Sujets Réglementaires 2015-2016 Fichier

1- Avastin Lucentis et Eylea
L’arsenal des anti-VEGF approuvés pour traiter la DMLA compte deux
médicaments principaux: Lucentis et Eylea (si l’on exclut le pegaptanib dont l’utilisation reste
confidentielle). A ceux-ci s’ajoute un troisième médicament agissant sur la même
cible moléculaire: l’Avastin, non approuvé pour cette indication, mais largement prescrit « off
label » et qui coute beaucoup moins cher. Le 1er Septembre 2015, à l’initiative de l’ANSM,
est entrée en vigueur la RTU permettant d’utiliser l’Avastin dans l’indication de DMLA (vous
suivrez la genèse et les conséquences de cette décision)
Eylea, VEGF trap-eye (aflibercept), découvert par Regeneron est commercialisé en Europe
par Bayer. Il a été approuvé pour la DMLA en Novembre 2011 par la FDA et en Novembre
2012 par l’EMA. Parallèlement, le VEGF trap (ziv-aflibercept), approuvé en Aout 2012 par la
FDA et en Février 2013 par l’EMA pour le traitement du cancer colorectal est commercialisé
en Europe par Sanofi.
Après avoir brièvement rappelé en quoi l’Avastin diffère du Lucentis, vous retracerez son
parcours réglementaire dans la DMLA.
A la lumière de ces informations, et après avoir comparé le couple VEGF trap eye / VEGF
trap, évaluez le risque de voir le VEGF trap de Sanofi accéder au marché de la DMLA dans
des conditions similaires (ou non) à l’Avastin.
2- Incitations réglementaires et législatives pour favoriser la mise sur le marché
de nouveaux antibiotiques
Le besoin de nouveaux antibiotiques pour faire face à l’augmentation continuelle de la
fréquence d’infections par bactéries multi-résistantes est unanimement reconnu. En Janvier
2015 (Nature 2015, pages 442–444), une avancée majeure, basée sur une approche
révolutionnaire a montré la possibilité d’obtenir des antibiotiques à faible risque de
résistance.
Cependant, les fondamentaux économiques incitent peu les sociétés pharmaceutiques à
s’investir dans ce domaine (antibiotics pricing ). Afin de résoudre ce problème, en Europe

comme aux Etats Unis, les autorités ont mis en place des mécanismes réglementaires
originaux.
Après avoir brièvement rappelé les éléments économiques spécifiques aux antibiotiques
ainsi que les particularités de leur développement (préclinique, clinique et diagnostique),
vous expliquerez en quoi consistent les incitations mises en place.
Vous évoquerez également les changements réglementaires qui devraient rendre le
développement clinique et les demandes d’AMM plus simples et moins couteuses. Vous
analyserez les risques et les bénéfices encourus par ces évolutions.
3- Utilisation des données patients deux approches complémentaires : « Bottom
up et top down »
Longtemps confiné dans un rôle passif, le patient devient progressivement un des acteurs-
clés du système de santé. De mieux en mieux informé via internet (la santé est le deuxième
sujet recherché dans Google), il souhaite désormais intervenir de manière active dans la
gestion de sa pathologie. Parallèlement, le web est devenu une source d’informations pour
les laboratoires pharmaceutiques et les agences.
Vous analyserez deux aspects de cette révolution :
- 1- Les PRO : Alors que traditionnellement les données cliniques étaient uniquement
recueillies par des professionnels de santé, une tendance récente est la prise en
compte des PRO (Patient Reported Outcome). Elles sont principalement utilisées
pour l’évaluation de la HRQL (Health Related Quality of Life), un concept
multifactoriel évaluant l’impact de la maladie et du traitement sur la qualité de vie.
Susceptibles de participer au labelling, elles ont fait l’objet de guidances publiées par
l’EMA et la FDA. Depuis 2008, le “Patient-Reported Outcome (PRO) Consortium ”,
au sein duquel collaborent la FDA (au travers du CDER), des industriels ainsi que
différents organismes s’est donné pour mission de qualifier l’utilisation des PRO
comme end points cliniques.
- 2- L’utilisation de « big data » pour détecter des effets secondaires rares ou pour
valider l’efficacité des médicaments en vie réelle. A titre d’exemple (non limitatif) on
mentionnera :

o la veille automatique sur internet utilisant des mots clés correspondant à des
effets secondaires associés à des noms de médicaments (web queries for
drug surveillance ).
o La collaboration entre la FDA et des réseaux de patients comme
PatientsLikeMe ( FDA PatientsLike Me )
4- Réglementation des applications santé sur smartphones
En 1976, le CDRH de la FDA a reçu pour mission de règlementer les logiciels médicaux.
Historiquement, ces logiciels, étaient classés en fonction du niveau de risque encouru par les
patients et de l’existence de logiciels similaires.
Avec l’apparition des applications santé sur smartphones (environ 40.000 recensées par
l’IMS ), cette situation était devenue ingérable.
La FDA a su s’adapter en publiant plusieurs guidances dont la première en 2011 « the
mobile medical apps guidance ». La dernière version a été publiée en 2015. Le but étant de
protéger le public tout en n’empêchant pas l’innovation. Elle a également précisé dans quel
cas une App relèverait d’un examen par la FDA ainsi que le niveau de validation requis selon
les cas. general wellness algorithm FDA
Vous vous concentrerez sur la position de la FDA concernant les applications destinées au
grand public - éventuellement associées à un device interconnecté -.
Après avoir résumé la position actuelle de la FDA, vous l’illustrerez au travers de deux ou
trois exemples tels que :
- Proteus Ingestible Event Marker
- Withings Blood pressure Monitor
- Skin vision
Vous profiterez de ces exemples pour évoquer la situation en Europe et évoquer son
évolution à la lumière de nouvelles réglementations.

5- La compétition des MABs anti PCSK-9 : AMM, Réglementaire, Pharmaco-
économique et PI
Grace à un “Priority Review voucher”, l’inhibiteur de PCSK9 de Sanofi and Regeneron,
Praluent (alirocumab), a pu devancer son concurrent, l’evolocumab développé par Amgen.
Ces deux médicaments traitent l’hypercholestérolémie.
Jusqu’ici, le traitement de l’hypercholestérolémie relevait de petites molécules,
particulièrement les statines, qui sont désormais génériquées.
L’arrivée d’anticorps monoclonaux dans ce domaine thérapeutique n’est pas sans susciter
de nombreuses questions (Forbes ).
Après avoir rappelé le mécanisme d’action des anticorps monoclonaux anti-PCSK-9, vous
aborderez entre autres les points suivants :
- Quelles indications ont été revendiquées, quelles indications ont été retenues?
- Quelle démonstration d’efficacité (biomarqueurs versus end-points cliniques, se
souvenir du torcetrapib)
- Quels risques pourraient être liés à cette nouvelle classe thérapeutique et à
l’utilisation de biologiques dans cette pathologie chronique?
- Quelle sera la réaction des organismes payeurs ?
- Quels sont les problèmes d’IP entre Amgen et Sanofi ?
- …
6- Règlementation et évolution des transplants de microbiote fécal
On attribue au microbiote intestinal humain (anciennement appelé flore intestinale) quatre
grandes « fonctions »: physiologique, immunitaire, protective et digestive. Il apparait que les
dysfonctionnements du microbiote (Dysbiose) sont associés à un nombre croissant de
pathologies : diabète de type 2, obésité, maladie de Crohn…
Les probiotiques (voir définition de l’OMS) constituent une première possibilité pour corriger
le microbiote. L’autre possibilité, le transplant de microbiote fécal consiste à utiliser
directement la flore intestinale d’un donneur sain. Longtemps anecdotique, cette méthode,

comparée au traitement de référence des infections à c. difficile par la vancomycine, a
montré une efficacité remarquable lors d’un essai clinique publié dans le NEJM 2013.
Des essais cliniques sont actuellement en cours dans d’autres pathologies digestives.
La généralisation de ces thérapies nécessite la définition d’un cadre réglementaire.
Les agences comme la FDA ou l’ANSM se sont penchées sur le problème en encadrant les
demandes d’essais cliniques. Des industriels, comme REBIOTIX ( http://www.rebiotix.com )
qui développent des produits standardisés collaborent avec la FDA en vue d’obtenir une
autorisation réglementaire.
Après avoir résumé les avancées récentes dans ce domaine, vous examinerez les
problèmes réglementaires que pose cette approche originale et vous analyserez les
solutions proposées par les différents intervenants.