1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Proleukin 18 x 106

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Proleukin 18 x 106 UI
Poudre pour solution injectable ou pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Après reconstitution au moyen avec de 1,2 ml d'eau pour préparations injectables selon les instructions
(voir rubrique 6.6), la solution contient 18 x 106 UI (1,1 mg) d’aldesleukine par ml.
Chaque flacon de Proleukin poudre pour solution pour injection ou perfusion contient 22 x 106 UI
d’aldesleukine.
On prépare l’aldesleukine à l’aide de la technologie de l’ADN recombinant, en utilisant une souche
d’Escherichia coli modifiée par manipulation génétique et portant le gène de l'interleukine 2 (IL-2)
humaine.
Proleukin contient moins de 23 mg de sodium par ml et peut donc être considéré comme essentiellement
« sans sodium ».
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable ou pour perfusion
La poudre est stérile, blanche et lyophilisée.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement de l'adénocarcinome rénal métastatique.
Les facteurs de risque associés à une réduction de la chance de rémission et à une durée médiane de
survie plus courte sont :
Indice de performance ECOG égal ou supérieur à 1 *.
Présence de métastases dans plus d’un organe.
Délai inférieur à 24 mois entre le moment du diagnostic de la tumeur primaire et l’envisagement
d’une thérapie par Proleukin.
*) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Groupe Coopératif Occidental d’Oncologie) :
Indice de performance 0 = activité normale, 1 = symptômes mais patient ambulant, 2 = patient
alité pendant moins de 50 % du temps, 3 = patient alité pendant plus de 50 % du temps, autonomie
limitée ; 4 = complètement invalide, aucune autonomie.
Plus le nombre de facteurs de risque simultanément présents augmente, plus la chance de rémission et
la durée médiane de survie diminuent. Les patients présentant simultanément les 3 facteurs de risque
ne doivent pas être traités par Proleukin.
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4.2 Posologie et mode d’administration
Proleukin s’administre par voie intraveineuse sous forme d’une perfusion continue ou sous forme
d’une injection sous-cutanée.
Pour traiter les patients adultes atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique, on recommande
l’utilisation du schéma posologique suivant :
Perfusion intraveineuse continue
18 x 106 UI par m2 par jour, pendant 5 jours, en perfusion continue de 24 heures. Ensuite, 2 à 6 jours
sans traitement par Proleukin, puis de nouveau 5 jours de traitement par Proleukin en perfusion
intraveineuse continue, puis 3 semaines sans traitement par Proleukin. Ceci représente un cycle
d'induction. Après la période de 3 semaines sans traitement par Proleukin du premier cycle, il faut
administrer un second cycle d'induction.
Entretien : chez les patients en rémission ou présentant une stabilisation de la maladie, on peut
administrer maximum 4 cures d’entretien (18 x 106 UI/m2 en perfusion continue, pendant 5 jours), en
respectant des intervalles de 4 semaines entre les cures.
Injection sous-cutanée
18 x 106 UI par jour, pendant 5 jours, en injection sous-cutanée journalière. Ensuite, 2 jours sans
traitement par Proleukin. Au cours des 3 semaines suivantes, 18 x 106 UI par jour en injection sous-
cutanée administré aux jours 1 et 2 de chaque semaine, et suivi de 9 x 106 UI aux jours 3 à 5. Aux
jours 6 et 7, on n’administre aucun traitement. Après une semaine sans traitement par Proleukin, on
répète ce cycle de 4 semaines.
Entretien : chez les patients en rémission ou présentant une stabilisation de la maladie, on peut
administrer la même cure d’entretien que celle décrite ci-dessus.
En cas d'intolérance à la posologie recommandée, il faut réduire la dose ou arrêter le traitement,
jusqu'à la réduction de la toxicité à un niveau acceptable. On ignore dans quelle mesure la réduction de
la posologie influence la rémission et la durée médiane de survie.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude formelle n’a été réalisée en vue d’évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et la
tolérance de Proleukin chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante
(voir rubrique 4.4).
Patients âgés
Aucune étude clinique formelle n’a été réalisée en vue de comparer la pharmacocinétique, l’efficacité
ou la sécurité de Proleukin chez des patients gériatriques par rapport à des patients plus jeunes. Un très
petit nombre de patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans des études sur Proleukin. Les
cliniciens feront preuve de prudence lors de la prescription de Proleukin aux patients âgés, car une
détérioration des fonctions rénale et hépatique peut survenir avec l’âge. Dès lors, les patients âgés
peuvent présenter une sensibilité accrue aux effets indésirables de Proleukin (voir rubrique 5.1 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Proleukin chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas été établies à ce jour.
4.3 Contre-indications
Proleukin est contre-indiqué chez les patients suivants :
1. Patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
2. Patients ayant un indice de performance ECOG égal ou supérieur à 2 *.
3. Patients ayant simultanément un indice de performance ECOG égal ou supérieur à 1* et des
métastases dans plus d’un organe et un délai inférieur à 24 mois entre le diagnostic de la tumeur
primaire et l’envisagement du traitement par Proleukin.
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4. Patients ayant ou ayant déjà eu des affections cardiovasculaires sévères. En cas de doute, il faut
réaliser une épreuve d'effort.
5. Patients présentent des signes d’une infection active nécessitant une antibiothérapie.
6. Patients ayant une PaO2 < 60 mm Hg au repos.
7. Patients ayant une altération organique préalable sévère.
8. Patients ayant des métastases au niveau du système nerveux central ou des crises, à l’exception des
patients ayant des métastases cérébrales répondant bien au traitement (CT scan négatif, état
neurologique stable).
De plus, il est conseillé de ne pas traiter les patients suivants :
1. Patients ayant un nombre de leucocytes < 4.000/mm3, un nombre de plaquettes < 100.000/mm3,
un hématocrite < 30 %.
2. Patients ayant des taux sériques de bilirubine et de créatinine supérieurs aux valeurs normales.
3. Patients ayant subi une greffe d’organe.
4. Patients ayant probablement besoin d’une corticothérapie.
5. Patients atteints de maladies auto-immunes.
*) ECOG : voir rubrique 4.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Sélection des patients
Voir également rubrique 4.3.
Des études cliniques ont démontré qu’on peut classer les patients atteints d’un adénocarcinome rénal
métastatique en 4 groupes à risques distincts. Chacun de ces groupes se caractérise par un pronostic
différent concernant la durée médiane de survie et dans une certaine mesure, la chance de rémission
suite à la thérapie par Proleukin. On définit ces 4 groupes à risque par le nombre de facteurs de risque
présents au début du traitement : dans le groupe à très faible risque, il n'y a aucun facteur de risque ;
dans le groupe à faible risque, un seul facteur de risque ; dans le groupe à risque moyen, association de
2 facteurs de risque ; dans le groupe à risque élevé, 3 facteurs de risque. Plus le nombre de facteurs de
risque simultanément présents augmente, plus la chance de rémission et la durée médiane de survie
diminuent.
Les patients présentant simultanément les 3 facteurs de risque ne doivent pas être traités par Proleukin.
Les facteurs de risque associés à une réduction de la chance de rémission et à une durée médiane de
survie plus courte sont :
Indice de performance ECOG égal ou supérieur à 1 *.
Présence de métastases dans plus d’un organe.
Délai inférieur à 24 mois entre le moment du diagnostic de la tumeur primaire et l’envisagement
d’une thérapie par Proleukin.
Fuite capillaire
L’administration de Proleukin est associée à une fuite capillaire, se caractérisant par une réduction du
tonus vasculaire et une extravasation des protéines plasmatiques et de liquide dans l’espace
extravasculaire.
La fuite capillaire provoque la survenue d’une hypotension, de la tachycardie et d’une réduction de la
perfusion des organes. On mentionne une fuite capillaire sévère d’issue fatale. En cas d’administration
sous-cutanée, la fréquence de la fuite capillaire est plus faible et les symptômes sont moins sévères,
par rapport à l’administration sous forme d’une perfusion intraveineuse continue
La fuite capillaire débute généralement dans les quelques heures suivant le début du traitement par
Proleukin et des symptômes cliniques (à savoir, hypotension, tachycardie, dyspnée, œdème
pulmonaire) ont été rapportés après 2 à 12 heures. Les fonctions circulatoire et respiratoire doivent être
étroitement surveillées chez les patients recevant un traitement intraveineux par Proleukin (voir la
rubrique consacrée aux tests biologiques et cliniques).
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Chez certains patients, l’hypotension disparaît sans traitement complémentaire. Dans d’autres cas, elle
nécessite l’administration intraveineuse prudente de liquide. Dans les cas plus réfractaires, des
catécholamines faiblement dosées sont nécessaires pour maintenir la tension artérielle et la perfusion
des organes. L’utilisation prolongée de catécholamines ou l'utilisation de plus fortes doses de ces
substances peut être associée à des troubles du rythme cardiaque.
Lorsqu’on administre des liquides par voie intraveineuse, il faut mettre en balance les bénéfices
éventuels d’une augmentation du volume intravasculaire et les risques d'œdème pulmonaire, d’ascites,
d’épanchement pleural ou péricardique suite à la fuite capillaire. Lorsque ces mesures s'avèrent
inefficaces, il faut interrompre le traitement par Proleukin.
Maladies auto-immunes
Proleukin peut aggraver les maladies auto-immunes préexistantes, et donner éventuellement lieu à la
survenue de complications potentiellement fatales. Des cas d’activation d’une maladie de Crohn dormant
ont été signalés après un traitement par Proleukin.
Les patients développant des maladies auto-immunes suite à la thérapie par IL-2 ne présentant pas tous
des antécédents de ces affections, il faut être vigilant et contrôler étroitement la survenue éventuelle
d’anomalies de la fonction thyroïdienne ou d’autres anomalies, ou de symptômes d’auto-immunité.
Effets sur le système nerveux central
Chez les patients présentant une léthargie sévère ou une somnolence, il faut arrêter le traitement par
Proleukin. La poursuite du traitement peut donner lieu à la survenue d’un coma.
Chez les patients ayant des métastases cérébrales cliniquement méconnues ou non traitées, Proleukin
peut aggraver les symptômes pathologiques. Chez tous les patients, avant le début de la thérapie par
Proleukin, il faut rechercher la présence de métastases cérébrales et si nécessaire, les traiter avant
d’instaurer le traitement par Proleukin.
Au cours du traitement par Proleukin, les patients peuvent présenter des modifications psychiques,
telles qu'une irritabilité, une confusion ou une dépression. Même si ces symptômes disparaissent
généralement à l’arrêt du traitement, ces modifications psychiques peuvent persister pendant quelques
jours. Proleukin peut modifier la réaction du patient aux médicaments psychotropes (voir rubrique
4.5).
Insuffisance rénale ou hépatique
L’administration de Proleukin induit une augmentation réversible des transaminases hépatiques et des
taux sériques de bilirubine, d'urée et de créatinine. L’administration de Proleukin peut influencer le
métabolisme et l'élimination rénale ou hépatique d'autres médicaments administrés simultanément.
Il faut utiliser avec prudence les médicaments connus comme étant potentiellement toxiques pour les
reins ou le foie (voir rubrique 4.5). Tous les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
préexistante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
Précautions d’emploi
Proleukin ne doit s’administrer que sous la supervision de médecins spécialisés dans l’utilisation de
cytostatiques. En cas d’administration par perfusion intraveineuse continue, il est conseillé de traiter
les patients dans un hôpital disposant d’un service de soins intensifs muni des équipements adéquats
permettant la surveillance des paramètres cliniques et biologiques pertinents. Le traitement sous-
cutané peut s’administrer en ambulatoire par un personnel médical qualifié.
Si des effets indésirables sévères surviennent, il faut adapter la posologie selon les modalités décrites
dans la rubrique 4.2. Même s’ils sont parfois sévères ou même potentiellement fatals, les effets
indésirables sont maîtrisables et disparaissent généralement dans les 1 à 2 jours suivant l’arrêt de la
thérapie. Si l’on décide de reprendre le traitement, il faut tenir compte de la sévérité et du spectre de la
toxicité clinique.
Epanchements provenant des surfaces séreuses
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Proleukin peut aggraver les épanchements provenant des surfaces séreuses. Avant de débuter la
thérapie par Proleukin, il faut envisager le traitement de ces épanchements, notamment lorsqu’ils
surviennent à des endroits où une aggravation peut donner lieu à une perturbation importante des
fonctions organiques (par ex. au niveau péricardique).
Infections
Avant de débuter le traitement par Proleukin, il faut traiter les infections bactériennes préalables. Les
infections bactériennes concomitantes peuvent aggraver la toxicité de Proleukin.
L'administration de Proleukin peut être associée à une augmentation de l'incidence et/ou la sévérité des
infections bactériennes, incluant la septicémie, l’endocardite bactérienne, la thrombophlébite septique,
la péritonite et la pneumonie. On le mentionne principalement suite à l’administration intraveineuse.
Dans la plupart des cas, les organismes responsables de ces infections sont Staphylococcus aureus et
Staphylococcus epidermidis, et seulement dans quelques cas, Escherichia coli. Pendant l’administration
de Proleukin en perfusion intraveineuse continue, on a rapporté une augmentation de l'incidence et/ou
de la sévérité des infections de l’endroit de perfusion. Il faut traiter par antibiothérapie prophylactique
les patients ayant une ligne de perfusion centrale. Chez les patients traités par Proleukin par voie sous-
cutanée, une réaction peut survenir à l’endroit d’injection, parfois associée à une nécrose. On peut
limiter cet effet en changeant l’endroit d’injection.
Troubles du métabolisme du glucose
Le métabolisme du glucose peut être perturbé au cours d’un traitement par Proleukin. La glycémie doit
être surveillée ; par ailleurs, une attention particulière doit être accordée aux patients présentant un
diabète préexistant.
Administration du médicament
Chez la plupart des patients, l’administration de Proleukin à la posologie recommandée induit la
survenue d’une fièvre et de troubles gastro-intestinaux. Afin de réduire la fièvre, on peut administrer
simultanément Proleukin et le paracétamol. Afin de réduire les frissons associés à la fièvre, on peut
ajouter la péthidine. Si nécessaire, on peut lutter contre les effets indésirables gastro-intestinaux au
moyen d’anti-émétiques et d’anti-diarrhéiques. Chez certains patients ayant une éruption cutanée
prurigineuse, l’administration d’antihistaminiques s’avère bénéfique.
Examens biologiques et tests cliniques :
En plus des tests normalement effectués dans le cadre du suivi des patients atteints d’un
adénocarcinome rénal métastatique, il est recommandé de pratiquer les tests suivants chez tous les
patients traités par Proleukin ; il faut effectuer ces tests avant le début du traitement, puis de manière
périodique :
•Tests hématologiques standard : incluant une numération des leucocytes (avec formule
leucocytaire et numération des plaquettes sanguines). La thérapie par Proleukin peut induire
une anémie et une thrombocytopénie.
•Biochimie sérique : incluant un bilan de l’équilibre liquidien et électrolytique, glucose
sanguin, et des tests de fonction hépatique et rénale. Tous les patients présentant une
insuffisance rénale ou hépatique préexistante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
•Radiographies du thorax et ECG – Une évaluation préalable au traitement doit inclure des
radiographies du thorax et un électrocardiogramme (ECG, plus une épreuve d’effort, si
indiquée) et une gazométrie du sang artériel. Les anomalies ou tout autre signe d’ischémie
cardiaque doivent être surveillés par le biais de tests complémentaires afin d’exclure toute
maladie coronarienne significative.
Chez les patients recevant un traitement intraveineux par Proleukin, la fonction circulatoire doit être
surveillée par une évaluation régulière de la tension artérielle et du pouls, et par la surveillance de la
fonction d’autres organes, notamment l’état mental et la production d’urine. Des évaluations plus
fréquentes sont nécessaires chez les patients présentant une hypotension. L'hypovolémie doit être
évaluée via la surveillance de la pression centrale.
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