Le PSA libre

u LEPOINT SUR... Progrès en Urologie (1997), 7, 88-91
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Le PSA libre
Vincent RAVERY
Clinique Urologique, CHU Bichat, Paris, France
La valeur du PSA, dans le dépistage du cancer de la
prostate, est controversée puisqu’un grand nombre de
patients, ayant une hypertrophie bénigne de la prostate
(HBP), a des taux de PSA sérique anormaux.
Le dosage du PSA sérique dans un programme de
dépistage peut au mieux sélectionner des patients à fort
risque de cancer prostatique, mais est insuffisamment
sensible pour être utilisé seul comme test de dépistage
du cancer prostatique. Combiné aux données du toucher
rectal, il augmente pourtant les capacités de détection
du cancer. 38 à 48% des patients, opérés pour un cancer
cliniquement localisé à la glande, ont un taux sérique de
PSA compris entre 0 et 4 ng/ml et n’auraient ainsi pas
été diagnostiqués si le PSA sérique avait été la seule
méthode de dépistage. Le diagnostic de cancer prosta-
tique est rare lorsque le PSA total est inférieur à 4 ng/ml
et fréquent lorsque le PSA total est au-dessus de 10
ng/ml. La zone critique de diagnostic est située entre 4
et 10 ng/ml, là où le diagnostic différentiel est le plus
difficile.Pour améliorer la sensibilité et la spécificité du
PSA total dans cette zone intermédiaire du PSA, l’utili-
sation de la densité du PSA (PSAD), du temps de dou-
blement du PSA et du PSA corrélé avec l’âge a été pro-
posée.La PSAD et le temps de doublement du PSA ont
permis une meilleure compréhension de certaines
phases de la maladie, mais n’ont pu s’imposer en pra-
tique en raison de la difficulté de mesurer précisément
le volume prostatique nécessaire pour le calcul de la
PSAD et en raison des variations techniques obliga-
toires lors des dosages répétés du PSA, nécessaires pour
le calcul du temps de doublement. Le PSA corrélé avec
l’âge permet d’augmenter la sensibilité chez les patients
les plus jeunes et la spécificité chez les plus vieux.
Plus récemment, certains auteurs ont souligné le pos-
sible intérêt clinique de la détermination du rapport du
PSA libre sur le PSA total (rapport L/T) pour détecter
les cancers prostatiques chez des patients sélectionnés
et/ou dans un programme de dépistage, spécialement
dans la zone intermédiaire de PSA.
PSA LIBRE ET LIÉ
Généralités
L’antigène spécifique de prostate (PSA) est un glycopep-
tide constitué d’une unique chaîne de 33 kd produit
essentiellement par les cellules épithéliales de la prosta-
t e . P A P I S D E R O [17] montre en 1980 que les patients, ayant
un adénocarcinome de la prostate, ont des taux sériques
de PSA élevés. Plus récemment, deux formes du PSA ont
été décrites, qui forment des complexes stables avec deux
des plus importants inhibiteurs extra-cellulaires de pro-
téinase dans le sang, l’α-1-antichymotrypsine et l’α- 2 -
macroglobuline. Les complexes formés avec l’α- 1 - a n t i-
chymotrypsine permettent l’exposition d’un nombre
limité d’épitopes antigéniques du PSA, alors que le com-
plexe formé avec l’α-2-macroglobuline encapsule tous
les épitopes antigéniques de la molécule.
Le PSA lié à l’α-1-antichymotrypsine est la fraction
principale du PSA sérique.Une fraction moins impor-
tante d’un poids moléculaire d’environ 30 kd est donc
libre dans le sérum.Bien que le poids moléculaire de
cette fraction soit proche de celui du PSA retrouvé dans
le liquide séminal, cette forme moléculaire sérique n’est
pas encore caractérisée en détails.Cependant, les diffé-
rences entre ces différentes formes moléculaires per-
mettent leur dosage séparé dans le sang et de distinguer
le PSA libre du PSA lié et d’aboutir au rapport L/T.
Ainsi, le développement de nouvelles méthodes de
mesure du PSA lié à l’α-1-antichymotrypsine et du
PSA libre rend possible l’amélioration du diagnostic
différentiel entre HBP et cancer prostatique. Il n’y a
cependant toujours pas de standardisation des
méthodes de dosage ni du PSA total, ni, a fortiori, du
PSA libre. Il s’agit pourtant d’une urgente nécessité qui
améliorerait les comparaisons entre les diff é r e n t e s
études cliniques et surtout le suivi pour un même
patient, qui ne réalise pas toujours ses dosages de PSA
dans le même laboratoire (avec trop souvent des kits et
des techniques différents). En tout état de cause, les
laboratoires doivent clairement signifier le nom du test
qu’ils utilisent et les fabricants de kits doivent pouvoir
fournir des gammes de références pour le PSA total et
maintenant pour le rapport L/T.Des propositions ont
été faites en ce sens par le Comité de Standardisation
du PSA, réuni à Monaco en 1996.
Une méthode simplifiée de mesure du PSA libre a été
décrite par chauffage du sérum à 58°C pendant 30
minutes, ce qui dénature le PSA lié à l’α-1-antichymo-
trypsine mais reste sans effet sur la fraction libre. Sa
reproductibilité reste à confirmer.
Manuscrit reçu : août 1996.
Adresse pour correspondance : Dr. V. Ravery, Service d’Urologie, CHU Bichat,
46, rue Henri Huchard, 75018 Paris.

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Clearance du PSA libre et du PSA lié
Bien que la biologie et les lieux de production du
PSA soient connus, les données pharmaco-cinétiques
ne sont pas encore clairement identifiées. Le faible
poids moléculaire de la forme libre du PSA suggère
qu’elle doit avoir un «turn-over» rapide dans le sang.
Il peut être éliminé rapidement de la circulation, soit,
dans certaines circonstances, par dégradation enzy-
matique dans le foie. Certaines études [1, 11] ont
montré que la fraction du PSA lié à l’α- 1 - a n t i c h y m o-
trypsine a une demi-vie de 2 à 3 jours dans le sang. I l
est assez improbable que cette fraction du PSA lié à
l ’α- 1 - a n t i c h y m o t r y p s i n e, qui a un poids moléculaire
estimé de 80 à 90 kd, soit éliminée par le rein. U n e
étude récente montre que la demi-vie du PSA total,
après prostatectomie radicale, est en moyenne de
2,18 ± 0,6 jours, alors qu’elle n’est que de 1,07 ± 0,6
jours pour le PSA libre [15]. Une différence signifi-
cative entre l’élimination du PSA libre, après prosta-
tectomie radicale et après adénomectomie trans-vési-
cale pour adénome, est ainsi notée. Elle peut être
expliquée par certaines différences dans les «pools»
de PSA, selon que la production/dégradation du PSA
libre est augmentée/diminuée. Il semble qu’il y ait
trois réserves principales de PSA : une réserve intra-
vasculaire avec les deux formes, libre et liée, une
réserve extra-cellulaire dans les fluides biologiques
comme le sperme ou la salive, et une réserve tissulai-
re principalement localisée dans les cellules épithé-
liales de la prostate. La demi-vie sérique reflète le
catabolisme du pool extra-prostatique du PSA, qui
est alimenté en PSA libre par la réserve prostatique.
La prostatectomie radicale enlève les cellules prosta-
tiques responsable de la synthèse et du stockage du
PSA [10]. Ainsi, l’alimentation du secteur intra-vas-
culaire en PSA libre est supprimée, menant à une
réduction de la demi-vie du PSA libre, alors qu’après
adénomectomie trans-vésicale, la portion restante de
la glande permet la poursuite de l’alimentation du
secteur intra-vasculaire en PSA libre. De plus, la
demi-vie du PSA peut être influencée par l’activation
ou l’inhibition de certaines enzymes de dégradation
par l’intermédiaire de différents signaux.
CHRISTENSSON [7] a montré qu’il n’y a pas de corréla-
tion entre la concentration sérique en α-1-antichymo-
trypsine et la proportion de PSA lié à cet inhibiteur de
protéinase. Les mécanismes qui sous-tendent ces diffé-
rences dans les formations de complexes ne sont pas
totalement clairs.Ces inhibiteurs de protéinase sont
synthétisés par le foie pour permettre la liaison au PSA,
mais une production locale d’α-1-antichymotrypsine
par le tractus génital est possible [12]. Cependant, un
modèle expérimental de xénogreffes de la lignée cellu-
laire LN CaP chez la souris nude [1] montre que la pro-
duction prostatique d’α-1-antichymotrypsine est peu
importante et que sa liaison au PSA n’intervient
qu'après passage dans la circulation sanguine. La liai-
son à l’α-1-antichymotrypsine nécessite la présence
d’un PSA actif enzymatiquement et cette forme active
de PSA pourrait être sécrétée principalement par les
cellules prostatiques tumorales.
Ainsi, la raison pour laquelle le PSA lié est augmenté,
alors que la fraction libre est diminuée chez les
patients ayant un cancer de la prostate, reste encore
i n c o n n u e . Les hypothèses restent que les tumeurs
prostatiques sécrètent plus de PSA actif enzymatique-
ment, état nécessaire pour la liaison avec l’α-1-anti-
chymotrypsine ou que les cellules tumorales produi-
sent localement de l’α-1-antichymotrypsine alors que
les cellules prostatiques normales ne le font pas. Cette
molécule servirait alors de support au PSA produit
localement.
Rapport PSA libre/PSA total et détection du cancer
prostatique
La possibilité de dosage séparé de la fraction libre du
PSA et de la fraction liée à l’α- 1 - a n t i c h y m o t r y p s i n e
a permis de montrer que la proportion de PSA libre
chez les patients ayant un cancer de prostate était
significativement plus basse que chez les patients
ayant une HBP [7]. S T E N M A N [19] montre, dans une
série de 30 patients ayant une HBP et 60 patients
ayant un cancer de prostate, que l’utilisation du rap-
port PSA lié/PSA total peut améliorer la sensibilité et
la spécificité du PSA total. C H R I S T E N S S O N [7] montre
que l’utilisation du rapport L/T est une aide au dia-
gnostic différentiel et que le rapport moyen pour le
cancer de la prostate est de 16% et de 28% pour
l ’ H B P. Pour C H A U TA R D [5], les rapports L/T sont res-
pectivement de 14,5 ± 4,7% et 25,25 ± 10,3%, pour
F R O S C H E R M A I E R [9] de 16,42 ± 13,24% et 20,95 ±
10,73% et pour L I L J A [13] de 10% pour le cancer et
de 30% pour l’HBP. Une étude récente de C ATA L O N A
[4] établit un rapport médian de 9,2% pour le cancer
prostatique, comparé à 18,8% pour l’HBP. Des don-
nées concordantes établissent ainsi que la fraction du
PSA liée à l’α- 1 - a n t i c h y m o t r y p s i n e est plus impor-
tante dans le cancer de prostate. Pour L U D E R E R [ 1 4 ] ,
aucun patient ayant un cancer prostatique n’a de rap-
port L/T de plus de 25%. Dans une autre étude, C H E N
et L U D E R E R [6] montrent qu’une biopsie est nécessai-
re chez les patients ayant un rapport L/T de moins de
7%, et inversement, que la biopsie peut être évitée
lorsque ce ratio est de plus de 25%. Ces auteurs
recommandent que les patients ayant un rapport L/T
de moins de 7%, avec une première série de biopsies
négatives, soient rebiopsiés.
D’un point de vue pratique, il est important de pouvoir
établir une valeur-seuil du rapport L/T qui pourrait
donner une forte sensibilité avec une meilleure spécifi-
cité pour la détection du cancer.Cette spécificité est

augmentée dans l’étude de CHRISTENSSON [7] de 0,55
(pour le PSA total) jusqu’à 0,73 en utilisant une valeur-
seuil de 18% (pour le rapport L/T). Dans l’étude de
FROSCHERMAIER [9], la spécificité est augmentée signi-
ficativement de 0,32 à 0,62, pour un niveau de sensibi-
lité de 0,9 lorsqu’on utilise une valeur-seuil du rapport
L/T de 21,1%.PRESTIGIACOMO [18] trouve une forte
spécificité de 0,94 par l’utilisation combinée du PSA
total (avec une valeur-seuil de 4 ng/ml) et du rapport
L/T (avec une valeur-seuil de 14%).
C’est dans la zone de PSA intermédiaire (4 à 10 ng/ml)
que les différences entre les rapports L/T dans le cancer
et l’HBP aident le plus au diagnostic différentiel car
elles demeurent statistiquement significatives, alors
que les différences de PSA total ne le sont pas.
DEMURA [8] montre que le rapport L/T améliore la spé-
cificité du PSA total (de 0,56 à 0,76) sans altérer nota-
blement la sensibilité (0,75 contre 0,79), pour la détec-
tion du cancer de prostate, parmi les patients ayant un
PSA total en-dessous de 10 ng/ml. CATALONA [4], dans
une étude de dépistage, et sur 113 patients ayant un un
PSA total entre 4 et 10 ng/ml, montre qu’une valeur-
seuil de rapport L/T de 23,4% détecte plus de 90% des
cancers.Pour CHAUTARD [5], une valeur-seuil du rap-
port L/T égal à 18% améliore la spécificité jusqu’à 0,44
(avec une sensibilité de 0,82).Une étude rétrospective
européenne [2], pour la même fourchette intermédiaire
de PSA et pour une valeur-seuil du rapport L/T de 20%
donne une sensibilité de 0,82 et une spécificité de 0,51.
BANGMA [3] conclut que la combinaison d’un PSA
sérique total et du toucher rectal reste la méthode de
référence pour le dépistage du cancer prostatique dans
la population, mais que leur spécificité est un peu amé-
liorée par l’utilisation du rapport L/T.
Enfin, OESTERLING [16] montre que les trois formes
moléculaires du PSA sérique dépendent de l’âge du
patient et donne des tables de références par rapport à
l’âge pour le PSA libre et le PSA lié. Dans cette même
étude, il n’y a pas de corrélation entre l’âge du patient
et aucun des trois rapports PSA libre/PSA total, PSA
lié/PSA total, et PSA libre/PSA lié. En effet, bien que
les concentrations sériques de chaque forme moléculai-
re augmente d’environ 3% par an, la relation avec l’âge
se perd lorsque la concentration d’une de ces formes
moléculaires est divisée par la concentration d’une
autre pour établir le rapport.
Ainsi donc, les résultats concordants et convaincants
qui émanent de nombreuses équipes montrent que le
rapport L/T au cours du cancer de prostate est signifi-
cativement plus bas que dans l’HBP et pourrait ainsi
être utile pour affiner le diagnostic différentiel dans la
zone intermédiaire du PSA total. Une valeur-seuil et
consensuelle de ce ratio reste cependant à définir.
CONCLUSION
En pratique, on retiendra :
• que la détermination du rapport L/T peut aider à dif-
férencier cancer et adénome puisque le PSA libre se
trouve en plus faible quantité dans le sérum des
patients ayant un cancer.
• que la zone d’intérêt clinique se situe clairement pour
des valeurs de PSA total situées entre 4 et 10 ng/ml, là
où le diagnostic différentiel est le plus difficile.
• que les modalités d’applications pratiques se heurtent
encore à l’absence d’une valeur-seuil consensuelle du
rapport L/T à partir de laquelle le diagnostic de cancer
serait le plus probable. Cette valeur-seuil se situe entre
14 et 21%. L’importance de la détermination précise de
cette valeur-seuil rend nécessaire la standardisation des
méthodes de dosage des PSA libre et total.
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