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RVU-AGM: Physiologie du magnésium 24.03.16 GOULLIOUD Marie CR : BOUACHBA Amine RVU-AGM Pr Stéphane Burtey 12 pages Physiologie du magnésium. Anomalie du bilan du magnésium Plan A. Introduction B. Physiologie du magnésium I. Le magnésium II. Son métabolisme III. Absorption du magnésium IV. Réabsorption rénale du magnésium V. Le bilan du Magnésium C. La magnésémie I. hypermagnésémie II. hypomagnésémie A. Introduction Le magnésium est un agent métallique que l'on trouve principalement sous forme solide, il est par exemple présent dans le matériel informatique. Mais pourquoi s’intéresser au magnésium ? Il a beaucoup été utilisé comme une panacée universelle, alors qu'aujourd'hui on a plutôt tendance à le mépriser suite à cette surutilisation thérapeutique du magnésium et pourtant il a un rôle majeur dans le métabolisme de l'organisme. Il s'agit d'un cation qui est impliqué dans la physiologie cellulaire, notamment dans les processus enzymatiques. D'autre part, c'est un très bel exemple de l’apport de la pathologie à la compréhension de la physiologie moléculaire. En effet, c'est la dissection des pathologies et des maladies très rares qui ont permis la compréhension (du moins en partie) du transport du Mg au niveau du rein et de l’organisme. Il existe donc des patients avec des hypomagnésémie profondes de forme familiale, qui ont permis de faire évoluer nos connaissances sur la physiologie de l'ion. 1/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium B. Physiologie du magnésium I. Le magnésium Le magnésium est le deuxième cation de l’organisme, ses concentrations sont de 1000 mmol soit 24 g de magnésium élément. En ce qui concerne sa répartition, on en trouve : • 60% dans l’os • 40% dans les cellules • 1% soit 10 mmol dans le secteur extracellulaire Les taux de Mg dans le sang n'étant pas énormes, s’ils diminuent alors c'est qu'il existe une forte déplétion au niveau des autres formes stockages (os et cellules). En termes de magnésium échangeable on a: • Dans l’os (+/-) et les cellules (+++) : 1/3 échangeable car le reste lié au cristal d’hydroxyapatite de l'os ou aux protéines, et la concentration libre est équivalente à celle du plasma. • 20% lié aux protéines plasmatiques. L'essentielle du Mg échangeable est donc celui des cellules. II. Son métabolisme Les apports digestifs sont de l'ordre de 300 mg de Mg par jour avec une alimentation équilibrée. Sur ces 300 mg, 120 mg sont absorbés par jour (assez peu finalement), et vont dans le secteur extracellulaire (SEC sur le schéma). Il existe de plus une petite sécrétion de magnésium par le tube digestif. Il se répartit ensuite entre l'os et le milieu intracellulaire. Il y a environ 2,400mg filtré/jour par le rein dont la grande majorité est réabsorbée. Au total, on en élimine environ 100mg. On maintient donc un pool à peu près équilibré entre ce qui est ingéré et ce qui est éliminé par le rein. Les rôles du magnésium sont les suivants : • Dans le métabolisme cellulaire : - Synthèse ADN et ARN - Croissance cellulaire - Cycle cellulaire - Différentiation cellulaire Le Mg est co-facteur de nombreuses enzymes, par exemple l'ADN polymérase, le CDK... • Dans la neurotransmission notamment pour les potentiels de membrane (comme le rôle du potassium). • Interactions hormone/récepteur, certains récepteurs ont besoin de magnésium pour fonctionner 2/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium pleinement. • Maintien du tonus vasculaire • Dans la coagulation • Réponse immunitaire, on a constaté que les personnes porteuses d'un transporteur MAGT1 muté présentent un déficit immunitaire combiné sévère. Son rôle enzymatique est majeur, il sert essentiellement de co-facteur des réactions enzymatiques, c'est un catalyseur, notamment au niveau : • des GTPase (transduction du signal) : s'il n'y a pas de Mg les GTPases ne fonctionnent plus. • Na/K ATPase • Adénylate cyclase (production d’AMPc qui est un second messager important au niveau hormonal) • Phosphofructokinase, pyruvate kinase • Phospho-inositides kinases • Dehydrogénases mitochondriales Donc le Mg a un rôle important dans le fonctionnement de toutes les cellules, il est impliqué dans pleins d'aspects du fonctionnement de l'organisme. On comprend alors pourquoi en cas de manque de magnésium il existe une pléiotropie de symptômes. Cependant on ne sait pas comment le niveau de Mg dans le sang est contrôlé. On n'a pas trouvé́ de senseur au Mg, ni identifié de « magnésium sensing receptor » ou d'hormone qui régulerait (expressément) le magnésium. Il se dit que le stock de Mg dans le sang est un mauvais reflet du stock total, ce qui est plus ou moins vrai mais en clinique on se contente de la concentration plasmatique pour identifier une hypomagnésémie. (On pourrait avoir une concentration normale dans le plasma mais avec une diminution du pool de Mg, mais ceci est considéré comme mineur) Un point important à noter est que le stock intracellulaire en magnésium est corrélé au stock intracellulaire en potassium. Quand le potassium intracellulaire diminue (de 10 mmol) le magnésium intracellulaire diminue (de 0,5 mmol). Donc une carence en magnésium donne une carence en potassium plus ou moins importante et inversement, une carence en potassium donne une carence en magnésium. (Le « sens le plus important » étant du magnésium vers le potassium) Ce fonctionnement n'est par contre pas bien compris. III. Absorption du magnésium Les sources alimentaires en magnésium sont : – le riz complet – les légumes vers Il y en a beaucoup dans la chlorophylle des végétaux puisque le magnésium est l'équivalent du fer de l'hémoglobine pour la chlorophylle. – Les fruits secs (noix, noisettes...) – chocolat 3/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium – certaines eaux minérales comme l'Hépar L'apport alimentaire est d'environ 300mg (12-15 mmol/jour). De 25 à 75% pourront être absorbés en fonction du pool magnésique. L’absorption est très variable en fonction de la quantité ingérée, c'est à dire si on ingère peu de Mg on va en absorber beaucoup (à peu près 75% de ce que l'on mange). Mais c'est un système saturable c'est à dire que si l'on mange trop de Mg on va avoir des apports très importants donc n'absorber que 25% de ce que l'on a mangé́ . A l’état stable, 4 mmol/jour (100 mg/jour) sont absorbés. L’essentiel de l’absorption se fait du troisième duodénum à l’iléon. L'absorption s'opère par : ◦ Un transport transcellulaire (40 à 60 %) facilitée par un acteur majeur qui est TRPM6 et dans une moindre mesure TRPM7. C'est un phénomène très efficace mais saturable. ◦ Et un flux de sécrétion paracellulaire passif qui est dépendant du gradient de concentration entre le secteur extracellulaire (de l'autre coté de l'épithélium digestif) et la lumière digestive. Le contrôle de l’absorption est mal connu (on ne sait pas ce qui permet l'insertion de TRPM6 dans la membrane) mais c'est très dépendant de la quantité de magnésium présente dans la lumière (par le transport paracellulaire). Il semblerait que ce soit juste des éléments électrochimiques qui soient responsables de la vitesse d'absorption et probablement pas des régulations hormonales. 4/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium A savoir : les inhibiteurs de la pompe à proton peuvent limiter l'absorption du magnésium, c'est un de ses effets secondaires relativement classique. IV. La réabsorption rénale du magnésium On connait un peu mieux le fonctionnement mais pas les régulations hormonales réelles. • 100 mmol/ jour de magnésium sont filtrés. • Le tubule proximal joue un rôle mineur dans la réabsorption du magnésium contrairement aux autres cations, puisque seulement 10 à 20% y est réabsorbé, ce qui fait de lui une exception. • La majorité de la réabsorption se fait alors dans la branche ascendante large de Henlé et un peu dans le tube contourné distal où la régulation y est plus fine. • 96% du Mg est réabsorbé, en cas d'hypomagnésémie ce sera 99% si le rein fonctionne normalement. 5/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium Au niveau de la branche ascendante large de Henlé : Il y a un passage entièrement paracellulaire grâce aux claudines. Les claudines (16 et 19 ) sont des molécules dans la membrane, qui, en se rassemblant face à face forment un canal pour permettre le passage du magnésium (tout ceci a été́ montré chez des patients avec des pathologies du magnésium d'origine génétique). Chaque cellule apporte un demi-port pour former ce canal en se reliant entre eux. Comme la lumière est négative, elle permet bien le passage du magnésium vers le versant sanguin. Ce système est alimenté en énergie par la Na-K-ATPase, en maintenant la lumière négative par la réabsorption du sodium et la sortie du potassium. Au niveau du tubule distal : Le Mg passe à travers le transporteur TRPM6, associé à un échangeur sodium/potassium. Le partenaire pour le faire sortir au pôle basolatéral est CMN2. On sait aussi que l'EGF joue un rôle de régulateur : une fois activé, il se fixe sur son récepteur, ce qui va favoriser l'insertion de TRPM6 dans la membrane pour favoriser l’absorption. Cette boucle de régulation par l'EGF est très localisée au rein, elle se rapproche d'une régulation hormonale. EGR R découvert par une maladie génétique avec un REGF muté entrainant une hypomagnésémie profonde (0,01 mmol/L), de même avec un traitement avec un anticorps monoclonal anti-EGF. Ce système est donc très dépendant de la branche ascendante large de Henlé, dès que celle-ci dysfonctionne on aura des problèmes de la réabsorption de magnésium. Cependant la régulation fine est plus dépendante du tubule distal. Attention, de ce fait, un patient sous diurétique de l'anse au long cours peut développer une hypomagnésémie (qui s'accompagne aussi d'une perte en potassium). En cas d'hypomagnésémie la réabsorption est augmentée, et inversement en cas d'hypermagnésémie. Il existe d'autres molécules qui peuvent jouer sur cette réabsorption et donc faire varier le taux de Mg dans le sang. Modulateurs de la réabsorption aspécifiques (tableau à savoir) : 6/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium Comme vu plus haut, la déplétion en potassium entraine une diminution de la réabsorption du magnésium, or l'hypomagnésémie favorise la perte de potassium : on est alors dans un cercle vicieux pouvant expliquer les patients symptomatiques en hypomagnésiémie. En présence d'anion non réabsorbables, la lumière n'est pas négative donc la réabsorption du magnésium est altérée. V. Le bilan du Magnésium La magnésémie dépend du couplage entre l’apport alimentaire et la réabsorption rénale. • L’os ne peut suppléer à la carence alimentaire comme pour le calcium (à long terme en tout cas). • Le bilan du magnésium peut être nul mais au prix d’une hypomagnésémie. • Les déterminants du contrôle du pool magnésique sont inconnus. • L'apport oral de magnésium permet de corriger des dysmagnésémies, l'absorption du Mg n'est pas saturable. C. La magnésémie La magnésémie normale est de 0,7 à 1,4 mmol/l (retenir 1 mmol/L) dans le sérum. Elle reflète bien le pool osseux de magnésium. Elle refléterait mal le pool intracellulaire, mais le dosage intracellulaire du magnésium est inutile. Il peut exister une carence en magnésium sans hypomagnésémie. Le dosage de la magnésémie urinaire permet d'identifier un trouble de la magnésémie si elle n'est pas en accord avec la quantité de magnésium ingérée par le patient. En pratique la magnésémie totale est suffisante. 7/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium I. Hypermagnésémie Ce n’est pas un trouble électrolytique fréquent (très très rare), elle est définie par une magnésémie supérieure à 1,4 mmol/l. Elle résulte soit d’un excès d’apport soit d’un défaut d’élimination et le plus souvent d’une combinaison des deux. Symptômes de l'hypermagnésémie: • Ils sont corrélés à la sévérité de l’hypermagnésémie. • Elle est asymptomatique jusqu’à 2 mmol/l • De 2-4 mmol/l: Nausées, vomissements, rash cutané (bouffées vasomotrices), bradycardie, Hypotension (vasodilatation) • De 4 à 6 mmol/l: Abolition des ROT, somnolence • Plus de 6 mmol/l: paralysie, dépression respiratoire, trouble de la conduction cardiaque (bloc de tout type) • Plus de 8 mmol/l: arrêt cardiaque (très rare) (Ne pas apprendre les chiffres) É tiologies de l'hypermagnésémie : Elle s'explique surtout par un apport excessif de magnésium par voie intra veineuse, et souvent couplé à une élimination rénale pas assez efficace (insuffisance rénale++). Augmentation des apports (iatrogénique) : • Apport de sulfate de magnésium oral à visée tocolytique (menace d'accouchement prématuré): les gens se sont supplémentés en magnésium de manière assez importante et il suffit qu'il y ait une petite insuffisance rénale (notamment chez la femme enceinte) pour avoir une hypermagnésémie assez importante. • Antiacides • Laxatifs • Apport par voie intraveineuse de sulfate de Mg Défaut d’élimination : • Insuffisance rénale aiguë ou chronique Traitement : • Si la fonction rénale est normale, il suffit en général d’attendre en limitant les apports. • Arrêt des apports • Perfusion de calcium par voie intraveineuse (détresse respiratoire ou trouble de la conduction) • Perfusion d’insuline et de glucose • Hémodialyse 8/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium II. Hypomagnésémie L'hypomagnésémie elle est beaucoup plus fréquente est largement sous-estimée. En effet on pense que ce trouble électrolytique est retrouvé chez 5 à 20% des patients hospitalisés. (souvent expliqué par la qualité notable du système d’alimentation des hôpitaux qui servent des petits plats sans doute pauvres en magnésium et d'autant plus n'incitant pas les patients à toucher à leur assiette..!) Le plus souvent l’hypomagnésémie est peu sévère et asymptomatique. Elle est définie par une magnésémie inférieure à 0,70 mmol/l. On parle d’hypomagnésémie sévère quand elle est inférieure à 0,5 mmol/l, à partir de 0,2 mmol/l on commence à avoir réellement des symptômes. Et ce qui compte en matière de symptômes c'est la vitesse d'installation de la déplétion, si elle se fait progressivement vers une hypomagnésémie chronique ce sera moins symptomatique qu'une hypomagnésémie soudaine aiguë. Quand doser le magnésium ? Quels sont les signes d'appel ? ➢ Tout trouble Neuro-musculaire de type tétanie: - Tétanie-signes de Trousseau et Chvostek - Tremblements, fasciculations, fatigabilité, convulsions (ce sont les crises de tétanie) - Troubles du comportement Signe de Trousseau : on prend le brassard à tension on le gonfle progressivement la main s'incline involontairement. Signe de Chvosteck : on tape sur le muscle facial et on a une contraction reflexe de celui-ci. (Signes non spécifiques, retrouvés aussi en cas d'hypocalcémie). ➢ Troubles Cardio-vasculaires: - Arythmies: TV, torsades de pointes (trouble du rythme ventriculaire, modification de la ligne de base avec un QRS qui est une fois négatif et une fois positif et peut donner des lipothymies et des syncopes...) - Allongement du PR et du QT - Sous décalage de ST et inversion des ondes T - Vasoconstriction des cellules musculaires lisses (spasme coronarien) ➢ Néphrocalcinose ➢ La chondrocalcinose, signe d'une hypomagnésémie chronique : C'est une accumulation extracellulaire de pyrophosphate inorganique, elle ressemble à une crise de goutte, très douloureuse. 9/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium ➢ L’hypokaliémie (++++), quand elle est un peu profonde, est souvent accompagnée d'une hypomagnésémie : 50% des hypoMg se compliquent d’hypoK. C’est le cas des patient que l'on surcharge en potassium pour palier l'hypokaliémie mais les taux ne remonte pas, cette réfraction est causée par la déplétion en Mg. ➢ Toute hypocalcémie, d’autant plus si la PTH est basse. En sachant que l'hypomagnésémie chronique diminue la sécrétion de PTH et entraine une résistance à son action. L’hypomagnésémie aiguë elle, augmente la sécrétion de PTH. • Hypophosphorémie • Intolérance aux hydrates de carbone et hyperinsulinisme. (Moins important) On cherche à savoir si la réponse rénale est adaptée ou pas, on dose donc le magnésium et la créatine urinaire et sanguine. Ceci permet de calculer la fraction excrétée (FE) du magnésium. Les éléments indispensables pour connaî tre la cause de l'hypomagnésémie: • Magnésurie et créatininurie pour calculer la fraction d’excrétion du magnésium (FEMg) • FE Mg= ((Umg X Pcreat)/ ((Pmg X 0,7) X Ucreat)) X100 (pas à connaî tre) • 10/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium • FEMg<2%= pertes extra rénales (cela signifie que le rein fonctionne normalement donc les pertes ne sont pas dues au rein) • FEMg>4%=pertes rénales (le rein ne fonctionne pas on a des pertes rénales) • Kaliémie et kaliurèse ; Calciurie ; Calcémie et PTH Les pertes extra-rénales sont : • essentiellement digestives par exemple des grandes résections intestinales entraî nent des défauts d’absorption, des insuffisances pancréatiques entraî nent aussi des hypomagnésémies ou les stéatorrhées • les médicaments comme les IPP donnent des hypomagnésémies par défaut d'absorption. L’interrogatoire permet de faire facilement le diagnostic. Les pertes rénales sont de deux types : • Acquises: le plus souvent un toxique est en cause • Les AC monoclonaux anti-EGFR • Les autres produits hors sels de platine et Amphotéricine B donnent rarement des hypomagnésémies Profondes • Tous les diurétiques de l’anse et les thiazidiques sont responsables d’hypomagnésémie • Les autres causes sont des tubulopathies d’origines diverses. • Héréditaires: • De nombreuses maladies génétiques rénales sont associées à une hypomagnésémie. Elle peut être isolée ou associée à d’autres anomalies électrolytiques. • L’identification de la cause de ces maladies a permis depuis dix ans de mieux comprendre la physiologie du magnésium. • Tous les gènes mutés jouent un rôle dans la réabsorption du magnésium de façon directe ou en régulant un transporteur. (À titre illustratif) Traitement : en toute simplicité, il faut apporter du magnésium ! Le choix de la voie, orale ou intra-veineuse sera fonction de la sévérité du tableau biologique. L’apport nécessaire dans les maladies génétiques peut être très important. Petite histoire pour illustrer l'importance du magnésium : Cas d'un patient qui, depuis 2009 a subi 20 hospitalisations, chaque fois pour la même cause : des vomissements et crises tétanie. Et chaque fois on lui 11/12 RVU-AGM: Physiologie du magnésium trouvait une hypomagnésémie, tentée d'être traitée par Mg mais en vain vu les nombreuses récidives. Il a aussi beaucoup consulté en extérieur, concluant qu'il devait sans doute avoir une maladie génétique inconnue... En 2015, (tadaaaaa) il arrive dans le service du professeur Burtey. Ce dernier note : Une HTA et des RGO traités par inhibiteur de la pompe à proton Avec bilan d'hypoMg profonde (0,01mmol/L) avec une hypoK Il fait hospitaliser le patient et dose sa FE du Mg, qui se révèle < à 2% donc pas de problème niveau néphro, plutôt d'apport. On lui pose un voie iv avec du Mg et sa magnésémie augmente, pourtant la FE reste très basse donc c'est un signe qu'il était en très forte déplétion, puis, une fois atteint un pool de Mg correct, la FE remonte un peu. Ce qui a permis de rétablir l'équilibre c'est l’arrêt des IPP en parallèle de l'apport, il n'était donc pas du tout porteur d'une maladie génétique inconnue. Il est préférable pour le patient d'avoir quelque reflux plutôt que ces crises de tétanies. En conclusion : Le magnésium est un cation important en physiologie cellulaire. Sa physiologie est incomplètement comprise en particulier sa régulation. La compréhension de sa réabsorption a largement bénéficié de l’exploration des maladies rares. Penser à doser le magnésium devant toutes hypokaliémies ou symptô mes neuro-musculaires 12/12
