des patients opérés pour un adénocarcinome
mucineux T3/T4 ont présenté une récidive péritonéale après un délai médian de 12,7 mois
[26]. La seule série disponible étudiant exclusivement l’impact du caractère histologique
mucineux après résection curative rapporté sur 20 patients un taux de récidive péritonéale
de 36%, mais sans précision sur le stade ni sur le délai [25].
Cette recherche a également permis de montrer que certains facteurs parfois évoqués dans
la littérature [10,11] n’étaient pas significativement à haut risque voire souffraient d’un niveau
de preuve insuffisant pour être en mesure de statuer.
Cytologie péritonéale positive
L’incidence de cytologie péritonéale positive, tous stades tumoraux et méthodes de
détections confondus, varie entre 2,1% et 52% [18,27-29]. Plusieurs études et métaanalyses ont essayé de mieux préciser sa valeur prédictive et pronostique [18,27-29]. Il en
ressort une hétérogénéité majeure au sein des équipes tant sur le rendement, les méthodes
diagnostiques et le timing de réalisation, avec des taux de récidive péritonéale rapportés
variant entre 9% et 36% [18]. Dans la seule étude prospective disponible portant sur 1364
patients dont 70,6% étaient atteint d’un cancer colorectal, le rendement de cytologie positive
était de 5,7% dans les cancers coliques et de 0,6% dans les cancers rectaux, taux jugé
faible par ses auteurs, mais surtout il a été montré une absence de corrélation entre
cytologie positive et récidive péritonéale à 2 ans [29].
Chirurgie par laparoscopie
Dans une méta-analyse récente portant sur 4067 patients, le taux de récidive péritonéale
après chirurgie laparoscopique (1,11%) était comparable à celui observé par laparotomie
(0,78%, p=0.707) [30].
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
Envahissement ganglionnaire
La seule étude récente disponible sur l’influence directe de l’envahissement ganglionnaire
sur le taux de récidive péritonéale a montré que le statut ganglionnaire N2 était
significativement prédictif (HR=1,27 ; p=0,026). Néanmoins, cette étude a majoritairement
inclus des patients ayant reçu une chimiothérapie « dépassée » voire pas de chimiothérapie
du tout. En étudiant spécifiquement les 624 patients ayant été opérés durant la période
disposant de chimiothérapies « modernes », les seuls facteurs encore prédictifs de récidive
péritonéale en analyse multivariée étaient l’envahissement séreux et/ou d’un organe de
contact et la localisation primitive appendiculaire. L’envahissement ganglionnaire, bien
qu’ayant un impact pronostic majeur ne sortait plus comme prédictif de récidive péritonéale.
Autres
Aucune étude n’a démontré que les tumeurs occlusives et/ou hémorragiques, bien que
pronostiquement plus défavorables, ne soient un facteur de risque de récidive péritonéale
[18]. Les données concernant la localisation tumorale sont totalement contradictoires à ce
jour [14,31]. Notons enfin l’apparition d’études sur la valeur des biomarqueurs (tels IGF1,
TIMP2, HIF1, VEGF et CTTGF) dans l’estimation du risque de récidive péritonéale qui bien
qu’encore à stade exploratoire précoce, pourraient avoir une place majeure dans un future
proche [32].
En conclusion, les données concernant les facteurs de risque de récidive péritonéale restent
pauvres dans la littérature et sont souvent associées à un faible niveau de preuve. Elles
permettent néanmoins d’identifier plusieurs catégories de patients : à très haut risque
(tumeurs avec CP synchrone, métastases ovariennes synchrones, perforation tumorale), à
haut risque (tumeurs avec envahissement séreux et/ou d’un organe de contact, type
histologique mucineux), à risque « standard » (tumeurs occlusives et/ou hémorragiques,
envahissement ganglionnaire, chirurgie par laparoscopie) et à risque indéterminé (cytologie
péritonéale positive). La question qui se pose maintenant est ce qu’il faut faire de ces
données. Pour les patients à très haut risques, certaines équipes ont déjà résolu le problème
et proposent la réalisation systématique d’une CHIP en cas de découverte peropératoire ou
d’une laparotomie de « 2nd look » si un traitement curatif complet (CRCC plus CHIP) n’avait
pu être directement réalisé. Un essai de phase III randomisé comparant cette attitude à une
surveillance « classique » est d’ailleurs actuellement en cours (PROPHYLOCHIP,
NCT01226394). Pour les patients à haut risque, la réponse est actuellement moins évidente
car d’une part le niveau de preuve des données disponibles est encore plus faible et que
d’autre part la pondération entre un risque jugeable « intermédiaire » et une morbidité liée à
un traitement préventif potentiellement très invasif est plus ténue. Seule deux études ont
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
évalué la réalisation d’une CHIP adjuvante chez respectivement 40 patients opérés pour un
CCR « classique » T3/T4 et 25 patients opérés pour un adénocarcinome mucineux T3/T4
sans CP associée [26,33]. Après ce traitement, les auteurs ont rapporté des taux de récidive
péritonéale respectifs de 0% après un suivi médian de 17 mois et de 4% après un suivi
médian de 37,8 mois [26,33]. Pour rappel, dans le groupe « contrôle » de l’étude italienne,
le taux de récidive péritonéale après le même suivi était de 22%, démontrant un bénéfice
significatif (p<0,05) [26]. Ce traitement n’est évidemment acceptable que s’il n’est pas
associé à une majoration significative des complications. Sur ce point, les données sont
encore balbutiantes mais bien que la morbidité dans ces séries ait été très variable (4% vs.
40%), la mortalité postopératoire est resté faible avec 1 décès sur les 65 patients traités, ce
qui est comparable à la mortalité rapportée dans les CCR opérés électivement [34].
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
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discussion 743-4.
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
DECOUVERTE D’UNE CARCINOSE PERITONEALE SYNCHRONE :
GESTES A EVITER
E. Cotte, G. Passot, D. Vaudoyer, O. Glehen
Centre Hospitalier Lyon-Sud
Service de chirurgie digestive et endocrinienne
165 chemin du grand Revoyet
69495 Pierre-Bénite Cedex
E-mail : [email protected]
Les carcinoses péritonéales (CP) ont été longtemps considérées comme un stade
métastatique terminal des cancers digestifs. Elles marquent l’évolution des cancers
colorectaux chez plus de 10 % des patients (1-2). Le pronostic spontané est très défavorable
(médiane de survie à 12 mois) (1-3). Depuis une vingtaine d’années, plusieurs équipes ont
développé des traitements associant une chirurgie de cytoréduction et une chimiothérapie
hyperthermie intrapéritonéale (CHIP). Les résultats de ces traitements laissent envisager des
perspectives curatives, et des survies prolongées chez des malades sélectionnés (4). Cette
approche thérapeutique est devenue le traitement de référence des carcinoses péritonéales
d’origine colorectale, des pseudomyxomes et mésothéliomes péritonéaux (recommandations
Inca et SFCD). Ces données imposent des changements importants de stratégies
diagnostiques et thérapeutiques dans notre pratique quotidienne. L’ « ouverture-fermeture »
qui était la règle des cinquante dernières années, face à une CP, doit être abandonnée. Le
péritoine doit être considéré comme un organe, au même titre que le foie et le poumon, et la
carcinose péritonéale peut-être traitée de façon curative comme c’est le cas des métastases
hépatiques ou pulmonaires. Il faut envisager à chaque fois en cas de découverte d’une CP la
possibilité d’un traitement à visée curative. De nouvelles recommandations et de nouveaux
reflexes sont à diffuser et à appliquer face au diagnostic d’une CP afin de ne pas
compromettre les chances pour le patient d’accéder à un traitement à visée curative.
Respecter le péritoine
Les mécanismes biomoléculaires d’implantation tumorale sont différents sur une surface
péritonéale saine (dans ce cas, l’implantation se fait par l’intermédiaire des récepteurs CD44
présents à la surface des cellules tumorales) et une surface opératoire cruentée dépourvue
de péritoine. Dans ce cas, les cellules tumorales colonisent massivement et précocement les
zones dépéritonisées, cette dissémination ne pouvant être éviter par un lavage
postopératoire quel que soit le type de solution (5-6). Au moment de la phase précoce de la
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
cicatrisation, un dépôt temporaire de fibrine recouvre ces sites traumatisés. Les cellules
tumorales circulant dans la cavité péritonéale sont retenues dans ces dépôts de protéines
par différents mécanismes d’ « entrappement cellulaire ».
Le péritoine constitue donc la toute première ligne de défense de notre organisme à
l’intérieur de la cavité abdominale. L’ouvrir, le réséquer ou le traumatiser, dans un contexte
de carcinose, c’est prendre le risque d’un ensemencement des plans de clivages
chirurgicaux et d’une dissémination sous-péritonéale de la maladie (espace rétropéritonéaux
et paroi abdominale). C’est aussi favoriser la formation d’adhérences tumorales et la
séquestration d’amas de cellules tumorales, piégées dans un sanctuaire les protégeant de la
chimiothérapie,
qu’il
s
‘agissent
d’une
chimiothérapie
systémique
(cellules
sans
néovascularisation) ou intrapéritonéale (cellules piégées dans les adhérences). Si le patient
doit être réopéré à visée curative (chirurgie de cytoréduction complète et CHIP), la création
de brèches péritonéales et l’ouverture de plans anatomiques vont conduire à nécessiter une
chirurgie plus large, plus difficile, plus mutilante (donc possiblement plus morbide) et
potentiellement moins radicale. C’est particulièrement le cas après dissection des uretères,
du curage lombo-aortique le long de la veine cave et de l’aorte, et dans le pelvis après
exérèse rectale ou hystérectomie. Un geste lourd avec résection digestive d’emblée est par
ailleurs pourvoyeur d’éventuelles complications pouvant retarder la mise en route d’une
chimiothérapie systémique ou la réalisation secondaire d’une CHIP.
Si une démarche à visée curative est envisageable, il faut donc tout faire pour respecter le
péritoine, en évitant les chirurgies extensives, délabrantes et inutiles si la chirurgie ne peut
être suivie immédiatement d’une CHIP.
Recommandations en cas de diagnostic d’une carcinose péritonéale
On peut faire plusieurs recommandations en fonction des différentes situations cliniques.
En cas de démarche palliative
Si manifestement le patient n’est pas candidat à un geste curatif (mauvais état général,
métastases extrapéritonéales multiples non résécables), une carcinose limitée peut-être
réséquée avec la tumeur primitive. En revanche, une carcinose extensive pousse à réaliser
un geste simple et symptomatique. Il faut toutefois garder en tête que les paramètres contreindiquant à priori un traitement à visée curative peuvent évoluer avec le temps (amélioration
de l’état général ou contrôle de la maladie métastatique sous chimiothérapie systémique) et
rendre le patient accessible plus tard à un traitement plus ambitieux.
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
En cas de découverte fortuite d’une CP pour une tumeur pauci-symptomatique dans un
centre non-expert.
Il faut réaliser une biopsie à visée diagnostique d’une lésion de carcinose et faire la
description détaillée des lésions. La stadification des lésions sera faite au mieux par le
Peritoneal Cancer Index (PCI) de Sugarbaker (7). Les photos et films seront par ailleurs très
utiles au centre expert pour juger secondairement de la résécabilité de la carcinose ou de la
réponse à une chimiothérapie systémique néoadjuvante. Il faut éviter une chirurgie d’exérèse
et limiter au maximum les traumatismes péritonéaux notamment éviter la mise en place de
drains abdominaux (favorisant l’essaimage tumoral dans la paroi abdominal). Une chirurgie
de cytoréduction complète, si elle possible, en association avec une CHIP sera effectuée
dans un centre expert après ou sans chimiothérapie systémique néoadjuvante, en fonction
de l’étiologie de la carcinose (8).
En cas de découverte peropératoire d’une CP dans un contexte d’occlusion dans un centre
non-expert
Si une démarche à visée curative est envisageable, il est recommandé de réaliser une
biopsie d’une lésion de carcinose, de faire une description détaillée des lésions de
carcinoses et d’effectuer pour la levée de l’occlusion, le geste le plus simple avec le moins
de dissection possible (stomie de proche amont par exemple). Là encore tout drainage dans
la mesure du possible est à éviter. Cette démarche permettra, dans un second temps,
d’envisager l’association chirurgie de cytoréduction et CHIP en fonction de l’étiologie et de
l’évolution.
En cas de suspicion préopératoire de CP
Lorsque la CP est suspectée sur le bilan d’imagerie préopératoire (nodules ou
épanchements péritonéaux) et en cas de démarche à visée curative, il est recommandé de
réaliser une coelioscopie première afin de confirmer le diagnostic. Lors de cette coelioscopie
des biopsies péritonéales seront réalisées ainsi qu’un description détaillée de la CP (photos
et films +++). Cette coelioscopie sera réaliser en plaçant les trocarts sur la ligne médiane afin
de pouvoir réséquer les trajets ultérieurement si un traitement par chirurgie de cytoréduction
et CHIP est indiqué. La encore, aucun geste de résection ne doit être réaliser dans la
mesure du possible et il convient de limiter au maximum le traumatisme péritonéal.
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
Conclusion
La CP aujourd’hui ne doit plus être considéré comme le stade terminal de la maladie. Une
prise en charge à visée curative peut être proposée dans certaines situations et celle-ci doit
être envisagée à chaque fois que possible. En cas de découverte d’une CP dans un centre
non-expert, certaines recommandations doivent être appliquées afin de permettre au patient
d’accéder dans de bonnes conditions à un traitement par chirurgie de cytoréduction et CHIP.
La principale de ces recommandations est le respect du péritoine qui constitue la première
ligne de défense du patient vis à vis de sa maladie péritonéale.
Références
1.
Jayne DG, Fook S, Loi C, Seow-Choen F. Peritoneal carcinomatosis from colorectal
cancer. Br J Surg 2002 Dec;89(12):1545-50.
2.
Sadeghi B, Arvieux C, Glehen O, et al. Peritoneal carcinomatosis from non-
gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer
2000 Jan 15;88(2):358-63.
3.
Franko J, Shi Q, Goldman CD et al. Treatment of colorectal peritoneal carcinomatosis
with systemic chemotherapy: a pooled analysis of north central cancer treatment group
phase III trials N9741 and N9841. J Clin Oncol 2012 Jan 20; 30:263-7.
4.
Goéré D, Malka D, Tzanis D et al. Is there a possibility of a cure in patients with
colorectal peritoneal carcinomatosis amenable to complete cytoreductive surgery and
intraperitoneal chemotherapy? Ann Surg 2013 Jun;257(6):1065-71.
5.
Sweitzer KL, Nathanson SD, Nelson LT et al. Irrigation does not dislodge or destroy
tumor cells adherent to the tumor bed. J Surg Oncol 1993 ; 53 : 184-90.
6.
Jacquet P, Sugarbaker PH. Influence of wound healing on gastrointestinal cancer
reccurence. Wounds 1995 ; 7 : 40-7.
7.
Sugarbaker PH. Intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive surgery for the
prevention and tretment of peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis. Semin Surg Oncol
1998 ; 14 : 254-61.
8.
Passot G, Vaudoyer D, Cotte E et al. Progression following neoadjuvant systemic
chemotherapy may not be a contraindication to a curative approach for colorectal
carcinomatosis. Ann Surg 2012 Jul;256(1):125-9.
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
DECOUVERTE D'UNE CARCINOSE PERITONEALE SYNCHRONE :
QUELS PATIENTS ADRESSER POUR UNE CHIP ?
M. Pocard
Hôpital Lariboisière, 2 rue Ambroise Paré 75010 Paris
-
Service de chirurgie digestive carcinologique
-
Centre national de référence des cancers rares du péritoine RENAPE
Etat de la question :
Les métastases péritonéales peuvent être synchrones au diagnostic du cancer colorectal
(CCR). Cette situation est de fréquence exacte inconnue, mais doit probablement être
proche de 5% des cancers colorectaux, soit 2000 cas par an pour la France. Ce diagnostic
d’extension de la maladie tumorale doit faire choisir, comme lors de la découverte de
métastases hépatiques synchrones, si la prise en charge est à but curatif ou à but palliatif
(1).
De façon trop schématique, un homme de 80 ans chez qui une ascite clinique et des
douleurs abdominales ont conduit à faire le diagnostic d’un CCR doit avoir une prise en
charge d’emblée structurée sur sa qualité de vie. Cette prise en charge doit donc confirmer
le diagnostic de métastases péritonéales avec une cytologie sur une ponction d’ascite puis
chercher à éviter toute chirurgie puisque la durée de vie estimée du patient est inférieure à 6
mois.
De la même façon schématique, un homme de 45 ans chez qui une coloscopie de dépistage
a conduit au diagnostic de CCR et pour lequel en per opératoire lors de la laparoscopie
initialement prévue pour traiter un cancer localisé, un nodule de carcinose est visualisé sur
une coupole, doit avoir une chirurgie ajournée. La biopsie doit confirmer la carcinose. La
laparoscopie doit être réalisée en évitant de placer en triangulation des trocarts dans les
flancs, car ceux ci peuvent devenir des sites d’implants péritonéaux. Cette laparoscopie doit
calculer un PCI et celui ci doit être reporté sur le CRO avec en particulier la description des
atteintes du mésentère et des coupoles. Une conférence de consensus avait fait cette
demande, qui est rarement appliquée (2).
Ce patient doit avoir une chirurgie du CCR en même temps qu’une laparotomie d’exérèse
des métastases péritonéales et une chimiothérapie intrapéritonéale, en étant référé sur un
des vingt centres réalisant cette chirurgie. La réalisation d’une stratégie de chimiothérapie
néo-adjuvante est souvent privilégiée sans support scientifique fort, par analogie avec les
métastases hépatiques, mais permet aussi de s’organiser et de référer le patient. La tumeur
est non symptomatique, il est donc possible d’adresser le patient sur un centre expert pour
que toute la chirurgie soit réalisée lors de la même intervention. Cette chirurgie unique
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
diminue très probablement la morbi-mortalité comme cela a été montré dans les
pseudomyxome péritonéaux ou chaque intervention réalisée avant celle du centre spécialisé
diminue la survie (3). L’ouverture du péritoine, en particulier dans le pelvis et la dissection
latérale et antérieure du rectum va totalement modifier l’évolution de la carcinose qui pourra
ensuite envahir l’espace pré rectal, la prostate ou les vésicules séminales conduisant à ne
laisser comme seule solution qu’une pelvectomie pour faire l’exérèse des lésions.
Enfin, la carcinose péritonéale n’ayant pas été vue sur le bilan préopératoire et sur le
scanner, elle est forcément limitée. Si l’index Péritonéal (IPC) est inférieur à 6, comme une
carcinose limitée, la probabilité de survie à 5 ans est de plus de 50%, alors qu’elle est de
moins de 5% en l’absence de chirurgie de la carcinose et de chimiothérapie intrapérionéale
(4).
Il y a donc des situations ou le fait d’ajourner la chirurgie et de l’orienter vers un centre
capable de faire une CHIP est bénéfique pour le patient. Situations ou la poursuite de
l’exérèse de la tumeur primitive colique sans stratégie thérapeutique, en laparoscopie, et
sans inclure une chimiothérapie intrapéritonéale est une perte de chance.
Bien évidemment la pratique clinique est souvent moins caricaturale, plus complexe et le
chirurgien est seul lors de l’intervention même si le recours à un avis téléphonique devrait
être plus fréquent.
Dans le but d’aider à une prise de décision au bloc opératoire, ou en RCP lorsque la
carcinose est suspectée sur l’imagerie préopératoire, des critères permettant d’exclure le
patient d’une stratégie de CHIP, ont été discutés et revus à diverses occasion (ref Journée
des chip ou congrès Upsala). Toutefois ces critères sont non validés par des études
cliniques et reposent sur les choix collégiaux ce qui classe leur niveau entre C et D. Prendre
un avis auprès d’une équipe de chirurgie péritonéale reste la meilleure attitude en cas de
doute sur la possibilité d’une chirurgie en centre spécialisé.
Trois éléments peuvent gouverner la réflexion (tableau I):
i) le patient doit pouvoir supporter une chirurgie complexe et prolongée mais aussi une
éventuelle complication
ii) l’exérèse de la carcinose doit être complète CC0
iii) le processus métastatique doit être contrôlé ou contrôlable.
Il est important que les chirurgiens connaissent ces situations. L’efficacité de la chirurgie des
métastases péritonéales n’est plus à démontrer. La seule raison conduisant à faire l’exérèse
d’une carcinose péritonéale en même temps que l’exérèse d’un cancer colique, autre que
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
minime et localisée au quadrant ou ce situ le cancer colique, est de considérer que la
situation rend impossible la réalisation d’une chirurgie dans un centre spécialisé. Si ce n’est
pas le cas c’est une perte de chance pour le patient.
Tableau I : Trois éléments doivent gouverner la réflexion en cas de découverte fortuite d’un
carcinose péritonéale lors d’une chirurgie programmée de cancer colique.
Critères
Il faut
Au mieux
statut OMS ou
Moins de 75 ans
supporter la
performance
OMS 0 ou 1
chirurgie et la
status (PS)
Pas de
CHIP et survivre
où
comorbidités
à une éventuelle
ASA
majeures
Le patient doit
Age
comorbidités
complication
L’exérèse de la
Pas d’ascite
Pas de lésions
Si aspect en
Carcinose
carcinose doit
importante
massives au
laparoscopie
limitée au mieux
scanner
décrit IPC < 20
TDM normal
être complète
CC0
Le processus
Pas d’autre site
A l’exception
Pas de foie ou
Métastases
métastatique
métastatique
des métastases
de poumon
péritonéales
doit être limité et
non contrôlé
ovariennes
multi-
isolées
contrôlable
métastatique
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
Figure 1 : Discussion sur la possibilité de réaliser une CHIP lors de la découverte fortuite
d’une carcinose péritonéale
Découverte fortuite d’une carcinose colique lors de la
chirurgie d’exérèse d’un cancer colique
Hémorrragies
Carcinose non résécable
Métastases hépatiques diffuses
Patient âgé avec comorbidités
Calcul du PIC
Description de la carcinose
Biopsie sur un des nodules pour
analyse anatomopathologique
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
Mauvaise
situation
Clinique ou
carcinologique
Exérèse colique et si
possible
Omentectomie et exérèse
de la carcinose
Références :
1. Slim K, Blay JY, Brouquet A, Chatelain D, Comy M, Delpero JR, Denet C, Elias D, Fléjou
JF, Fourquier P, Fuks D, Glehen O, Karoui M, Kohneh-Shahri N, Lesurtel M, Mariette C,
Mauvais F, Nicolet J, Perniceni T, Piessen G, Regimbeau JM, Rouanet P, sauvanet A,
Schmitt G, Vons C, Lasser P, Belghiti J, Berdah S, Champault G, Chiche L, Chipponi J,
Chollet P, De Baère T, Déchelotte P, Garcier JM, Gayet B, Gouillat C, Kianmanesh R,
Laurent C, Meyer C, Millat B, Msika S, Nordlinger B, Paraf F, Partensky C, Peschaud F,
Pocard M, Sastre B, Scoazec JY, Scotté M, Triboulet JP, Trillaud H, Valleur P. Digestive
oncology: surgical practices. J Chir (Paris). 2009 ;146 Suppl 2:S11-80.
2. Bereder JM, Classe JM, Ducreux M, Elias D, Ferron G, Gilly F, Glehen O, Lorimier G,
Morice P, Msika S, Pocard M, Quenet F. Expert agreement on the minimal descriptive
surgical report for peritoneal cancer. J Chir (Paris). 2007 ;144:463.
3. Smeenk RM, Verwaal VJ, Antonini N, Zoetmulder FA. Survival analysis of pseudomyxoma
peritonei patients treated by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal
chemotherapy. Ann Surg. 2007 Jan;245(1):104-9.
4. Elias D, Glehen O, Pocard M, Quenet F, Goéré D, Arvieux C, Rat P, Gilly F; Association
Française de Chirurgie. A comparative study of complete cytoreductive surgery plus
intraperitoneal chemotherapy to treat peritoneal dissemination from colon, rectum, small
bowel, and nonpseudomyxoma appendix. Ann Surg. 2010 ;251:896-901.
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
LA CARCINOSE PERITONEALE POUR LES NON CHIPEURS « ESSAIS EN COURS »
L. Schwarz, J.-J. Tuech
Depuis la description « princeps » par P. Sugarbaker des progrès importants ont été faits en
terme de prise en charge de la carcinose péritonéale.
Tout d’abord des progrès, en terme de gestion péri-opératoire, concernent l’affinement de
technique de cytoréduction avec chimiohyperthermie intrapéritonéale elle même (gestion
anesthésiologique, technique ouverte vs fermée, résection associée metastases hépatiques
et limites, place des exérèses multiviscérales et leur limite). Ces avancées techniques ont
permis une réduction de la morbi-mortalité opératoire, via l’optimisation de la gestion et de la
prévention des complications. La courbe d’apprentissage restant une étape incontournable
pour cette procédure lourde.
Par ailleurs des progrès en pharmaco-oncologie ont permis de valider et d’optimiser en
fonction des différentes indications, les drogues et associations de drogues de
chimiothérapie pour ce type de procédure. Les critères essentiels ayant permis de valider les
approches actuelles ont été la sensibilité tumorale aux drogues, l’effet synergique des
associations de drogues à l’hyperthermie, la profondeur de diffusion des drogues (péritoine /
tumeur) et la toxicité systémique induite. Ces observations se basent à l’heure actuelle sur
une compréhension accrue de la physiopathologie des maladies du péritoine et des modes
de diffusion tumorale associés.
Les principales indications validées à l’heure actuelle sont :
-
les tumeurs primitives du péritoine et maladies rares (pseudomyxome péritonéal,
mésothéliome péritonéal, …).
-
la carcinose péritonéale secondaire de cancer digestif (adénocarcinome colo-rectal,
adénocarcinome du grèle et de l’appendice.
-
La carcinose péritonéale d’origine ovarienne.
Les objectifs actuels de la recherche clinique sont d’une part d’améliorer les résultats
oncologiques (survie et qualité de vie) de cette approche pour les indications actuellement
validées. Il s’agit d’une approche medico-chirurgicale pour laquelle des progrès peuvent être
effectués sur l’ensemble de la séquence thérapeutique :
1. Traitements néoadjuvants :
Optimisation des drogues et association, intérêt des thérapies ciblées, évaluation
d’une thérapie dite personnalisée basée sur l’histologie pré-opératoire, place de
l’immunothérapie, évaluation de la réponse tumorale comme facteur pronostic,
modalités de préparation pré-opératoire (immunonutrition, préparation physique et
respiratoire)
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
2. Protocole de chimiohyperthermie :
Evaluation des associations hyperthermie/chimiothérapie selon les drogues utilisées
(chimiothérapie standard, immunothérapie), les durées de procédure, les bains de
dilution utilisés.
3. Influence de la qualité de vie des patients traités relative aux symptômes liés à la
maladie, aux conséquences physiques, psychiques et sociale des traitements
proposés :
D’autre part, des progrès en terme d’extension d’indication pourraient être observés.
Certaines tumeurs ou présentation tumorale à haut risque de diffusion
pourraient
entrer
de
le
cadre
de
traitements
dits
«
péritonéale
prophylactiques
»
(Adénocarcinome colique avancé, estomac, vésicule biliaire, pancréas).
Essais en cours
Clinicaltrials.gov référence actuellement 42 essais cliniques traitant de la carcinose
péritonéale à l’échelle internationale. Parmi ces 42 essais déclarés, 22 sont en cours de
recrutement et actifs, dont 4 français. Ainsi 18% de la recherche clinique internationale sur la
CHIP et les maladies du péritoine est regroupée en France, preuve de notre dynamisme. Cet
intérêt pour cette thématique des chirurgiens spécialisés, justifie la collaboration des
chirurgiens non-CHIpeurs pour entretenir cet élan.
ACCORD 15 – PRODIGE 7
Investigateur principal : F. Quenet
Organisme promoteur : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer
(FNCLCC)
Collaboration scientifique : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)
Résumé : Essai de phase 3 randomisé évaluant la chimiohyperthermie intrapéritonéale
peropératoire (CHIP), mise en place dans le cadre d'une chirurgie de résection maximale et
associée à une chimiothérapie systémique, chez des patients ayant une carcinose
péritonéale d’origine colorectale. L’objectif de cet essai est de d’évaluer l’efficacité d’une
chimiohyperthermie lors de la chirurgie, associé à une chimiothérapie standard chez des
patients ayant une carcinose péritonéale d’origine colorectale.
Critère de jugement principal : Survie globale à 5 ans
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
Figure 1 : Protocole ACCORD 15 – PRODIGE 7
PROPHYLOCHIP
Investigateur principal : D Elias
Organisme promoteur : Institut Gustave Roussy (IGR)
- Centre de Lutte Contre le Cancer
(CLCC) de Villejuif
Résumé : Essai de phase III multicentrique comparant la surveillance simple (standard) à la
laparotomie exploratrice plus chimio-hyperthermie intrapéritonéale (CHIP), chez des patients
atteints d'un cancer colorectal, traités initialement par chirurgie chimiothérapie adjuvante, et
présentant un haut risque de développer une carcinose péritonéale. L’objectif de cet essai
est d’évaluer l’intérêt d’une seconde opération associée à une chimio-hyperthermie
intrapéritonéale, chez des patients ayant un cancer colorectal présentant un risque élevé de
carcinose péritonéale.
Critère de jugement principal : Survie sans progression à 3 ans
Figure 2 : Protocole PROPHYLOCHIP
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
GASTRICHIP
Investigateur principal : O. Glehen
Organisme promoteur : Hospices Civils de Lyon
Collaboration scientifique : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)
Résumé : Essai de phase multicentrique randomisé comparant l’efficacité de la
chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP) adjuvante à l’oxaliplatine dans le traitement
curatif des cancers gastriques avancés. L’objectif de cet essai est de d’évaluer l’efficacité
d’une chimiohyperthermie intrapéritonéale lors de la chirurgie, associé à une chimiothérapie
standard chez des patients ayant un cancer gastrique avancé (T3, T4 et/ou N+ avec ou
sans cytologie péritonéale positive) traité par gastrectomie curative.
Critère de jugement principal : Survie globale à 5 ans
Figure 3 : Protocole GASTRICHIP
CHIPOR
Investigateur principal : JM. Classe
Organisme promoteur : UNICANCER
Collaboration scientifique : FEDEGYN-FNCLCC
Résumé : Essais de phase 3, randomisé, évaluant l’efficacité de la chimiothérapie
hyperthermique intra-péritonéale (CHIP), chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire en
récidive. L’objectif de cet essai est de démontrer l’efficacité de la chimiothérapie
hyperthermique intra-péritonéale (CHIP) dans le traitement des patientes ayant un cancer de
l’ovaire en récidive.
Critère de jugement principal : Survie globale après 4 ans de suivi.
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
Figure 4 : Protocole CHIPOR
IIPOP
Investigateur principal : D. Elias
Organisme promoteur : Institut Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer
(CLCC) de Villejuif
Résumé : Essais de phase 2, randomisé, évaluant l’intérêt de l’immunothérapie intrapéritonéale à base de Catumaxomab (Anticorps monoclonal anti-EpCAM anti-CD3), chez
des patients ayant un cancer gastrique avec carcinose péritonéale opérable. L’objectif de cet
essai est de démontrer l’efficacité en terme de survie de l’immunothérapie intra-péritonéale à
base de Catumaxomab dans le traitement des carcinoses péritonéales d’origine gastrique
par l’association exérèse chirurgicale complète des lésions et immunothérapie intrapéritonéale utilisant le Catumaxomab.
Critère de jugement principal : Survie globale après 2 ans de suivi.
Figure 5 : Protocole IIPOP
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
NOTES
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs
NOTES
FCC 7 – La carcinose péritonéale pour les non chipeurs