Vieillissement du système immunitaire
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Vieillissement du système immunitaire Aspects cliniques O.Henry Hôpital E.Roux, 94 Limeil-Brevannes Janvier 2009 SI s’use si l’on s’en sert... • infections fréquentes • pneumopathies graves • Cancers • gammapathies • inflammation chronique • athérosclérose • Diabète • Alzheimer vieillissement inapparent chez le vieillard “sain” • déséquilibre réponse innée/spécifique: Plus de cellules mémoire, moins de naives; répertoire plus réduit; Diminution des capacités de multiplication des lymphocytes; Moins de cellules T matures, plus d'immatures • Va se démasquer dans certaines circonstances: • Hospitalisations, co-morbidité • Malnutrition Problèmes abordés: • La réponse inflammatoire chez les malades âgés • Réponse anticorps, malnutrition et vaccinations Inflammation et mortalité toutes causes Henry et al., age ageing 2003 Phase aigüe, stress oxydatif et co-morbidité • • • Patients > 70 ans hospitalisés mesures isoprostanes plasma & score co-morbidité J.S.Powers et al., J Am Geriatr Soc; 2008 Inflammation et âge • Après stress chirurgical, chez 12 hommes<61 & > 76 ans • Réponse inflammatoire plus intense et plus longue Di vita et al. CRP et Arythmie complète par fibrillation auriculaire 5806 sujets 73 ans suivis 7 ans ACFA > Ds quartile le + haut Ronnier et al, Circulation 2003 Quelle population en médecine gériatrique? Plutôt des femmes, 85 ans Polypathologiques (5 affections chroniques) 70% de troubles cognitifs 50% affections cardio-vasculaires 50% troubles nutritionnels Données Hôp E. Roux, 2007 Réponse inflammatoire C endoth IL-4 IL-10 TGF® GM-CSF IL-8, MCP-1 PG, Leucotriènes, PAF O2-, NO MMPs IL-1 M TNF Activité pro-coagulante perméabilité vasculaire ELAM-1, ICAM-1,VCAM-1 C cibles IL-6 activation hépatocytes APPs Protéines phase aigüe IL1 TNF IL6 + - CRP Orosomucoïde Albumine Préalbumine MPE et dysrégulation des gènes = défaut de freinage Normale IL6 NF kappa B 16-24 heures = défaut d’activation Macrophages Stimulés par IFN© N O Anstaed & al, J Leukoc Biol 2003 PPAR alpha (Récepteurs des proliférateurs de peroxysomes) Super famille des récepteurs nucléaires, rôle dans la transduction des signaux Activation = heterodimerisation ( acide rétinoique) et fixation sur ADN transcription de gènes Quels gènes? ⇪ ® oxydation des acides gras, ⇪ enzymes anti-oxydants gènes régulés par NF-kB Quels ligands ? (= activateurs) Acides gras poly-insaturés Leucotriène B4, eicosanoides DHEAS Clofibrate Certains AINS PPAR α et Vieillissement Déclin de l ’expression des PPAR α avec l ’âge PPAR α nécessaire à l ’équilibre OX/AntiOX : chez souris PPAR α -/- , stress Oxydant, plus tôt. Activateurs de PPAR α expression de NF-kB chez souris PPAR α +/+, et pas chez souris PPAR α -/- Activateurs de PPAR α Activateurs de PPAR α Activateurs de PPAR α m RNAS et activité des SOD et catalase IL-1, IL-6, COX-2 et Prostaglandines via NF-kB durée de la réponse inflammatoire (Poynter,1998,J Biol Chem) Les PLA2 2 types, sPLA2 et cPLA2 Activée par IL-1, IL-6, TNF⟨ sPLA2 corrélée avec niveau de CRP Associée à 1 risque d ’accidents coronaires x 2 O H2C-O-CO -C-O-C-H O H2C-O-P-OO- (Packard, N Engl J Med,2000) Phospholipases A2 20: 4(n-6) :AA COX 1 et 2 LIPOX Chez malades agés? sPLA2 peu modifiées Mais AA sPLA2 + cPLA2? Prostaglandines Leucotriènes PLA2, (n-6) et (n-3) 20: 4(n-6) = 2nd messager adhésion neutrophiles 20: 4(n-6) radicaux libres en synergie avec le TNF EPA(20:5(n-3)) et DHA (22:6(n-3)) EPA et DHA (chez l ’homme): IL-1 et IL-6, TNF? 18:2(n-6) linoléique 20:4(n-6) AA 18:3(n-3) ⟨ linoléique 20:5(n-3) EPA Résolution de l’inflammation British j pharmacol; 2008 DHA and EPA are precursors to potent anti-inflammatory mediators… •Resolvins E1 (RvE1) 5S,12R,18R - trihydroxy-EPA •Protectin D1 (PD1) 10R,17S- dihydroxy-DHA Gonzalez-Periz et al. (2006) FASEB J, 20: 2537 Vieillissement et réponse anticorps Déficit immunitaire démasqué si lié à une maladie et/ou à une malnutrition Plus d’auto-anticorps (contre le "soi") et d’anticorps antiidiotypes, Baisse d’affinité des AC Séroconversion après une réponse vaccinale observée chez 90% des 60 à 70 ans chez 66% des sujets âgés fragilisés ou malades chez - de 30% des patients âgés hospitalisés Deng, J Immunol 2004 qui présentent une MPE Vaccinations et malnutrition Albumine < 30 gr/L = - de 400 CD4+/mm3 Fréquence de la MPE: 5% à domicile, 50% en institution Carences en éléments-trace-essentiels: Zn, vit B6 et B9 Renutrition = amélioration de la réponse anticorps Thérapeutique nutritionnelle avant ou à défaut en même temps que la vaccination = meilleures réponses vaccinales dans ce cas, plus proches de celles du sujet âgé normal Vaccinations et stress 70 AC% 30 Stress aucun Conjoints de patients atteints d ’Alzheimer, 73 ans, 1 mois après V. Résultats identiques pou IL1 beta et IL2 Pas de différences pour CD3, CD4, CD8 Relation avec Sd dépressif. « Switch »réponse TH1 vers TH2 Kiecolt-Glaser, Proc Natl Acad Sci Usa, 1996 Glaser, J Gerontol, 2001 Quelles vaccinations? • La grippe: compléments nutritionnels avant, ou simultanés + protection du personnel et personnes en contact fréquent • Tétanos: indispensable (chutes!..), tous les 10 (5?) ans • Anti-pneumococcique: 1 seule injection (23 sérotypes) 90% des sujets âgés protégés Tous les 5 ans (3?) La Grippe • • • • La grippe est une maladie qui peut-être mortelle chez les personnes âgées De nombreuses études ont démontré l ’efficacité clinique de la vaccination grippale Cependant la vaccination assure dans cette population une protection de 75% pour la prévention des complications ou de la mortalité liée à la grippe Ne protège que contre les vraies grippes. Grippe, suite •Bien tolérée •Dans 20 à 30% des cas réactions locales immédiates •Dans 3 à 12% des cas apparition de réactions bénignes disparaissant en 48 h. •Pas de contre indication à la vaccination grippale La vaccination réduit la morbimortalité durant les périodes d’épidémies grippales Hayward et al, BMJ 2006 Grippe, suite • • • Hôpitaux gériatriques : incitation vaccinale de leur personnel Plusieurs études on montré que l ’épidémie grippale pouvait rentrer dans les instituions gériatriques par le personnel soignant La vaccination du personnel soignant des services de long séjour gériatrique réduit la mortalité globale des sujets âgés et la fréquence de survenue des syndromes d ’allure grippale. Anti-pneumococcique • • • • Les pneumonies sont la première cause de mortalité infectieuse chez les personnes âgées Le pneumocoque est la première étiologie des pneumonies. Fréquence croissante des pneumocoques de sensibilité diminuée résistants aux betalactamines est actuellement un facteur aggravant supplémentaire La vaccination anti-pneumococcique est peu utilisée en France. Anti-pneumococcique • Vaccin purifié de 23 sérotypes de pneumocoques • S ’administre en une seule injection • • • • 98% des adultes atteignaient des taux protecteurs contre 90% des sujets âgés. Revacciner tous les 5 ans Il est probable que la vaccination doive être pratiquée de façon plus rapprochée chez les sujets âgés malades, tous les 3 ans Des études complémentaires sont nécessaires avant que les recommandations vaccinales actuelles soient modifiées Conclusion • déséquilibre, inapparent, entre réponses i. innée et spécifique • risque élevé si co-morbidité et malnutrition • penser à la réponse inflammatoire chronique sénile • intérêt des interventions nutritionnelles, globales, mais aussi qualitatives (lipides, vit D)
