1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Proleukin 18 x 106

1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Proleukin 18 x 106 UI
Poudre pour solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Après reconstitution au moyen avec de 1,2 ml d'eau pour préparations injectables selon les instructions
(voir rubrique 6.6), la solution contient 18 x 106 UI (1,1 mg) d’aldesleukine par ml.
Chaque flacon de Proleukin poudre pour solution pour injection ou perfusion contient 22 x 106 UI
d’aldesleukine.
On prépare l’aldesleukine à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant, en utilisant une souche
d’Escherichia coli modifiée par manipulation génétique et portant le gène de l'interleukine 2 (IL-2)
humaine.
Proleukin contient moins de 23 mg de sodium par ml et peut donc être considéré comme essentiellement
« sans sodium ».
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable ou pour perfusion
La poudre est stérile, blanche et lyophilisée.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement de l'adénocarcinome rénal métastatique.
Les facteurs de risque associés à une réduction de la chance de rémission et à une durée médiane de
survie plus courte sont :
Indice de performance ECOG égal ou supérieur à 1 *.
Présence de métastases dans plus d’un organe.
Délai inférieur à 24 mois entre le moment du diagnostic de la tumeur primaire et l’envisagement
d’une thérapie par Proleukin.
*)
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Groupe Coopératif Occidental d’Oncologie) :
Indice de performance 0 = activité normale, 1 = symptômes mais patient ambulant, 2 = patient
alité pendant moins de 50 % du temps, 3 = patient alité pendant plus de 50 % du temps, autonomie
limitée ; 4 = complètement invalide, aucune autonomie.
Plus le nombre de facteurs de risque simultanément présents augmente, plus la chance de rémission et
la durée médiane de survie diminuent. Les patients présentant simultanément les 3 facteurs de risque
ne doivent pas être traités par Proleukin.
-
4.2
Posologie et mode d’administration
Proleukin s’administre par voie intraveineuse sous forme d’une perfusion continue ou sous forme
d’une injection sous-cutanée.
Pour traiter les patients adultes atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique, on recommande
l’utilisation du schéma posologique suivant :
Perfusion intraveineuse continue
18 x 106 UI par m2 par jour, pendant 5 jours, en perfusion continue de 24 heures. Ensuite, 2 à 6 jours
sans traitement par Proleukin, puis de nouveau 5 jours de traitement par Proleukin en perfusion
intraveineuse continue, puis 3 semaines sans traitement par Proleukin. Ceci représente un cycle
d'induction. Après la période de 3 semaines sans traitement par Proleukin du premier cycle, il faut
administrer un second cycle d'induction.
Entretien : chez les patients en rémission ou présentant une stabilisation de la maladie, on peut
administrer maximum 4 cures d’entretien (18 x 106 UI/m2 en perfusion continue, pendant 5 jours), en
respectant des intervalles de 4 semaines entre les cures.
Injection sous-cutanée
18 x 106 UI par jour, pendant 5 jours, en injection sous-cutanée journalière. Ensuite, 2 jours sans
traitement par Proleukin. Au cours des 3 semaines suivantes, 18 x 10 6 UI par jour en injection souscutanée administré aux jours 1 et 2 de chaque semaine, et suivi de 9 x 10 6 UI aux jours 3 à 5. Aux
jours 6 et 7, on n’administre aucun traitement. Après une semaine sans traitement par Proleukin, on
répète ce cycle de 4 semaines.
Entretien : chez les patients en rémission ou présentant une stabilisation de la maladie, on peut
administrer la même cure d’entretien que celle décrite ci-dessus.
En cas d'intolérance à la posologie recommandée, il faut réduire la dose ou arrêter le traitement,
jusqu'à la réduction de la toxicité à un niveau acceptable. On ignore dans quelle mesure la réduction de
la posologie influence la rémission et la durée médiane de survie.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude formelle n’a été réalisée en vue d’évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et la
tolérance de Proleukin chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante
(voir rubrique 4.4).
Patients âgés
Aucune étude clinique formelle n’a été réalisée en vue de comparer la pharmacocinétique, l’efficacité
ou la sécurité de Proleukin chez des patients gériatriques par rapport à des patients plus jeunes. Un très
petit nombre de patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans des études sur Proleukin. Les
cliniciens feront preuve de prudence lors de la prescription de Proleukin aux patients âgés, car une
détérioration des fonctions rénale et hépatique peut survenir avec l’âge. Dès lors, les patients âgés
peuvent présenter une sensibilité accrue aux effets indésirables de Proleukin (voir rubrique 5.1 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Proleukin chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas été établies à ce jour.
4.3
Contre-indications
Proleukin est contre-indiqué chez les patients suivants :
1. Patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
2. Patients ayant un indice de performance ECOG égal ou supérieur à 2 *.
3. Patients ayant simultanément un indice de performance ECOG égal ou supérieur à 1* et des
métastases dans plus d’un organe et un délai inférieur à 24 mois entre le diagnostic de la tumeur
primaire et l’envisagement du traitement par Proleukin.
-
4. Patients ayant ou ayant déjà eu des affections cardiovasculaires sévères. En cas de doute, il faut
5.
6.
7.
8.
réaliser une épreuve d'effort.
Patients présentent des signes d’une infection active nécessitant une antibiothérapie.
Patients ayant une PaO2 < 60 mm Hg au repos.
Patients ayant une altération organique préalable sévère.
Patients ayant des métastases au niveau du système nerveux central ou des crises, à l’exception des
patients ayant des métastases cérébrales répondant bien au traitement (CT scan négatif, état
neurologique stable).
De plus, il est conseillé de ne pas traiter les patients suivants :
1. Patients ayant un nombre de leucocytes < 4.000/mm3, un nombre de plaquettes < 100.000/mm3,
un hématocrite < 30 %.
2. Patients ayant des taux sériques de bilirubine et de créatinine supérieurs aux valeurs normales.
3. Patients ayant subi une greffe d’organe.
4. Patients ayant probablement besoin d’une corticothérapie.
5. Patients atteints de maladies auto-immunes.
*)
ECOG : voir rubrique 4.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Sélection des patients
Voir également rubrique 4.3.
Des études cliniques ont démontré qu’on peut classer les patients atteints d’un adénocarcinome rénal
métastatique en 4 groupes à risques distincts. Chacun de ces groupes se caractérise par un pronostic
différent concernant la durée médiane de survie et dans une certaine mesure, la chance de rémission
suite à la thérapie par Proleukin. On définit ces 4 groupes à risque par le nombre de facteurs de risque
présents au début du traitement : dans le groupe à très faible risque, il n'y a aucun facteur de risque ;
dans le groupe à faible risque, un seul facteur de risque ; dans le groupe à risque moyen, association de
2 facteurs de risque ; dans le groupe à risque élevé, 3 facteurs de risque. Plus le nombre de facteurs de
risque simultanément présents augmente, plus la chance de rémission et la durée médiane de survie
diminuent.
Les patients présentant simultanément les 3 facteurs de risque ne doivent pas être traités par Proleukin.
Les facteurs de risque associés à une réduction de la chance de rémission et à une durée médiane de
survie plus courte sont :
Indice de performance ECOG égal ou supérieur à 1 *.
Présence de métastases dans plus d’un organe.
Délai inférieur à 24 mois entre le moment du diagnostic de la tumeur primaire et l’envisagement
d’une thérapie par Proleukin.
Fuite capillaire
L’administration de Proleukin est associée à une fuite capillaire, se caractérisant par une réduction du
tonus vasculaire et une extravasation des protéines plasmatiques et de liquide dans l’espace
extravasculaire.
La fuite capillaire provoque la survenue d’une hypotension, de la tachycardie et d’une réduction de la
perfusion des organes. On mentionne une fuite capillaire sévère d’issue fatale. En cas d’administration
sous-cutanée, la fréquence de la fuite capillaire est plus faible et les symptômes sont moins sévères,
par rapport à l’administration sous forme d’une perfusion intraveineuse continue
La fuite capillaire débute généralement dans les quelques heures suivant le début du traitement par
Proleukin et des symptômes cliniques (à savoir, hypotension, tachycardie, dyspnée, œdème
pulmonaire) ont été rapportés après 2 à 12 heures. Les fonctions circulatoire et respiratoire doivent être
étroitement surveillées chez les patients recevant un traitement intraveineux par Proleukin (voir la
rubrique consacrée aux tests biologiques et cliniques).
-
Chez certains patients, l’hypotension disparaît sans traitement complémentaire. Dans d’autres cas, elle
nécessite l’administration intraveineuse prudente de liquide. Dans les cas plus réfractaires, des
catécholamines faiblement dosées sont nécessaires pour maintenir la tension artérielle et la perfusion
des organes. L’utilisation prolongée de catécholamines ou l'utilisation de plus fortes doses de ces
substances peut être associée à des troubles du rythme cardiaque.
Lorsqu’on administre des liquides par voie intraveineuse, il faut mettre en balance les bénéfices
éventuels d’une augmentation du volume intravasculaire et les risques d'œdème pulmonaire, d’ascites,
d’épanchement pleural ou péricardique suite à la fuite capillaire. Lorsque ces mesures s'avèrent
inefficaces, il faut interrompre le traitement par Proleukin.
Maladies auto-immunes
Proleukin peut aggraver les maladies auto-immunes préexistantes, et donner éventuellement lieu à la
survenue de complications potentiellement fatales. Des cas d’activation d’une maladie de Crohn dormant
ont été signalés après un traitement par Proleukin.
Les patients développant des maladies auto-immunes suite à la thérapie par IL-2 ne présentant pas tous
des antécédents de ces affections, il faut être vigilant et contrôler étroitement la survenue éventuelle
d’anomalies de la fonction thyroïdienne ou d’autres anomalies, ou de symptômes d’auto-immunité.
Effets sur le système nerveux central
Chez les patients présentant une léthargie sévère ou une somnolence, il faut arrêter le traitement par
Proleukin. La poursuite du traitement peut donner lieu à la survenue d’un coma.
Chez les patients ayant des métastases cérébrales cliniquement méconnues ou non traitées, Proleukin
peut aggraver les symptômes pathologiques. Chez tous les patients, avant le début de la thérapie par
Proleukin, il faut rechercher la présence de métastases cérébrales et si nécessaire, les traiter avant
d’instaurer le traitement par Proleukin.
Au cours du traitement par Proleukin, les patients peuvent présenter des modifications psychiques,
telles qu'une irritabilité, une confusion ou une dépression. Même si ces symptômes disparaissent
généralement à l’arrêt du traitement, ces modifications psychiques peuvent persister pendant quelques
jours. Proleukin peut modifier la réaction du patient aux médicaments psychotropes (voir rubrique
4.5).
Insuffisance rénale ou hépatique
L’administration de Proleukin induit une augmentation réversible des transaminases hépatiques et des
taux sériques de bilirubine, d'urée et de créatinine. L’administration de Proleukin peut influencer le
métabolisme et l'élimination rénale ou hépatique d'autres médicaments administrés simultanément.
Il faut utiliser avec prudence les médicaments connus comme étant potentiellement toxiques pour les
reins ou le foie (voir rubrique 4.5). Tous les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
préexistante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
Précautions d’emploi
Proleukin ne doit s’administrer que sous la supervision de médecins spécialisés dans l’utilisation de
cytostatiques. En cas d’administration par perfusion intraveineuse continue, il est conseillé de traiter
les patients dans un hôpital disposant d’un service de soins intensifs muni des équipements adéquats
permettant la surveillance des paramètres cliniques et biologiques pertinents. Le traitement souscutané peut s’administrer en ambulatoire par un personnel médical qualifié.
Si des effets indésirables sévères surviennent, il faut adapter la posologie selon les modalités décrites
dans la rubrique 4.2. Même s’ils sont parfois sévères ou même potentiellement fatals, les effets
indésirables sont maîtrisables et disparaissent généralement dans les 1 à 2 jours suivant l’arrêt de la
thérapie. Si l’on décide de reprendre le traitement, il faut tenir compte de la sévérité et du spectre de la
toxicité clinique.
Epanchements provenant des surfaces séreuses
-
Proleukin peut aggraver les épanchements provenant des surfaces séreuses. Avant de débuter la
thérapie par Proleukin, il faut envisager le traitement de ces épanchements, notamment lorsqu’ils
surviennent à des endroits où une aggravation peut donner lieu à une perturbation importante des
fonctions organiques (par ex. au niveau péricardique).
Infections
Avant de débuter le traitement par Proleukin, il faut traiter les infections bactériennes préalables. Les
infections bactériennes concomitantes peuvent aggraver la toxicité de Proleukin.
L'administration de Proleukin peut être associée à une augmentation de l'incidence et/ou la sévérité des
infections bactériennes, incluant la septicémie, l’endocardite bactérienne, la thrombophlébite septique,
la péritonite et la pneumonie. On le mentionne principalement suite à l’administration intraveineuse.
Dans la plupart des cas, les organismes responsables de ces infections sont Staphylococcus aureus et
Staphylococcus epidermidis, et seulement dans quelques cas, Escherichia coli. Pendant l’administration
de Proleukin en perfusion intraveineuse continue, on a rapporté une augmentation de l'incidence et/ou
de la sévérité des infections de l’endroit de perfusion. Il faut traiter par antibiothérapie prophylactique
les patients ayant une ligne de perfusion centrale. Chez les patients traités par Proleukin par voie souscutanée, une réaction peut survenir à l’endroit d’injection, parfois associée à une nécrose. On peut
limiter cet effet en changeant l’endroit d’injection.
Troubles du métabolisme du glucose
Le métabolisme du glucose peut être perturbé au cours d’un traitement par Proleukin. La glycémie doit
être surveillée ; par ailleurs, une attention particulière doit être accordée aux patients présentant un
diabète préexistant.
Administration du médicament
Chez la plupart des patients, l’administration de Proleukin à la posologie recommandée induit la
survenue d’une fièvre et de troubles gastro-intestinaux. Afin de réduire la fièvre, on peut administrer
simultanément Proleukin et le paracétamol. Afin de réduire les frissons associés à la fièvre, on peut
ajouter la péthidine. Si nécessaire, on peut lutter contre les effets indésirables gastro-intestinaux au
moyen d’anti-émétiques et d’anti-diarrhéiques. Chez certains patients ayant une éruption cutanée
prurigineuse, l’administration d’antihistaminiques s’avère bénéfique.
Examens biologiques et tests cliniques :
En plus des tests normalement effectués dans le cadre du suivi des patients atteints d’un
adénocarcinome rénal métastatique, il est recommandé de pratiquer les tests suivants chez tous les
patients traités par Proleukin ; il faut effectuer ces tests avant le début du traitement, puis de manière
périodique :
• Tests hématologiques standard : incluant une numération des leucocytes (avec formule
leucocytaire et numération des plaquettes sanguines). La thérapie par Proleukin peut induire
une anémie et une thrombocytopénie.
• Biochimie sérique : incluant un bilan de l’équilibre liquidien et électrolytique, glucose
sanguin, et des tests de fonction hépatique et rénale. Tous les patients présentant une
insuffisance rénale ou hépatique préexistante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
• Radiographies du thorax et ECG – Une évaluation préalable au traitement doit inclure des
radiographies du thorax et un électrocardiogramme (ECG, plus une épreuve d’effort, si
indiquée) et une gazométrie du sang artériel. Les anomalies ou tout autre signe d’ischémie
cardiaque doivent être surveillés par le biais de tests complémentaires afin d’exclure toute
maladie coronarienne significative.
Chez les patients recevant un traitement intraveineux par Proleukin, la fonction circulatoire doit être
surveillée par une évaluation régulière de la tension artérielle et du pouls, et par la surveillance de la
fonction d’autres organes, notamment l’état mental et la production d’urine. Des évaluations plus
fréquentes sont nécessaires chez les patients présentant une hypotension. L'hypovolémie doit être
évaluée via la surveillance de la pression centrale.
-
La fonction pulmonaire doit être étroitement surveillée chez les patients qui développent des râles ou
une accélération de la fréquence respiratoire, ou qui se plaignent de dyspnée. La surveillance de la
fonction pulmonaire durant le traitement inclut une oxymétrie du pouls et une gazométrie du sang
artériel.
Proleukin est essentiellement sans sodium, voir rubrique 2.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
En cas d’association à un traitement par cisplatine, vinblastine et dacarbazine, on mentionne la
survenue d’un syndrome fatal de lyse tumorale. L’utilisation concomitante de ces substances est donc
déconseillée.
Chez les patients traités simultanément par Proleukin (voie intraveineuse) et interféron alpha, la
fréquence de rhabdomyolyse sévère et d’affections cardiaques (incluant l’infarctus du myocarde, la
myocardite et l’hypokinésie ventriculaire) augmente.
Suite à l’utilisation concomitante d’interféron alpha et de Proleukin, on observe également une
aggravation lors de la première survenue de certaines maladies auto-immunes et inflammatoires,
incluant : glomérulonéphrite maligne à dépôts mésangiaux d’IgA, myasthénie grave oculo-bulbaire,
arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigoïde bulleuse et syndrome de Stevens-Johnson. Il est
déconseillé de traiter les patients ayant des maladies auto-immunes préalables (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante de glucocorticoïdes peut réduire l'efficacité de Proleukin et il faut donc
l’éviter. Néanmoins, dans les situations potentiellement fatales, on peut administrer la dexaméthasone
jusqu'à la réduction de la toxicité à un niveau acceptable.
L'administration concomitante de médicaments hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou
cardiotoxiques peut renforcer la toxicité de Proleukin sur ces organes.
Les antihypertenseurs (tels que les bêta-bloquants) peuvent potentialiser l'effet hypotenseur de
Proleukin. Pour cette raison, il faut suivre la tension sanguine.
L’administration concomitante de Proleukin peut influencer le métabolisme et l’élimination rénale ou
hépatique d'autres médicaments, car l’administration de Proleukin entraîne une élévation réversible
des transaminases hépatiques, de la bilirubine sérique, de l’urée sérique et de la créatinine sérique. Il
faut utiliser avec prudence les médicaments connus comme étant potentiellement toxiques pour les
reins ou le foie (voir rubrique 4.4).
Proleukin peut influencer l’activité du système nerveux central. Par conséquent, en cas
d’administration concomitante, une interaction avec les médicaments exerçant une action centrale peut
survenir. Proleukin peut modifier la réaction du patient aux médicaments psychotropes. Pour cette
raison, il faut suivre les patients (voir rubrique 4.4).
Après l’administration de Proleukin, l'utilisation de produits de contraste peut donner lieu à une
réapparition de la toxicité induite par Proleukin. Dans la plupart des cas, ce phénomène s’est produit
dans les 2 semaines suivant l’administration de Proleukin, mais aussi parfois dans les quelques mois. Il
est donc déconseillé d’utiliser des produits de contraste dans les 2 semaines suivant le traitement par
Proleukin.
Chez les patients recevant un traitement combiné à base de fortes doses de Proleukin et de
cytostatiques (en particulier, la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l’interféron alpha), on
mentionne la survenue de réactions d’hypersensibilité. Ces réactions consistaient en un érythème, un
prurit et une hypotension, et se manifestaient dans les quelques heures suivant l’administration de la
chimiothérapie. Chez certains patients, ces réactions nécessitaient un traitement médical.
-
4.6
Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes
Les hommes et les femmes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace durant le
traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation d’aldesleukine chez la
femme enceinte.
Les études animales sont insuffisantes concernant les effets sur la reproduction, le développement
embryonnaire ou fœtal, le déroulement de la grossesse et le développement péri- et post-natal. Chez le
rat, on a démontré des effets sur l’embryon et des effets toxiques de Proleukin sur les mères (voir
également rubrique 5.3).
Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Proleukin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices potentiels pour la patiente
contrebalancent les risques éventuels encourus par le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Vu qu’on ignore le risque d’effets
indésirables sévères chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Proleukin peut avoir un effet sur la fonction du système nerveux central. Des hallucinations, une
somnolence, une syncope ou des convulsions peuvent survenir durant le traitement par Proleukin, ce
qui peut influencer l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est
déconseillé aux patients de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines, jusqu’à la disparition
des effets indésirables.
4.8
Effets indésirables
Généralement, la fréquence et la sévérité des effets indésirables de Proleukin dépendent de la voie
d’administration, de la posologie et du schéma posologique.
La plupart des effets indésirables sont spontanément résolutifs et peuvent disparaître dans les 1 à 2
jours suivant l'arrêt du traitement. Parmi les 255 patients atteints d’un adénocarcinome rénal
métastatique (ARM) et ayant reçu Proleukin en monothérapie, le taux de décès liés au traitement était
de 4% (11/255). Parmi les patients traités par voie sous-cutanée, moins de 1 % sont décédés suite aux
effets indésirables du traitement.
Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés en utilisant la convention suivante : très fréquent
(≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très
rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et au cours de l’expérience
post-marketing :
Tableau 1
-
Infections et infestations
Fréquent:
Infection des voies respiratoires, septicémie
Affections hématologiques et du système lymphatique (voir information additionnelle en bas de
ce tableau) *
Très fréquent:
Anémie, thrombocytopénie
Fréquent:
Leucopénie, coagulopathie, incluant coagulation intravasculaire disséminée,
éosinophilie
Rare:
Agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, neutropénie fébrile
Affections du système immunitaire
Peu fréquent:
Réactions d’hypersensibilité
Rare:
Anaphylaxie
Affections endocriniennes
Très fréquent:
Hypothyroïdie
Fréquent:
Hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Anorexie
Fréquent:
Acidose, hyperglycémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperkaliémie,
déshydratation
Peu fréquent:
Hypoglycémie
Rare:
Diabète
Affections psychiatriques
Très fréquent:
Anxiété, confusion, dépression, insomnie
Fréquent:
Irritabilité, agitation, hallucinations
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Vertiges, céphalées, paresthésie, somnolence
Fréquent:
Neuropathie, syncope, troubles de l’élocution, perte du goût, léthargie
Peu fréquent:
Coma, convulsions, paralysie, myasthénie
Fréquence
Hémorragie intracrânienne / cérébrale, accident vasculaire cérébral,
indéterminée:
leucoencéphalopathie (voir information additionnelle sous ce tableau)
Affections oculaires
Fréquent:
Conjonctivite
Affection du nerf optique, notamment névrite optique
Rare:
Affections cardiaques
Très fréquent:
Tachycardie, arythmies, douleur thoracique
Fréquent:
Cyanose, modifications transitoires de l’ECG, ischémie myocardique,
palpitations, affections cardiovasculaires incluant insuffisance cardiaque
Peu fréquent:
, myocardite, , cardiomyopathie
Rare:
Hypokinésie ventriculaire
Fréquence
Tamponnade cardiaque
indéterminée:
Affections vasculaires
Très fréquent:
Hypotension
Fréquent:
Phlébite, hypertension
Peu fréquent:
Thrombose, thrombophlébite, hémorragie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
-
Note :
** En cas d’administration par perfusion intraveineuse continue, la fréquence de la douleur, de
l’inflammation et de la réaction à l’endroit d’injection est moins importante.
Leucoencéphalopathie
De rares cas de leucoencéphalopathie associée au Proleukin ont été rapportés dans la littérature,
principalement chez des patients traités pour une infection HIV. Dans certains cas d’autres facteurs de
risque étaient présents tels que des infections opportunistes, une administration simultanée
d’interférons ainsi que plusieurs traitements de chimiothérapie qui auraient pu rendre la population
traitée plus susceptible à une telle affection.
Fuite capillaire
Des arythmies cardiaques (supraventriculaires et ventriculaires), un angor, un infarctus du myocarde,
une insuffisance respiratoire nécessitant une intubation, une hémorragie gastro-intestinale ou un
infarctus gastro-intestinal, une insuffisance rénale, un œdème et des modifications de l’état mental
peuvent être associés à une fuite capillaire (voir rubrique 4.4). En cas d’administration sous-cutanée, la
fréquence de la fuite capillaire est plus faible et les symptômes sont moins sévères, par rapport à
l’administration sous forme d’une perfusion intraveineuse continue.
Sévères signes d’éosinophilie
Au cours du traitement, la plupart des patients présentent une lymphopénie et une éosinophilie, avec
un rebond de lymphocytose dans les 24 à 48 heures suivant le traitement. Ceci peut être lié au
mécanisme de l’activité antitumorale de Proleukin. De sévères signes d’éosinophilie ont été
mentionnés, lesquels étaient associés à une infiltration éosinophilique des tissus cardio-pulmonaires.
Vasculite cérébrale
On mentionne une vasculite cérébrale, isolée ou associée à d’autres symptômes, ainsi qu’une vasculite
cutanée leucocytoclastique d’hypersensibilité. Certains cas répondent à un traitement par
corticostéroïdes.
Effets indésirables suite à un traitement concomitant par interféron alpha
Suite à un traitement concomitant par interféron alpha, on mentionne rarement les effets indésirables
suivants : glomérulonéphrite maligne à dépôts mésangiaux d’IgA, myasthénie grave oculo-bulbaire,
arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigoïde bulleuse, rhadomyolyse et syndrome de StevensJohnson. Chez les patients recevant simultanément Proleukin par voie intraveineuse et l’interféron
alpha, la survenue d’une rhabdomyolyse sévère et d’affections cardiaques (incluant : infarctus du
myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire) augmente (voir rubrique 4.5).
Infection bactérienne
On mentionne la survenue d’une infection bactérienne ou une aggravation d’une infection bactérienne,
incluant une septicémie, une endocardite bactérienne, une thrombophlébite septique, une péritonite,
une pneumonie et une infection localisée au niveau du cathéter, surtout suite à une administration
intraveineuse (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via :
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
Eurostation II
Place Victor Horta, 40/40
B-1060 Bruxelles
Site internet : www.afmps.be
e-mail : [email protected]
-
4.9
Surdosage
Les effets indésirables de Proleukin dépendent de la dose administrée. Si l’on dépasse la posologie
recommandée, les effets indésirables peuvent s’avérer plus sévères. Les réactions éventuelles
disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par Proleukin. Il faut traiter les symptômes
persistants en prenant les mesures de soutien adéquates. Les toxicités menaçant le pronostic vital
peuvent être atténuées par l’administration intraveineuse de dexaméthasone, laquelle peut également
entraîner une suppression des effets thérapeutiques de Proleukin.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interleukines,
aldesleukine.
Code ATC : L03A-C01.
Proleukin exerce un effet régulateur sur la réponse immunitaire. Les effets biologiques de
l’aldesleukine sont comparables à ceux de l’IL-2 humaine naturelle, une lymphokine naturelle.
L’administration in vivo de Proleukin chez l’animal et l'homme induit plusieurs effets immunologiques
doses dépendants.
A l’aide de modèles de tumeurs murines, on a démontré que l’administration d'aldesleukine diminue la
croissance et la dissémination tumorale. On ignore encore le mécanisme précis selon lequel
l’immunostimulation induite par l'aldesleukine donne lieu à une activité antitumorale.
Gériatrie
Un très petit nombre de patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans des études évaluant Proleukin.
Les taux de réponse obtenus étaient similaires chez les patients de plus de 65 et chez ceux de moins de
65 ans. Le nombre médian de traitements et le nombre médian de doses par traitement étaient similaires
entre les patients âgés et les patients plus jeunes (voir rubriques 4.2 et 5.2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques de l’IL-2 après une administration intraveineuse ou sous-cutanée
d’aldesleukine à des patients souffrant d’un carcinome des cellules rénales métastatique et à des patients
souffrant d’un mélanome malin métastatique sont les suivants :
Absorption et distribution
Le profil pharmacocinétique de l’aldesleukine est caractérisé par l'obtention de concentrations
plasmatiques élevées après une perfusion intraveineuse de courte durée, suivie d’une distribution
rapide dans l’espace extravasculaire. Après administration sous-cutanée, les concentrations
plasmatiques maximales sont atteintes 2 à 6 heures après l’injection.
La biodisponibilité absolue de l’aldesleukine sous-cutanée varie entre 31 et 47%.
Après l’administration d’aldesleukine en perfusion intraveineuse continue à dose fixe et en perfusion
intraveineuse continue à dose décroissante, le temps du pic de concentration (tmax) moyen d’IL-2 était
respectivement de 11 heures et 4,4 heures.
Par rapport aux concentrations sériques observées après l’administration sous-cutanée, les
concentrations sériques observées après l’administration d’aldesleukine en perfusion intraveineuse
continue à dose fixe et en perfusion intraveineuse continue à dose décroissante étaient 3,20 et 1,95 fois
plus élevées.
Les concentrations sériques d’aldesleukine observées après l’administration intraveineuse sont
proportionnelles à la dose de Proleukin administrée.
- 10
Biotransformation et élimination
Chez l’être humain, suite à une injection intraveineuse de courte durée (bolus), la clairance sérique de
l’aldesleukine décrit une courbe biexponentielle. Le temps de demi-vie de la phase α est de 13
minutes, et le temps de demi-vie de la phase β est de 85 minutes. La phase α est responsable de
l’élimination de 87 % de la dose administrée sous forme d’une injection bolus. La vitesse de clairance
moyenne de Proleukin aldesleukin chez les patients cancéreux varie entre 155 et 420 ml/min. Les
paramètres pharmacocinétiques établis sur la base d’une étude récente, dans laquelle Proleukin était
administré par voie intraveineuse à des patients atteints d'un adénocarcinome rénal métastatique ou
d’un mélanome métastatique (n=4 ARM, 16 mélanome métastatique) étaient comparables aux résultats
obtenus lors d’études antérieures, avec une clairance moyenne comprise entre 243,2 et 346,3 ml/min et
une demi-vie terminale (t1/2) oscillant entre 100,4 et 123,9 min.
Suite à une administration sous-cutanée, on peut décrire la cinétique selon un modèle
unicompartimental. Le temps de demi-vie d’absorption de l'IL-2 est de 45 minutes, le temps de demivie d’élimination s’élève à 3-5 heures. Le temps de demi-vie plus long qu’en cas d’administration
intraveineuse est probablement consécutif à l’absorption continue d’IL-2 au niveau de l’endroit
d’injection sous-cutanée pendant la phase d’élimination plasmatique.
Lors d’études réalisées chez l’animal, l’IL-2 recombinant (rIL-2) s’élimine principalement par voie
rénale, et la majeure partie de la dose injectée est métabolisée dans les reins sans que l’aldesleukine
biologiquement active ne se retrouve dans les urines. La capture régulée par le récepteur de l’IL-2
constitue une seconde voie d’élimination. Ce processus actif est induit suite à une administration
répétée. Après une période sans traitement par aldesleukine, entre deux cycles de traitement (9-16
jours), la clairance de l’IL-2 revient à sa valeur initiale.
Immunogénicité
Cinquante-sept des 77 patients (74%) atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique (ARM) traités
par un schéma de Proleukin administré toutes les 8 heures, et 33 des 50 patients (66%) atteints d’un
mélanome métastatique traités par différents schémas IV ont développé de faibles titres d’anticorps
anti-aldesleukine non-neutralisants.
Des anticorps non-neutralisants n’ont pas été détectés dans ce groupe de patients, mais ont été détectés
chez 1 patient sur 106 (<1%) ayant reçu un traitement intraveineux par Proleukin selon différents
schémas et à différentes doses. La signification clinique des anticorps anti-aldesleukine n’a pas été
établie.
Une étude récente a examiné l’effet d'anticorps anti-IL2, après un cycle de traitement, sur la
pharmacocinétique de Proleukin administré en perfusion IV de 15 minutes chez des patients présentant
un ARM ou un mélanome métastatique (MM).
Dans cette étude, 84,2% des patients ont développé des anticorps anti-IL2. La formation d’anticorps
anti-IL2 après un cycle de traitement n’a pas réduit l’exposition à l’aldesleukine chez les patients
atteints d’un ARM ou d’un MM. Globalement, les concentrations à l’état d’équilibre (Css) et la demivie d’élimination (t1/2) étaient comparables entre le Cycle 1 et le Cycle 2 chez les patients présentant
des anticorps anti-aldesleukine.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale préexistante.
La pharmacocinétique d’aldesleukine a été évaluée après l'administration d’IL-2 en bolus intraveineux
chez une petite population de patients composée de 15 patients cancéreux ayant développé une toxicité
rénale. La clairance de la créatine(CLcr) a diminué après l’administration de doses répétées d’IL-2. La
diminution de la CLcr n’a pas été associée à une diminution de la clairance de l’IL-2.
Patients âgés
Aucune étude clinique formelle n’a été menée en vue de comparer la pharmacocinétique, l’efficacité
ou la sécurité de Proleukin entre les patients gériatriques et les patients plus jeunes ; ce traitement sera
administré avec prudence chez ces patients, car une détérioration des fonctions rénale et hépatique
peut survenir avec l’âge (voir rubriques 4.2 et 5.1).
- 11
5.3 Données de sécurité précliniques
Les études chez l'animal évaluant la toxicité à administration répétée et la tolérance locale n’ont pas
fourni de nouvelles informations par rapport à celles déjà mentionnées dans d’autres rubriques du
RCP. Les effets de l’aldesleukine sur la fécondité, le développement embryonnaire précoce et le
développement prénatal et postnatal n’ont pas été évalués. Les études sur le développement embryofœtal menées sur le rat ont mis en évidence une létalité embryonnaire en présence d’une toxicité
maternelle. Aucune tératogénicité n’a été observée chez le rat.
Le potentiel mutagène ou carcinogène de l’aldesleukine n’a pas été évalué. Sur la base des similarités
structurelles et fonctionnelles existant entre l’aldesleukine et l’IL-2 endogène, le potentiel mutagène
ou carcinogène est considéré comme faible.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Dodécylsulfate de sodium
Dihydrogénophosphate monosodique dihydraté (tampon)
Dihydrogénophosphate disodique dihydraté (tampon)
6.2
Incompatibilités
L’utilisation d’autres procédés de reconstitution et de dilution peut donner lieu à une libération
incomplète de la bioactivité et/ou à la formation d’une protéine biologiquement inactive.
Il ne faut pas utiliser de l’eau bactériostatique pour préparations injectables au NaCl 0,9 %, vu le
risque accru d’agrégation. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à
l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Lors de l’administration de Proleukin, il est conseillé d’utiliser des sets de perfusion sans filtres
incorporés. En cas d’utilisation de filtres, les tests biologiques ont démontré une perte significative
d’aldesleukine.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
Après reconstitution : 24 heures.
Il faut utiliser le Proleukin dilué dans les 48 heures suivant la reconstitution, en incluant le temps
nécessaire à la perfusion.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée et/ou diluée conformément aux
instructions est démontrée pendant 48 heures, en cas de conservation au réfrigérateur et à température
ambiante (2 à 30°C).
D’un point de vue microbiologique, il faut utiliser immédiatement le produit reconstitué. Si ce n’est
pas le cas, les délais et les conditions de conservation avant l’utilisation sont sous la responsabilité de
l’utilisateur. Normalement, ce délai ne devrait pas dépasser 24 heures, en cas de conservation à une
- 12
température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la reconstitution/dilution s’est effectuée dans des
conditions d’asepsie contrôlées et validées.
6.5
Nature et contenu de l’emballage
Proleukin est disponible en flacon en verre transparent de type I, d’une contenance de 5 ml et muni
d'un opercule en caoutchouc synthétique.
Boîtes en carton contenant 1 et 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination
Reconstitution de Proleukin poudre pour solution pour injection ou perfusion :
Il faut reconstituer le contenu du flacon (contenant 22 millions d’UI d’aldesleukine) au moyen de 1,2
ml d'eau stérile pour préparations injectables. Après la reconstitution, la solution obtenue contient 18
millions d’UI d’aldesleukine par millilitre. La solution reconstituée a un pH de 7,5 (7,2 - 7,8).
Utiliser une seringue et une aiguille stériles, injecter 1,2 ml d’eau pour préparations injectables dans le
flacon de Proleukin. Injecter le solvant contre la paroi, afin de prévenir la formation de mousse. Agiter
prudemment le flacon jusqu’à la dissolution complète de la poudre. Ne pas secouer. On peut aspirer la
dose correcte au moyen d’une seringue stérile et l’administrer par voie sous-cutanée ou la diluer pour
l’administrer en perfusion intraveineuse continue.
Comme tout médicament parentéral, avant l’administration, il faut inspecter visuellement la solution
reconstituée, à la recherche de particules ou d’une coloration anormale. La solution peut être
légèrement jaune.
Avant l’administration, il faut amener le produit à température ambiante.
Instructions pour la dilution de la perfusion intraveineuse continue :
Selon les besoins, avant de l’administrer sous forme d’une perfusion de 24 heures, on peut diluer la
dose quotidienne totale d’aldesleukine reconstituée jusqu’à maximum 500 ml au moyen d’une solution
pour perfusion de glucose 50 mg/ml (5 %) contenant 1 mg/ml (0,1 %) d’albumine humaine.
Ordre des ajouts :
Il faut d’abord ajouter l’albumine humaine et la mélanger avec la solution de glucose, avant d’ajouter
l’aldesleukine reconstituée. On ajoute l’albumine humaine pour prévenir une perte de la bioactivité.
Uniquement destiné à un usage unique. Toute solution inutilisée, le flacon et la seringue utilisée pour
la reconstitution de la solution doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Pharma SA
Medialaan 40- bus 1
B-1800 Vilvoorde
NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
Belgique : BE150823
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
- 13
Belgique : 2 mai 1991 / 1 décembre 2004
10.
DATE DE DERNIERE MISE A JOUR/APPROBATION DE LA NOTICE
A. Date de dernière mise à jour du résumé des caractéristiques du produit : 03/2015
B. Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit : 03/2015
- 14