Étude de phase III randomisée, réalisée en ouvert, comparant l

Étude de phase III randomisée, réalisée en ouvert,
comparant l’irinotécan avec le paclitaxel chez des
patients porteurs d’un cancer de l’estomac avancé
sans métastase péritonéale sévère après échec
d’une polychimiothérapie antérieure à base de
fluoropyrimidine et d’un sel de platine : essai
WJOG 4007
INTR OD U CTIO N
Le devenir des patients présentant un cancer de l’estomac
non résécable est extrêmement mau- vais ; une survie
médiane de 3 à 5 mois a été rapportée avec les meilleurs
soins palliatifs (MSP) uniquement1-3. Dans les études
randomisées réali- sées dans les années 1990, une
chimiothérapie de première ligne pour le cancer de l’estomac
à un
stade avancé apportait un bénéfice en matière de survie,
comparé aux MSP uniquement. À l’heure actuelle et dans le
monde entier, après avoir réa- lisé de nombreux essais
cliniques,
il
est
considéré
que
l’association
chimiothérapeutique à base de fluoropyrimidine plus sel de
platine, avec ou sans épirubicine ou docétaxel, est la
chimiothérapie de première ligne standard pour le traitement
du cancer de l’estomac4-9.
1
Depuis que le S-1 a été approuvé au Japon pour le traitement
du cancer de l’estomac à un stade avancé, plusieurs études de
phase III ont été menées, notamment l’étude JCOG 9912 (Japan
Clinical Oncology Group 9912 ; fluorouracil versus S-1 versus irinotécan plus cisplatine)10, l’étude SPIRITS (S-1 plus cisplatine versus
S-1 dans le cadre d’un essai contrôlé randomisé dans le traitement
du cancer de l’estomac ; S-1 versus S-1 plus cisplatine)9, et les essais
GC0301/TOP-002 (Gastric Cancer 0301/Topotecin-002 ; S-1 versus
S-1 plus irinotécan)11. Sur la base des résultats de ces études, il est
maintenant accepté au Japon que le S-1 plus cisplatine constitue la
chimiothérapie de première ligne standard pour le cancer de l’estomac à un stade avancé. Bien qu’il n’y ait pas de preuves robustes
d’un bénéfice en matière de survie, > 70 % des participants ont reçu
une chimiothérapie de seconde ligne dans ces études9-11.
De nombreuses études de phase II avec chimiothérapie de
seconde ligne pour le cancer de l’estomac à un stade avancé ont
été réalisées12-20. Dans les évaluations des taxanes, l’administration
tout à la fois de paclitaxel (210 mg/m2) et de docétaxel (60 mg/
m2) selon un schéma trihebdomadaire a donné suite à des taux
élevés de neutropénie de grade 3 ou 4 (37 % à 88 %)12-14, alors
que des taux de neutropénie sévère plus faibles (3 % à 32 %) ont
été observés lors de l’administration hebdomadaire de paclitaxel
(80 mg/m2)15-18. En ce qui concerne les paramètres de l’efficacité,
le taux de réponse (TR) et la survie sans progression (SSP) étaient
similaires chez les patients recevant le paclitaxel selon un schéma
d’administration hebdomadaire et chez ceux le recevant selon un
schéma trihebdomadaire. Deux rapports ont évalué le paclitaxel
hebdomadaire à titre de chimiothérapie de seconde ligne, et ils ont
indiqué que la survie globale (SG) médiane était de 5 et 6,9 mois,
respectivement15,16. Dans d’autres études, une polychimiothérapie
incluant l’administration bihebdomadaire d’irinotécan (150 mg/m2)
en tant que chimiothérapie de seconde ligne a entraîné une SG
médiane de 8 à 10 mois19,20, bien que la toxicité ait paru plus sévère
que celle observée avec le paclitaxel hebdomadaire. C’est ainsi
que le paclitaxel hebdomadaire est devenu la chimiothérapie de
seconde ligne préférable au Japon.
Actuellement, les taxanes et l’irinotécan constituent les deux
principales options thérapeutiques pour le cancer de l’estomac à
un stade avancé réfractaire à l’association fluoropyrimidine plus
sel de platine. Ceci dit, à notre connaissance, aucune étude randomisée n’a encore directement comparé l’efficacité de ces deux
traitements. Le West Japan Oncology Group (WJOG) a mené un
essai de phase III (WJOG 4007) qui avait pour but de comparer le
paclitaxel et l’ironotécan chez des patients atteints d’un cancer de
l’estomac à un stade avancé.
PATIENT S ET MÉTHODES
Patients
Les patients admissibles à l’étude avaient entre 20 et 75 ans et
ils présentaient un adénocarcinome métastatique ou récidivant de
l’estomac confirmé par histologie. Les autres critères d’inclusion
étaient : un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (IP ECOG) compris entre 0 et 2 ; une progression de la
maladie confirmée par scanner (CT), par endoscopie ou par une
autre technique d’imagerie quelconque durant ou dans le mois
suivant la dernière dose de chimiothérapie de première ligne par
fluoropyrimidine plus sel de platine ; aucune chimiothérapie antérieure par taxanes ou irinotécan ; et l’absence de métastases péritonéales sévères. On entendait par métastases péritonéales sévères
des métastases définies comme un iléus ou un sous-iléus évoqué
lors d’un examen baryté, et la présence d’ascite modérée à sévère
allant au-delà de la cavité pelvienne sur un scanner (CT) du rachis,
causée par des métastases péritonéales. En cas de traitement par
chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante à base de fluoropyri-
Randomisation
(N = 223)
Randomisés au groupe sous paclitaxel hebdo (n = 111)
Ont reçu l’intervention attribuée
(n = 108)
N’ont pas reçu l’intervention attribuée
(n = 3)
Maladie évolutive
(n = 2)
Non admissibles
(n = 1)
2
Randomisés au groupe sous irinotécan hebdo (n = 112)
Ont reçu l’intervention attribuée
(n = 110)
N’ont pas reçu l’intervention attribuée
(n = 2)
Maladie évolutive
(n = 1)
Non admissibles
(n = 1)
Intervention interrompue
Progression de la maladie
Effet indésirable
Retrait
Décès
Autre
Perdus de vue au suivi
(n = 108)
(n = 93)
(n = 6)
(n = 5)
(n = 1)
(n = 1)
(n = 2)
Intervention interrompue
Progression de la maladie
Effet indésirable
Retrait
Décès
Autre
(n = 110)
(n = 96)
(n = 10)
(n = 2)
(n = 1)
(n = 1)
Ensemble d’analyses complet
Exclus des patients randomisés
Non admissibles
(n = 108)
(n = 3)
(n = 3)
Ensemble d’analyses complet
Exclus des patients randomisés
Non admissibles
(n = 111)
(n = 1)
(n = 1)
Ensemble d’analyses de l’innocuité
N’ont pas reçu l’intervention attribuée
(n = 108)
(n = 3)
Ensemble d’analyses de l’innocuité
N’ont pas reçu l’intervention attribuée
(n = 110)
(n = 2)
Fig. 1. Diagramme CONSORT
midine plus sel de platine, les patients présentant une progression
de la maladie en cours de traitement ou dans les 6 mois suivant
l’achèvement du traitement étaient admissibles à l’étude. De plus, il
était nécessaire que leurs fonctions médullaire, hépatique et rénale
soient adéquates.
Conception de l’étude
WJOG 4007 était un essai clinique de phase III prospectif,
multicentrique, randomisé ouvert et avec groupes parallèles qui
s’est déroulé dans 37 centres au Japon. Le protocole a été approuvé
par le comité d’éthique indépendant ou le comité d’éthique médicale de chaque établissement participant à l’essai. Cet essai a été
mené conformément à la Déclaration d’Helsinki. Tous les patients
ont donné leur consentement éclairé par écrit avant d’être admis
à l’étude. L’essai était enregistré dans l’University Hospital Medical
Information Network (Réseau d’informations médicales des hôpitaux
universitaires).
Après vérification de leur admissibilité à l’essai, les patients ont
été randomisés en nombres égaux entre le groupe recevant le paclitaxel et celui recevant l’irinotécan. La randomisation était réalisée
centralement au centre des données au moyen d’une méthode de
minimisation qui utilisait les facteurs d’ajustement suivants : établissement, IP ECOG (0 à 1 versus 2) et lésions mesurables (présence
versus absence). Le traitement attribué était connu des investigateurs tout comme des patients.
Traitement
Le paclitaxel (80 mg/m2) était administré par voie intraveineuse aux jours 1, 8 et 15, toutes les 4 semaines. Une demi-heure
avant l’administration du paclitaxel, les patients recevaient des
inhibiteurs des récepteurs 1 et 2 de l’histamine et de la dexaméthasone à titre de prévention de réactions allergiques. L’irinotécan
(150 mg/m2) était administré par voie intraveineuse aux jours 1 et
15, toutes les 4 semaines. Il était permis de réduire la dose et/ou
de retarder les cycles d’après des critères de toxicité prédéfinis. Le
traitement se poursuivait jusqu’à une progression de la maladie, la
survenue d’une toxicité grave inacceptable ou le refus du patient de
continuer à être traité. Aucune spécification n’était donnée quant
à une chimiothérapie ultérieure.
Évaluations
Les signes vitaux, l’indice de performance ECOG et les analyses
de laboratoire étaient évalués au cours des 7 jours précédant l’admission à l’étude. Des examens physiques et des analyses hématologiques et biochimiques étaient effectués durant l’administration
du médicament tout au long du traitement. Les tumeurs étaient
évaluées par scanner (CT) du thorax, de l’abdomen et du bassin
au cours des 28 jours précédant l’admission à l’étude puis tous les
2 mois après la randomisation jusqu’à l’interruption du traitement
A
100
Tableau 1. Caractéristiques démographiques et cliniques initiales des patients
Nbre
%
Nbre
%
84
24
77.7
22.2
87
24
78.4
21.6
64.5
37-75
65
38-75
80
Log-rank P = 0.38
60
40
20
0
104
4
96.3
3.7
107
4
96.4
3.6
37
71
34.3
65.7
39
72
35.1
64.9
92
13
3
85.2
12.4
2.8
102
8
1
91.9
7.2
0.9
91
17
84.3
15.7
88
23
79.3
20.7
54
54
50.0
50.0
54
57
48.6
51.4
28
80
25.9
74.1
28
83
25.2
74.8
6
12
18
24
30
36
0
1
0
1
Temps (mois)
Nbre à risque
Paclitaxel hebdo 108
Irinotécan
111
B
80
75
36
29
10
10
2
3
100
Survie sans progression (%)
Caractéristique
Sexe
Homme
Femme
Age, ans
Médiane
Valeurs extrêmes
IP ECOG
0à1
2
Gastrectomie antérieure
Oui
Non
Chimiothérapie antérieure
S-1 plus cisplatine
Capécitabine plus cisplatine
S-1 plus oxaliplatine
Lésion cible
Oui
Non
Histologie
Intestinal
Diffuse
Métastases péritonéales
Oui
Non
Nbre de sites métastasiques
Un
Deux ou plus
Paclitaxel hebdomadaire
Irinotécan
Irinotecan
(n 111)
Survie globale (%)
Paclitaxel
hebdomadaire
(n 108)
Paclitaxel hebdomadaire
Irinotécan
80
Log-rank P = 0.33
60
40
20
0
3
6
9
12
15
18
21
24
2
1
0
0
0
0
Temps (mois)
57
51
52.8
47.2
64
47
57.7
42.3
Abréviation : IP ECOG, indice de performance du Cooperative Oncology
Group.
Nbre à risque
Paclitaxel hebdo 108
Irinotécan
111
66
46
16
18
9
8
3
6
2
2
Fig. 2. Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (A) et de la survie sans progression (B)
3
selon le protocole. Les critères RECIST (version 1.0) ont servi à
évaluer les réponses au traitement21. Les évaluations de l’innocuité
étaient renouvelées toutes les 2 semaines jusqu’à l’instauration
d’une chimiothérapie ultérieure ou 6 semaines après le dernier
traitement administré selon le protocole. Le degré de sévérité des
effets indésirables était déterminé selon les National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères de
terminologie courants pour effets indésirables du National Cancer
Institute) (version 3.0). Le Comité de surveillance de l’innocuité
et des données de l’essai WJOG était chargé d’examiner les effets
indésirables graves pour juger de l’innocuité de l’essai durant le
traitement administré dans le cadre du protocole. Les investigateurs ont évalué la réponse, la progression et les toxicités chez leurs
patients ; des évaluations centrales indépendantes de la réponse et
de la progression de la maladie n’ont pas été effectuées.
Analyse statistique
Le critère d’évaluation primaire était la SG, définie comme
le délai écoulé entre la randomisation et le décès, toutes causes
confondues. Les critères d’évaluation secondaires étaient la SSP,
définie comme le délai écoulé entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès, toutes causes confondues ; le TR ;
la toxicité ; et le pourcentage de patients ayant reçu une chimiothérapie ultérieure.
Les études à un seul bras antérieures ont mis en évidence
une SG médiane de 5 et de 6,9 mois dans le schéma thérapeutique à base de paclitaxel15,16 et de 8 et 10 mois dans celui à base
Patients
Hazard ratio
IC à 95%
Tous
219
1,13
0.86 à 1.49
Age, années
< 65
≥ 65
109
110
1,36
0,97
0.92 à 2.01
0.65 à 1.44
Sexe
Masculin
Féminin
171
48
1,08
1,38
0.79 à 1.48
0.76 à 2.49
IP ECOG
0-1
2
211
8
1,12
7,27
0,85 à 1,49
0,79 à 66,6
Gastrectomie
Oui
Non
60
159
1,05
1,24
0,61 à 1,80
0,90 à 1,71
Histologie
Intestinal
Diffuse
108
110
1,15
1,11
0,77 à 1,71
0,75 à 1,63
Lésions mesurables
Présence
Absence
183
36
1,19
0,91
0,88 à 1,61
0,46 à 1,81
Métastases péritonéales
Oui
Non
56
163
1,31
1,07
0,76 à 2,28
0,77 à 1,48
Nbre de sites métastatiques
0-1
≥2
121
98
0,91
1,64
0,62 à 1,33
1,08 à 2,49
0,1
Favorise l’irinotécan
4
d’irinotécan19,20. L’irinotécan était contre-indiqué chez les patients
présentant de sévères métastases péritonéales parce que ses métabolites sécrétés par voie biliaire avaient provoqué de sévères toxicités.
Dans le cancer de l’estomac, des métastases péritonéales s’étaient
souvent développées au fur et à mesure de l’évolution de la maladie
et nous avons, de ce fait, supposé qu’il serait plus difficile d’administrer l’irinotécan après le paclitaxel chez les patients, comparé à
la séquence de traitement inverse. D’après ces résultats antérieurs
et nos suppositions, cette étude a été conçue avec la puissance
adéquate pour détecter une amélioration de 50 % au niveau de la
SG médiane, soit pouvant aller de 5 mois dans le groupe sous paclitaxel jusqu’à 7,5 mois dans celui sous irinotécan (hazard ratio [HR],
0,67). En présumant des périodes de recrutement et de suivi de 36
et de 12 mois, respectivement, et en utilisant un test du log-rank
bilatéral avec des erreurs α de 5 % et α de 20 %, 220 patients étaient
requis pour l’étude. Aucune analyse intermédiaire n’était prévue.
Un ensemble d’analyses complet (Full analysis set, FAS)
incluait tous les patients randomisés qui répondaient aux critères d’admission à l’étude (les patients s’avérant non admissibles à l’étude après la randomisation étaient exclus). L’ensemble
d’analyses de l’innocuité (Safety Analysis Set, SAS) incluait tous
les patients randomisés ayant reçu ≥ une dose du médicament
à l’étude. La SG et la SSP étaient analysées dans le cadre du FAS
et estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. Le taux de
réponse (TR) était évalué chez les patients présentant ≥ une lésion
mesurable à l’admission à l’étude. La toxicité était analysée dans
le cadre du SAS.
1
10
Favorise le paclitaxel hebdomadaire
Fig. 3. Graphique en forêt des analyses de
sous-groupes. IP ECOG, indice de performance
de l’Eastern Cooperative Oncology Group
Il était prévu de réaliser l’analyse primaire 1 an après le recrutement du dernier patient ou après la survenue de 205 événements approximativement, selon ce qui se produirait en premier.
Un statisticien indépendant et un centre d’analyse de données
se sont chargés de l’analyse primaire pour la SG avec un test du
log-rank non stratifié dans la population prise en compte pour le
FAS. L’aveugle était maintenu quant aux données pour tous les
investigateurs jusqu’à la fin de l’analyse. Des modèles des risques
proportionnels de Cox ont servi à calculer les HR et les IC. Le test
exact de Fisher a été utilisé pour évaluer les différences au niveau
du TR, de l’incidence des effets indésirables et du pourcentage de
patients ayant reçu une chimiothérapie de troisième ligne. Les
analyses de sous-groupes exploratoires de la SG ont été effectuées
en utilisant des variables de stratification et pronostiques.
RÉSULTAT S
Patients
Entre août 2007 et août 2010, 223 patients provenant de 37
centres au Japon ont été admis à l’étude. Sur ces 223 patients, 111
ont été placés dans le groupe traité par le paclitaxel et 112 dans
celui traité par l’irinotécan (fig. 1). Quatre patients, qui avaient
reçu une monothérapie antérieure par la fluoropyrimidine (groupe
sous paclitaxel, n = 2 ; groupe sous irinotécan, n = 1) ou qui
présentaient une progression de la maladie non confirmée par
radiographie (groupe sous paclitaxel, n = 1) n’ont pas répondu aux
critères d’inclusion à l’étude. Ainsi, le FAS prenait en compte 108
patients du groupe sous paclitaxel et 111 patients du groupe sous
irinotécan. Après la randomisation, trois patients du groupe sous
paclitaxel et deux du groupe sous irinotécan n’ont pas reçu le traitement décrit dans le protocole. De ce fait, le SAS portait sur 108
patients du groupe sous paclitaxel et 110 patients du groupe sous
irinotécan. Dans le FAS, les caractéristiques initiales des patients
étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement
(tableau 1). Des scores de l’IP ECOG de 0 ou 1 ont été obtenus
chez une majorité de patients. La chimiothérapie de première ligne
la plus fréquente était à base de S-1 plus cisplatine (88,6 %), suivie
de la chimiothérapie par capécitabine plus cisplatine avec ou sans
récepteur du facteur de croissance anti-épidermique ou anticorps
dirigés contre le facteur de croissance endothélial anti-vasculaire
(9,6 %) et de S-1 plus oxaliplatine (1,8 %). Une ou plusieurs lésions
mesurables étaient présentes chez approximativement 80 % des
patients, et des métastases péritonéales légères ou modérées ont été
détectées dans les deux groupes chez quelque 25 % des patients.
Deux ou plusieurs sites métastatiques ont été trouvés chez < 50 %
des patients.
Exposition à la chimiothérapie
Le nombre médian d’administrations atteignait 11,5 (valeurs
extrêmes : 1 à 46) dans le groupe sous paclitaxel et 4,5 (valeurs
extrêmes : 1 à 39) dans celui sous irinotécan. Les raisons pour lesquelles le traitement a été interrompu incluaient une progression
de la maladie (86,7 %), des effets indésirables (7,3 %), le retrait du
consentement (3,2 %) et d’autres raisons (2,8 %). Le pourcentage
de patients chez qui le traitement a dû être interrompu en raison
d’une toxicité était de 5,6 % dans le groupe sous paclitaxel et de
9,1 % dans celui sous irinotécan.
Une chimiothérapie de troisième ligne a été administrée à
97 patients (89,8 %) du groupe sous paclitaxel et à 80 patients
(72,1 %) du groupe sous irinotécan (P = 0,001). Dans le groupe sous
paclitaxel, une chimiothérapie de troisième ligne à base d’irinotécan a été utilisée chez 81 patients (75,0 %) et, dans le groupe
sous irinotécan, un schéma à base de taxanes a été utilisé chez
67 patients (60,4 %). Lignes tardives incluses, 87 patients (80,6 %)
du groupe sous paclitaxel ont reçu de l’irinotécan, et 75 patients
(67,6 %) du groupe sous irinotécan ont reçu du paclitaxel.
Efficacité
En août 2011, après une période de suivi médiane de 17,6
mois, 203 décès (92,7 %) ont été rapportés dans la cohorte de
patients. En ce qui concerne la SG, qui constituait le critère d’évaluation primaire, aucune différence statistiquement significative
n’a été observée entre les groupes sous paclitaxel et sous irinotécan (HR, 1,13 ; IC à 95 %, 0,86 à 1,49 ; P bilatéral = 0,38). La SG
médiane était de 9,5 mois (IC à 95 %, 8,4 à 10,7) dans le groupe
sous paclitaxel et de 8,4 mois (IC à 95 %, 7,6 à 9,8) dans le groupe
sous irinotécan (fig. 2A). La SSP médiane était de 3,6 mois (IC à
95 %, 3,3 à 3,8) dans le groupe sous paclitaxel et de 2,3 mois (IC
à 95 %, 2,2 à 3,1) dans le groupe sous irinotécan. Cette différence
n’était pas statistiquement significative (HR, 1,14 ; IC à 95 %, 0,88
à 1,49 ; P bilatéral = 0,33 ; fig. 2B). Le taux de réponse (TR) était
de 20,9 % (19 des 91 patients) dans le groupe sous paclitaxel et de
13,6 % (12 des 88 patients) dans le groupe sous irinotécan (test
exact de Fisher P = 0,24).
Les résultats de l’analyse de sous-groupes portant sur la SG
sont illustrés par la figure 3. Bien que le traitement par le paclitaxel
hebdomadaire ait apporté un léger bénéfice en matière de survie
dans presque tous les sous-groupes, aucune interaction importante
n’a été observée dans aucun des sous-groupes. Dans une analyse
exploratoire, la SG a été analysée chez les patients ayant reçu de
l’irinotécan et du paclitaxel à titre de chimiothérapie de seconde
ligne et de ligne tardive. La SG médiane était de 10,1 mois dans
chaque groupe et les courbes de survie de ces deux sous-groupes
se chevauchaient presque (HR, 0,96 ; IC à 95 %, 0,69 à 1,32 ;
P bilatéral = 0,96).
Tableau 2. Effets indésirables
Paclitaxel hebdomadaire
(n 108)
Tout grade
Effet indésirable
Nbre
Leucopénie
88
Neutropénie
85
Hémoglobine
69
Thrombopénie
6
Neutropénie fébrile
3
Nausées
33
Vomissements
22
Anorexie
50
Diarrhée
21
Neuropathie (sensible)
62
Bilirubine
10
AST
32
ALT
24
Hyponatrémie
21
Décès associé au traitement 0
%
81.4
78.7
63.9
5.6
2.8
30.6
20.4
46.3
19.4
57.4
9.3
29.6
22.2
19.4
0
Grade 3
à4
Irinotécan
(n
110)
Tout grade
Grade 3
à4
Nbre %
Nbre %
Nbre
%
22
31
23
1
3
2
3
8
1
8
3
4
3
4
0
76
77
84
15
10
61
40
78
49
2
21
42
41
35
2
21
43
33
2
10
5
1
19
5
0
4
9
3
17
2
19.1
39.1
30.0
1.8
9.1
4.5
0.9
17.3
4.5
0
3.6
8.2
2.7
15.5
1.8
20.4
28.7
21.3
0.9
2.8
1.9
2.8
7.4
0.9
7.4
2.8
3.7
2.8
3.7
0
69.4
70.0
76.4
13.6
9.1
55.5
36.4
70.1
44.5
1.8
19.1
38.2
37.3
31.8
1.8
5
Innocuité
Le tableau 2 indique les effets indésirables et le pourcentage de
patients qui en ont souffert durant le traitement dans le SAS. Les
effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans le groupe
recevant le paclitaxel étaient les suivants : leucopénie (20,4 %),
neutropénie (28,7 %) et anémie (21,3 %). Dans le groupe recevant l’irinotécan, la leucopénie (19,1 %), la neutropénie (39,1 %),
l’anémie (30,0 %), l’anorexie (17,3 %) et l’hyponatrémie (15,5 %)
étaient fréquentes. Une neuropathie sensible de grade 3 ou 4 a
été observée uniquement dans le groupe sous paclitaxel (7,4 %).
Une neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 était plus prévalente
dans le groupe sous irinotécan (9,1 %) que dans celui sous paclitaxel (2,8 %). Trois (2,7 %) et quatre décès (3,6 %), toutes causes
confondues, se sont produits dans les 30 jours suivant la dernière
administration dans les groupes sous paclitaxel et irinotécan, respectivement. Un décès associé au traitement confirmé par le comité
de surveillance des données d’innocuité indépendant a été observé
chez deux patients (1,8 %) du groupe traité par l’irinotécan. Les
causes de décès incluaient une pneumonie grave chez un patient
et une perforation gastrique chez l’autre.
DISCUSSI ON
À notre connaissance, il s’agissait du premier essai randomisé de
phase III comparant le paclitaxel et l’irinotécan en chimiothérapie
de seconde ligne pour le cancer de l’estomac à un stade avancé.
Aucune différence statistiquement significative n’a été observée
entre le paclitaxel et l’irinotécan au niveau de la SG, qui constituait
le critère d’évaluation primaire, ou des autres paramètres évalués
dans cette étude, y compris la SSP et le TR. L’activité, la faisabilité
et la tolérance du paclitaxel et de l’irinotécan étaient comparables
pour le traitement de seconde ligne du cancer de l’estomac à un
stade avancé.
Quand nous avons planifié cette étude, la SG des patients
ayant reçu une chimiothérapie de seconde ligne nous avait semblé
plus longue que la SG des patients n’ayant reçu que les meilleurs
soins palliatifs (MSP) dans le cadre d’essais antérieurs12-16,19,20. Étant
donné que > 70 % des patients recevaient une chimiothérapie de
seconde ligne dans le cadre de la pratique clinique systématique à
ce moment-là, réaliser un essai comparant une chimiothérapie de
seconde ligne et les MSP uniquement était tâche difficile au Japon.
Depuis, le bénéfice en matière de survie de la chimiothérapie de
seconde ligne, comparée aux MSP, a été démontré dans deux essais
randomisés22,23 : l’essai AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) utilisant l’irinotécan, et l’essai coréen utilisant l’irinotécan ou
le docétaxel durant la même période que dans cette étude WJOG
4007. Sur la base de ces résultats, la chimiothérapie de seconde
ligne à base d’irinotécan ou de docétaxel a été reconnue comme le
traitement de référence des patients atteints d’un cancer de l’estomac. Cependant, une comparaison plus approfondie des schémas à
base d’irinotécan et de taxanes serait d’une grande utilité au niveau
de la planification stratégique du traitement des patients atteints
d’un cancer de l’estomac à un stade avancé.
Dans l’essai coréen, le choix du schéma chimiothérapeutique
(docétaxel ou irinotécan) dépendait de l’avis de l’investigateur.
Une analyse de sous-groupes n’a mis en évidence aucune différence significative en ce qui concerne la survie entre les schémas
(SG médiane : docétaxel, 5,2 mois versus irinotécan, 6,6 mois ;
P = 0,116)23. De plus, Ji et coll.24 ont réalisé une analyse rétros6
pective ayant porté sur 725 patients atteints d’un cancer de l’estomac et traités par chimiothérapie de seconde ligne ; ils n’ont
identifié aucune différence pertinente au niveau de la SG entre
le traitement par taxanes et celui par irinotécan. Dans notre analyse de sous-groupes exploratoire, nous n’avons observé aucune
interaction parmi plusieurs facteurs cliniques ; les résultats ne
favorisaient ni le paclitaxel, ni l’irinotécan. De ce fait, le traitement par taxanes et celui par irinotécan peuvent tous deux être
recommandés en tant qu’option chimiothérapeutique de seconde
ligne pour les patients présentant un cancer de l’estomac à un
stade avancé.
Dans cette étude, nous avons obtenu une SG plus longue que
dans les études de phase III antérieures22,23. De nombreux patients
autrement en bon état de santé et présentant de petites charges
tumorales ont été admis dans notre étude. Un IP ECOG de 0 ou
1 a été enregistré chez presque tous les patients, et seul un site
métastatique a été détecté chez plus de la moitié des patients. De
plus, le fait de ne pas avoir inclus de patients présentant de sévères
métastases péritonéales s’est traduit par un plus faible pourcentage
de patients (25,6 %) ayant des métastases péritonéales, par comparaison avec ceux dans l’essai AIO (43 %) et l’essai coréen (45 %)22,23.
Ce sont des facteurs pronostiques bien connus dans le cancer de
l’estomac à un stade avancé, et cette partialité quant à la sélection
des patients aurait pu mener à la plus longue survie obtenue dans
notre étude.
Dans le cancer de l’estomac, des métastases péritonéales se
développent souvent au fur et à mesure que la maladie évolue, et
l’irinotécan serait toxique pour les patients présentant de sévères
métastases péritonéales. En fait, le pourcentage de patients ayant
été traités par l’irinotécan après le paclitaxel en seconde ligne
n’était que de 24 % dans le rapport précédent16. Dans la présente
étude, l’exclusion des patients présentant de sévères métastases
péritonéales a semblé entraîner un pourcentage élevé de patients
(> 70 %) recevant une chimiothérapie de troisième ligne, alors
que 30 à 40 % des patients en avaient reçu une dans les études
précédentes23,24. Bien que les preuves de l’efficacité d’une chimiothérapie de troisième ligne dans le cancer de l’estomac à un stade
avancé soient limitées, cette thérapie aurait pu contribuer à la SG
prolongée, et il est possible que le pourcentage plus élevé inattendu
de ceux recevant une chimiothérapie de troisième ligne ait atténué
une différence au niveau de la SG entre le groupe sous paclitaxel
et celui sous irinotécan.
La toxicité globale de la chimiothérapie de seconde ligne était
acceptable dans les deux groupes de traitement. Dans le groupe
traité par le paclitaxel, les toxicités de grade 3 ou 4 fréquentes
(≥ 10 %) incluaient la leucopénie, la neutropénie et l’anémie. Une
neuropathie sensible de grade 3, qui était spécifique au paclitaxel,
s’est manifestée avec une incidence < 10 % dans cette étude. Ces
profils de toxicité et degrés de sévérité correspondent à ceux indiqués dans les rapports antérieurs15,16. Dans le groupe recevant l’irinotécan, la leucopénie, la neutropénie, l’anémie, l’anorexie et
l’hyponatrémie ont été fréquemment observées. La fréquence et la
sévérité de ces toxicités correspondaient également à celles signalées dans les rapports antérieurs22,23. Une diarrhée sévère, qui est un
effet indésirable bien connu de l’irinotécan, se produit en général
moins fréquemment chez les patients d’origine asiatique que chez
ceux d’origine occidentale. En réalité, une diarrhée de grade 3 ou
4 a été observée chez 4,5 % des patients dans cet essai, chez 8 %
des patients participant à l’essai coréen23, et chez 26 % de ceux
participant à l’essai AIO22. Bien que l’on ait suggéré la diversité
ethnique au niveau du métabolisme de l’irinotécan, la posologie
de l’irinotécan adoptée dans les pays occidentaux est d’habitude
plus élevée que dans les pays asiatiques. Cela pourrait expliquer la
différence d’incidence de la diarrhée sévère entre la présente étude
et les autres études.
Notre étude a plusieurs limites. Les participants étaient tous
japonais ; la biologie tumorale pourrait différer de celle observée
chez des patients occidentaux25. De plus, une majorité de patients
ont reçu le S-1 plus cisplatine à titre de chimiothérapie de première ligne, alors que le S-1 n’est pas populaire dans les pays
occidentaux. Toutefois, une grande étude globale de phase III
(l’essai FLAGS [First-Line Therapy in Patients With Advanced Gastric
Cancer Study]) a démontré que l’efficacité du S-1 plus cisplatine
était analogue à celle du fluorouracil plus cisplatine7. Il est possible
que cette différence au niveau des schémas chimiothérapeutiques
utilisés en première ligne n’ait que peu influencé l’interprétation
des résultats de notre étude. Puisque les patients présentant de
sévères métastases péritonéales étaient exclus de notre étude afin
d’éviter les effets confusionnels des effets indésirables graves causés par l’irinotécan, nos résultats ne s’appliquent pas aux patients
présentant de telles métastases. Il est nécessaire de réaliser un
autre essai pour déterminer le traitement qui convient le mieux
à ces patients. Quant à la considération statistique, notre hypothèse était qu’il se produirait une amélioration de 50 % de la SG
médiane dans le groupe sous irinotécan, comparé à celui recevant
le paclitaxel hebdomadaire, et cela a conduit à un échantillon
de taille relativement petite. De ce fait, s’il existait un bénéfice
minime quoique réel dans n’importe lequel de ces groupes, il est
possible que cette étude ait été d’une puissance insuffisante pour
le détecter.
En conclusion, dans la présente étude, aucune différence n’a
été observée au niveau de la SG entre le groupe sous paclitaxel et
celui sous irinotécan. Ces deux options sont toutes les deux jugées
être des traitements de seconde ligne raisonnables. Les différences concernant le profil de toxicité et le schéma thérapeutique
entre les deux traitements aideront à choisir entre l’irinotécan et
le paclitaxel. Actuellement, plusieurs essais randomisés examinant
les bénéfices supplémentaires d’agents à cible moléculaire à titre
de chimiothérapie de seconde ligne sont prévus ou en cours de
réalisation, utilisant le paclitaxel ou l’irinotécan hebdomadaire en
tant que plate-forme ou schéma de référence. Les résultats de notre
étude sont pertinents à ces futurs essais.
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DÉCL ARATION DE C ONFLIT S D’INTÉRÊT S PO TEN TIEL S
Bien que tous les auteurs aient complété la déclaration de conflits
d’intérêts, le ou les auteur(s) suivant(s) a (ont) indiqué un intérêt
financier ou autre en relation avec le sujet traité dans cet article.
Les relations marquées d’un « U » sont celles pour lesquelles aucune
indemnisation n’a été reçue, celles marquées d’un « C » ont été
indemnisées. Pour une description détaillée des catégories de conflits
d’intérêts ou pour plus de détails sur la politique de l’ASCO en matière
de conflits d’intérêts, veuillez consulter « Author Disclosure
Declaration » et la rubrique « Disclosures of Potential Conflicts
of Interest » dans « Information for Contributors ».
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consultative : Aucun. Détention d’actions : Aucun. Honoraires :
Tomohiro Nishina, Yakult Pharmaceutical Industry, Bristol-Myers
Squibb; Satoshi Morita, Bristol-Myers Squibb, Yakult Pharmaceutical
Industry, Daiichi Sankyo; Narikazu Boku, Daiichi Sankyo, Yakult
Pharmaceutical Industry; Ichinosuke Hyodo, Yakult Pharmaceutical
Industry. Fondation de recherche : Naotoshi Sugimoto, Yakult
Pharmaceutical Industry; Taito Esaki, Yakult Pharmaceutical
Industry; Ichinosuke Hyodo, Yakult Pharmaceutical Industry,
Daiichi Sankyo. Témoignage d’expert : Aucun. Brevets : Aucun.
Autre rémunération : Aucun.
C ONTRIBUTI ON DES A UTE U RS
Conception et plan : Shuichi Hironaka, Satoshi Morita, Narikazu
Boku, Ichinosuke Hyodo
Support administratif : Takashi Ura, Isamu Okamoto, Narikazu Boku
Fourniture du matériel d’étude ou recrutement des patientes :
Shuichi Hironaka, Tomohiro Nishina, Toshikazu Moriwaki, Kensei
Yamaguchi, Yasuo Hamamoto
Recueil et assemblage des données : Shuichi Hironaka, Shinya
Ueda, Hirofumi Yasui, Tomohiro Nishina, Masahiro Tsuda,
Takehiko Tsumura, Naotoshi Sugimoto, Hideki Shimodaira,
Shinya Tokunaga, Toshikazu Moriwaki, Taito Esaki, Michitaka
Nagase, Kazumasa Fujitani, Kensei Yamaguchi, Takashi Ura,
Yasuo Hamamotot
Analyse et interprétation des données : Shuichi Hironaka,
Satoshi Morita, Isamu Okamoto, Ichinosuke Hyodo
Rédaction du manuscrit : tous les auteurs
Approbation finale du manuscrit : tous les auteurs
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