Récepteurs activables par les proliférateurs des peroxysomes

Récepteurs activables par les proliférateurs
des peroxysomes (PPAR) :
leur implication dans le métabolisme
des hydrates de carbone et des lipides
P. Andrééva-Gatéva
Laboratoire central clinique et lipidologie
clinique, Hôpital universitaire Tzaritza
Joanna, 34, rue de Partchevich,
1000-Sofia, Bulgarie
Article reçu le 23 juillet 2001,
accepté le 30 novembre 2002
Résumé. Les récepteurs activables par des proliférateurs des peroxysomes
(PPAR) appartiennent à un groupe de récepteurs nucléaires largement répandus
dans l’organisme. Les investigations de ces dernières années montrent leur rôle
pleïotropique, ainsi que leur importance dans le contrôle du cycle cellulaire, la
pathogenèse du diabète sucré, de l’obésité, de la carcinogenèse, de l’inflamma-
tion et de l’athérosclérose. Les trois types de PPAR identifiés jusqu’à présent
diffèrent par leur localisation tissulaire. Les PPARc, principalement identifiés
dans les macrophages et les adipocytes, jouent un rôle significatif dans l’expres-
sion des protéines du métabolisme des lipides et l’adipogenèse. Les PPARa,
localisés dans les hépatocytes, ont aussi une place importante dans le métabo-
lisme lipidique. Ces récepteurs représentent des « détecteurs » des lipides de
l’organisme. Le métabolisme des hydrates de carbone est également sous le
contrôle des PPAR, ainsi les thiazolidinediones, médicaments antidiabétiques,
en sont des ligands.
Mots clés : récepteur nucléaire, lipide, hydrate de carbone, obésité,
athérosclérose
Summary. Peroxisome proliferator activated receptors (PPAR) belong to a
family of nuclear receptors broadly distributed in the organism. Their pleiotropic
role has been recently proved as well as their pathogenic significance in diabetes,
obesity, cell cycle controlling, carcinogenesis, inflammation and atherosclerosis.
The three types of PPAR identified until today have different tissue localization.
PPARc, primarily identified in macrophages and adipocytes, play an important
role in the expression of proteins essential for lipid metabolism and adipogene-
sis. PPARaare localized predominantly in hepatocytes and have also an impor-
tant role in lipid metabolism. PPAR are though to be lipid sensors in organism.
Carbohydrate metabolism is also under the control of PPAR and their exogenous
ligands, (ie: thiasolidinediones), are important antidiabetic drugs.
Key words: nuclear receptor, lipide, carbohydrate, obesity, atherosclerosis
Les organismes multicellulaires ont développé des méca-
nismes homéostatiques complexes pour la reconnaissance
et la réponse à différents signaux endogènes ou exogènes.
L’un de ces mécanismes est représenté par les récepteurs
activables par les proliférateurs des peroxysomes (PPAR :
peroxisome proliferator-activated receptors). Les peroxy-
somes sont des organelles présentes dans presque toutes les
cellules des eucaryotes, et contiennent plus de 50 enzymes
dont la plupart sont impliquées dans le métabolisme des
lipides [1]. Les récepteurs activables par des proliférateurs
des peroxysomes sont appelés ainsi en raison du pouvoir
après activation de stimuler la prolifération des peroxyso-
mes dans le foie des rongeurs [2]. L’augmentation du nom-
Tirés à part : P. Andrééva-Gatéva
revue générale abc
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bre et des dimensions des peroxysomes est le résultat d’une
induction sélective des protéines spécifiques de la
b-oxydation [1].
Les PPAR appartiennent à une famille qui contient au
moins trois types de récepteurs nucléaires : PPARa,PPARd
(appelés aussi NUC1, FAAR ou bien PPARb)etPPARc,
produits de trois gènes différents. Les PPAR sont des mem-
bres du groupe des facteurs de transcription activables par
des ligands, comme le sont d’ailleurs les récepteurs pour
des hormones stéroïdes, de l’acide rétinoïque, des hormo-
nes thyroïdiennes et de la vitamine D [3]. Ils ont été décrits
il y a une dizaine d’années [4] et on a considéré jusqu’à
présent que leur fonction était limitée seulement à certains
tissus (récepteurs orphelins), dans lesquels ils contrôlent le
catabolisme des lipides, la prolifération des peroxysomes et
l’adipogenèse. Ces dernières années, on a montré que dif-
férents types de PPAR sont largement distribués dans l’or-
ganisme et on a reconnu leur pleïotropisme. Néanmoins,
c’est à l’implication des PPAR dans le métabolisme gluci-
dique et lipidique qu’est consacrée cette revue générale.
Structure et mode d’action
Les PPARasont localisés principalement dans le foie, le
muscle, le cœur, le rein, le tissu adipeux brun et la mu-
queuse de l’estomac [3].
Les PPARdsont ubiquitaires, mais leur densité est plus
grande dans le système nerveux central. Leur rôle exact y
est inconnu. Dernièrement leur participation dans l’implan-
tation et le développement embryonnaire, et l’ostéogenèse
a été démontrée [5].
Chez l’homme, trois isoformes de PPARc(PPARc1,
PPARc2etPPARc3) ont été identifiées [6]. Elles résultent
de différents points d’initiation de la transcription protéi-
que, ainsi que de différents épissages. Les protéines
PPARc1etPPARc3 sont identiques, tandis que les PPARc2
contiennent 30 acides aminés de plus. Les PPARc1 sont
surtout exprimés dans le cœur, l’intestin grêle et le gros
intestin, les reins, le pancréas, la rate et le muscle strié. Les
PPARc2 sont principalement exprimés dans le tissu adi-
peux, et les PPARc3 dans le tissu adipeux blanc, dans les
macrophages et le côlon [7]. Jusqu’à présent la signification
fonctionnelle des différentes isoformes est mal connue.
Les trois types de récepteurs (PPARa,PPARd,PPARc)
contiennent un domaine hautement conservé pour se lier à
l’ADN, et un domaine variable pour chacun des types de
PPAR, pour lier des ligands [7]. C’est la protéine PPARc
qui montre l’homologie la plus constante parmi les diffé-
rentes espèces animales examinées [7]. Il est possible que
cela soit dû à la place particulière des PPARcdans le
métabolisme des lipides et des hydrates de carbone.
Dans le noyau, les PPAR agissent sous la forme d’hétéro-
dimères avec les rétinoïdes-X récepteurs (RXR) et influen-
cent la synthèse des gènes cibles. Les RXR existent sous au
moins trois isoformes (a,b,c) activables par l’acide 9-cis
rétinoïque, et représentent un lien avec les autres récepteurs
nucléaires communs (ceux des hormones thyroïdiennes, de
l’acide rétinoïque, de la vitamine D) [3].
Les hétérodimères PPAR/RXR se lient à des séquences
d’ADN, appelées « éléments de réponse aux PPAR »
(PPRE : peroxisome proliferator responsive elements),
comprenant une séquence hexanucléotidique deux fois ré-
pétées AGGTCA, séparée par un [8] ou deux [9] nucléoti-
des, et appelée éléments de réponse DR (DR (direct
repeat)-responsive element) [8]. Les PPRE sont localisés
dans des séquences promotrices de gènes dont les transcrits
sont des protéines impliquées dans le métabolisme lipidi-
que et des hydrates de carbone, la défense antioxydante,
l’inflammation, l’athérogenèse, la tumorogenèse, l’apop-
tose etc. Ce processus est appelé transactivation [7].
Activateurs endogènes des PPAR
Les trois types de récepteurs peuvent être activés par des
acides gras et par leurs métabolites, ce qui souligne leur rôle
comme détecteurs de lipides (tableau I). Les zones molé-
culaires liant les ligands sur les PPAR sont de vastes « po-
ches » suggérant la possibilité de lier un spectre assez large
de ligands, aucun d’entre eux n’étant très spécifique [10].
La régulation rapide et directe de la transcription des gènes
par les constituants lipidiques de l’alimentation est de
connaissance récente [11]. Les effets bénéfiques des acides
gras polyinsaturés n-6 et n-3 sur le métabolisme, ainsi que
de leur dérivés eicosanoïdes, sont médiés par les PPAR,
bien que d’autres mécanismes puissent être soupçonnés
[11].
Les acides gras insaturés se lient aux trois sous-types de
récepteurs [10]. Les acides gras polyinsaturés c-linoléïque,
eicosatriénoïque, dihomo-c-linoléïque, arachidonique et
eicosapentaénoïque réagissent plus efficacement avec les
PPARcqu’avec les PPARd[10].
Le leucotriène B4 (LTB4) a été le premier ligand endogène
spécifique des PPARaidentifié [12]. Ce qui est caractéris-
tique des PPARa, c’est le vaste spectre de ligands, incluant
non seulement des acides gras insaturés mais aussi des
acides gras saturés [7]. Le métabolite de la lipo-oxygénase,
l’acide 8-(S)-hydroxyeïcosatetraénoïque (8-(S)-HETE),
possède la plus forte affinité pour les PPARa, bien que sa
concentration physiologique ne soit pas suffisante pour en
faire un ligand naturel [7]. Il est probable que le rôle
physiologique des PPARasoit d’être sensible à la quantité
totale des acides gras entrant dans les tissus métabolique-
ment actifs.
Les PPARcse lient préférentiellement aux acides gras
polyinsaturés [9]. Les premiers ligands endogènes des
PPARcidentifiés sont la 15-déoxy-D-12,14-prostaglandine
J2 et la delta-12-prostaglandine J2 [13]. En fait, ce ne sont
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pas les acides gras, mais leurs dérivés eicosanoïdes obtenus
après l’activation de la 15-lipo-oxygénase, acides 9-HODE
et 13-HODE, qui sont les activateurs réels des PPARc[7].
Les acides gras n-3-polyinsaturés (a-linoléïque, eicosapen-
taénoïque, docohexaénoïque) sont également capables de
se lier aux récepteurs PPARcet de les activer [6].
La capacité des PPARdde se lier aux acides gras est
intermédiaire entre celle des PPARaet celle des PPARc.
Les PPARdlient des acides gras saturés, de même que des
acides gras insaturés. La prostaglandine semisynthétique
carbaprostacycline est reconnue comme l’activateur le plus
puissant des PPARd[14].
Facteurs modulant les effets des PPAR
Non seulement les ligands des PPAR mais également ceux
des RXR peuvent activer les hétérodimères. Pour les li-
gands propres aux RXR, Mukherjee et al. [15] proposent le
terme de rexinoïdes. Les caroténoïdes végétaux peuvent
aussi se comporter comme des ligands des RXR. Les ago-
nistes des RXR peuvent avoir des effets mimant l’activation
des PPARcou des PPARa, selon le sous-type des PPAR
concernés.
À l’état inactif, les PPAR forment dans le cytosol cellulaire
des complexes avec les protéines corépressives [3] qui
possèdent une activité déacétylase pour les histones [6]
(figure 1). Après avoir été activés par les ligands, les PPAR
se dissocient des corépresseurs et se lient aux coactivateurs,
possédant une activité acétyltransférase des histones dans
les régions promotrices des gènes. La liaison des coactiva-
teurs avec les PPAR est facilitée par des changements de
conformation induits par les ligands ou par une phospho-
rylation des récepteurs.
Grâce à la distribution tissulaire spécifique des co-
activateurs qui varie de façon notable selon le type de
cellules, ils sont capables de réguler différemment des
gènes identiques [16, 17]. De plus, l’induction par le froid
d’un type de coactivateurs décrit dans le tissu adipeux brun,
représente une autre voie de modulation de l’expression des
protéines sous contrôle des PPAR [17].
Meertens et al. [18] ont décrit un autre mécanisme de
régulation par lequel une protéine mitochondriale, dont le
gène est transactivé par les PPARa, peut se diriger vers le
noyau, réagir avec les PPARaet ainsi autoréguler sa propre
transcription, ainsi que celle d’autres gènes sous contrôle
des PPAR. Il s’agit de l’enzyme mitochondriale principale
de la cétogenèse, la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl CoA syn-
thétase (mHMG-CoAS). On ne sait pas exactement com-
ment la mHMG-CoAS stimule les PPARa, mais on a iden-
tifié des séquences dans sa molécule communes à celles
d’un grand nombre de co-activateurs des récepteurs nu-
cléaires [18].
La phosphorylation des PPAR est également un mécanisme
important par lequel l’insuline et les autres facteurs de
croissance modulent les effets des PPAR [6].
PPAR, obésité et diabète sucré
Le rôle des PPARγdans l’adipogenèse
Outre son rôle dans le stockage de l’énergie sous forme des
triglycérides, il a été établi que le tissu adipeux participe à la
régulation métabolique de l’organisme [19], non seulement
par la leptine, mais également par les acides gras non-
estérifiés, la résistine, le TNFa, l’adiponectine et l’angio-
tensinogène, sécrétés par le tissu adipeux.
PPAR PPAR
RXR RXR
co-R HDAC
co-A HAT
État inactif État activé
Figure 1. L’hétérodimère PPAR/RXR. À l’état inactif l’hétérodi-
mère PPAR/RXR est lié à un co-répresseur (Co-R), avec une
activité histone désacétylase (HDAC). Après activation, le co-
répresseur s’en détache et l’hétérodimère PPAR/RXR se lie à un
co-activateur (Co-A) avec une activité histone acétyltransférase
(HAT). Ce complexe activé influence alors la transcription des
gènes cibles en se liant aux séquences promotrices correspon-
dantes.
Tableau I. Activateurs endogènes des PPAR (d’après Bishop-
Bailey [3])
Ligand PPARαPPARδPPARγ
Acide eicosatétraénoique + + nd nd
Acide docosatetraénoique + + +
Acide linoléique + + –
Acide arachidonique + + +
Acides gras saturés (C6-C18) + + nd
Prostaglandine J2 + + + + + +
Prostaglandine I2 + + + + +
Prostaglandine A
1/2
++ ++ +
Prostaglandine D
2
++ + +
Prostaglandines du groupe E – – –
Prostaglandines du groupe F – – –
Acide hydroxyeïcosapentaénoique
(8-HEPE)
+ + nd nd
Acide hydroxyeïcosatetraénoique
(8-HETE)
+++ – +
Leucotriène B4 + + nd nd
LDL oxydées nd nd + +
+ + + activateurs agissant à des concentrations nanomolaires;++à des concentrations
micromolaires basses;+àdesconcentrations micromolaires élevées ; – pas d’effet après
liaison au récepteur ; nd : absence d’information
Proliférateurs des peroxysomes
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Les PPARcjouent un rôle prépondérant dans l’adipogenèse
et dans la modulation de l’apoptose des adipocytes [6]. Ce
processus est déclenché par des protéines kinases activa-
bles par les mitogènes (MAPK) du tissu adipeux, sous
l’influence de l’insuline et d’autres facteurs de croissance.
Pour que l’adipogenèse se réalise correctement, il est né-
cessaire que les hétérodimères PPARc/RXR réagissent
avec deux autres groupes de facteurs de transcription, les
C/EPB et lesADD-1/SREBP-1 [6]. La cascade des facteurs
de transcription impliqués dans l’adipogenèse subit des
influences positives ou négatives multiples, mais ce sont les
lipides d’origine alimentaire qui dirigent le processus vers
l’adipogenèse en agissant sur les PPARc[19].
L’activation des PPARc, suivie par l’apoptose des adipocy-
tes, est accompagnée par le déclenchement de la différen-
ciation de novo des adipocytes, résultant en un remodelage
du tissu adipeux. En cela les PPARcreprésentent les coor-
dinateurs principaux de la réponse économique (thrifty
response). Chez l’homme des changements brefs de la diète
n’influencent pas l’expression des PPARc[20], tandis
qu’une diète prolongée hypocalorique la supprime [21].
L’expression des PPARcest particulièrement importante
dans le tissu adipeux viscéral chez les sujets obèses [22].
Les PPARcdiminuent l’expression des gènes de la leptine
[23] et du TNFa[24]. La baisse de concentration en leptine
après activation des PPARcest suivie par une hyperphagie
[6]. Le TNFa, inhibiteur puissant de la différenciation des
adipocytes, peut également diminuer l’expression des
PPARc. Il faut en effet souligner le fait que l’obésité s’ac-
compagne d’une expression augmentée du TNFa[25].
Une surexpression de la 11b-hydroxystéroïde déshydrogé-
nase de type 1 dans le tissu adipeux viscéral a été récem-
ment impliquée dans la pathogenèse de l’obésité [26]. Il a
été montré que les thiazolidinediones, ligands pharmacolo-
giques des PPARc, peuvent diminuer les taux d’ARNm de
l’enzyme [27].
On connaît des variants génétiques des PPARc, par exem-
ple celui appelé Pro12Ala, associé à un index de masse
corporelle abaissé, une meilleure sensibilité à l’insuline, et
un cholestérol HDL élevé [6].
Les protéines découplantes, l’obésité et les PPAR
Les protéines découplantes (uncoupling proteins) UCP-1,
UCP-2 et UCP-3, localisées sur la membrane mitochon-
driale interne, transforment le potentiel électrochimique en
chaleur (en découplant la phosphorylation oxydative). Les
PPARcet PPARasont capables d’augmenter l’expression
des gènes codant les UCP-1, UCP-2 et UCP-3 [28]. Les
UCP-1 se trouvent principalement dans le tissu adipeux
brun. Les UCP-2 sont localisées dans la plupart des tissus,
y compris le tissu adipeux blanc. Les UCP-3 sont abondan-
tes dans le muscle strié, tissu où s’effectue une part impor-
tante du métabolisme des hydrates du carbone [29]. L’in-
suffisance de l’expression des UCP-3 est suivie par une
diminution de l’utilisation des acides gras comme source
énergétique du muscle strié, ainsi que par des troubles de la
thermogenèse adaptative [30]. Les PPARdaugmentent éga-
lement l’expression génétique des UCP3 [31].
À l’aide de souris transgéniques présentant une surexpres-
sion d’UCP1, on a montré que des taux élevés d’UCP1
s’accompagnent d’une diminution de l’adiposité, bien que
le déficit génétique en UCP1 ne s’accompagne pas d’obé-
sité [32]. En fait c’est le métabolisme du tissu adipeux
blanc, et non celui du tissu adipeux brun, qui joue un rôle
dans le développement de l’obésité. Les études de Ross-
meisl et al. [33] montrent que le découplage énergétique
dans le tissu adipeux blanc s’accompagne d’une synthèse
diminuée d’acides gras en raison d’une concentration
d’ATP insuffisante dans les mitochondries, et c’est proba-
blement le mécanisme principal liant le processus du dé-
couplage énergétique à l’obésité. Certains investigateurs
supposent que le manque d’UCP1 chez des souris transgé-
niques peut être compensé par une expression augmentée
des UCP2 et UCP3 [34]. Hofmann et al. [32] rejettent cette
hypothèse et proposent l’existence d’un effet d’hétérosis
compensant le manque d’UCP1. Le mécanisme exact est
mal connu, mais la possibilité de découplage direct par des
acides gras est très étudiée [32, 35].
Les PPAR au carrefour
des mécanismes hormonaux de signalisation
Le métabolisme des lipides, sous le contrôle des PPAR, est
étroitement lié au métabolisme énergétique et fait donc
l’objet d’un contrôle hormonal multiple : l’insuline, les
hormones thyroïdiennes, l’acide rétinoïque, les glucocorti-
coïdes, les estrogènes, ainsi que d’autres molécules, telles
que le TNFa, la leptine et le facteur de croissance sembla-
ble à l’insuline (IGF-1) [36].
Dans l’obésité viscérale, l’activité de l’axe hypothalamo-
hypophyso-surrénalien est augmentée et cette suractivité
est amplifiée par une insuffisance des récepteurs centraux
des glucocorticoïdes [37]. Il en résulte une augmentation de
la sécrétion du cortisol par la surrénale, une redistribution
des dépôts lipidiques, et une résistance à l’insuline, ampli-
fiée par les acides gras non-estérifiés libérés sous l’effet de
l’activation du sympathique. Le contrôle de l’obésité viscé-
rale et de la sensibilité à l’insuline par la testostérone, les
estrogènes et la somatostatine est diminué en raison de
leurs sécrétions diminuées, autre conséquence de l’hype-
ractivité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
[37].
Lemberger et al. [38] ont montré que l’expression des
PPARaest sous le contrôle transcriptionnel des glucocor-
ticoïdes. Cela peut expliquer l’influence des rythmes circa-
diens et l’induction des PPARapar un stress.
revue générale
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Juge-Aubry et al. [39] ont décrit des interférences entre
hormones thyroïdiennes et PPAR, dues à des RXR com-
muns. Keller et al. [40] ont décrit le croisement de la voie
de signalisation des estrogènes et de celle des PPAR, dû à
une liaison concurrente à l’élément de réponse des estrogè-
nes sur l’ADN. Ma et al. [41] ont montré la capacité des
estrogènes à stimuler la synthèse de la delta-12-
prostaglandine J2, ce qui indique un lien possible entre les
estrogènes et la voie de signalisation des PPAR.
L’insuline et les autres facteurs de croissance, agissant par
l’intermédiaire des MAPK, peuvent réguler l’activité des
PPARcen les phosphorylant. Quant aux effets obtenus
(suppression ou activation), les publications sont contradic-
toires [6, 11].
La glycémie et les PPAR
D’une part, l’hyperglycémie favorise l’expression des
PPAR. D’autre part, il existe des gènes, sous contrôle des
PPAR, impliqués dans le métabolisme des hydrates de
carbone. Cela suggère le rôle adaptatif de ces récepteurs
vis-à-vis des changements de la glycémie.
Iwashima et al. [42] ont prouvé que le stress oxydant,
s’accompagnant de la formation de produits de glycation
non-enzymatique (AGE : advanced glycation end-
products), entraîne une induction de PPARcet un change-
ment de phénotype dans les cultures cellulaires mésangia-
les.
Sartippour et Renier [43] ont montré que le glucose est un
régulateur important des PPARaet PPARbdans les macro-
phages, y stimulant l’expression du gène de la lipoprotéine
lipase. Les travaux de ces investigateurs montrent qu’une
dysrégulation des PPAR dans les maladies se caractérisant
par une glycémie augmentée, par exemple le diabète de
type 2, peut accélérer l’athérosclérose en intervenant dans
le métabolisme des lipides dans la paroi des vaisseaux et en
induisant une réponse inflammatoire.
Pan et al. [44] ont montré le pouvoir des PPARaà inhiber la
transcription du gène de la L-pyruvate kinase, une enzyme
glycolytique importante dans le métabolisme hépatique du
glucose.
La sensibilité à l’insuline et les PPARγ
Les thiazolidinediones augmentent la sensibilité à l’insu-
line par une action indirecte, médiée par la leptine et le
TNFa, et par un phénomène de vol des acides gras (capture
accéléré par le tissu adipeux) [6].
Il peut paraître étonnant que des substances capables de
stimuler la différenciation adipocitaire puissent être utili-
sées en tant que médicaments antidiabétiques, sachant que
l’obésité, le résultat final de l’adipogenèse accélérée, est
accompagnée par une résistance à l’insuline. Mais la sen-
sibilité à l’insuline, d’après Auwerx [6], est améliorée par
l’accumulation des réserves énergétiques dans les adipocy-
tes. L’ARNm codant le transporteur de glucose, GLUT-4, et
la protéine liée par le c-Cb1 (CAP) peuvent être induits par
les PPARc[6]. La CAP est présente seulement dans les
cellules qui sont métaboliquement sensibles à l’insuline et
joue un rôle dans la phosphorylation de la tyrosine induite
par l’insuline et effectuée par le c-Cb.
La découverte des PPARcdans les îlots du pancréas [45]
suggère que les agonistes pharmacologiques des PPARc,
les thiazolidinediones, pourraient influencer l’homéostasie
du glucose directement en agissant sur les cellules b.
Des facteurs sécrétés par des adipocytes, comme les acides
gras non-estérifiés, le TNFa, et l’adiponectine sont directe-
ment impliqués dans l’induction de l’état d’insulinorésis-
tance [19]. Début 2001, une nouvelle hormone produite
dans le tissu adipeux a été découverte, la résistine [46]. On
suppose que cette hormone représente le produit d’un gène
sous contrôle des PPARcet que son activité, augmentée en
cas d’obésité, représenterait le lien depuis longtemps cher-
ché entre l’obésité et le diabète sucré de type 2.
PPAR et athérosclérose
Le rôle des PPARαdans le métabolisme des lipides
Les fibrates, connus depuis longtemps comme diminuant
les taux plasmatiques des triglycérides et du cholestérol
LDL, augmentant ceux du cholestérol HDL, et réduisant les
LDL petites et denses [47], agissent en se liant avec les
PPARaet en les activant [48]. Il s’ensuit une transactivation
du gène de la lipoprotéine lipase et une expression dimi-
nuée du gène codant l’apolipoprotéine C III [49]. De plus,
les fibrates entraînent une diminution de la production des
VLDL et d’apolipoprotéine B [49]. La réduction des parti-
cules VLDL et le catabolisme accéléré des particules riches
en triglycérides, peuvent expliquer les effets hypolipé-
miants des fibrates. À la différence des animaux, les fibrates
ne sont pas chez l’homme des inducteurs de la b-oxydation
peroxysomale, mais peuvent probablement influencer le
captage (uptake) des acides gras, leur conversion et catabo-
lisme via la b-oxydation mitochondriale [49]. Ainsi le
métabolisme des triglycérides est détourné de la synthèse
vers le catabolisme.
Les gènes codant les apolipoprotéines AI et AII subissent
eux aussi une transactivation après la liaison des fibrates
aux PPARa[49]. Les PPARainfluencent le métabolisme
des lipides en augmentant l’expression des gènes codant les
enzymes nécessaires à la conversion des acides gras en
acétyl-CoA, le transport des acides gras dans les muscles du
squelette et du cœur (carnitine-palmitoïl transférase I), les
enzymes impliquées dans l’x-oxydation microsomale, la
b-oxydation peroxysomale et mitochondriale, et la cétoge-
nèse mitochondriale [36, 50].
Proliférateurs des peroxysomes
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