Voir détails

Accoutumances aux
antibiotiques
DR C.Rochefort-Morel
Service de pneumologie
CHU Rennes
Conflits d’intérêts
l 
Pas de conflit d’intérêt pour ce sujet
l 
Je soutiens la création d’un DES
d’allergologie
Allergies médicamenteuses
Réactions allergiques médicamenteuses:
3 à 6% des patients admis à l’hôpital
l  Complexifie la prise en charge
l 
l 
l 
l 
Emergence de résistance aux antibiotiques
Peu de nouveaux ATB
Situations complexes: VIH, Mucovsicidose
Accoutumance
Allergie médicamenteuse=Contre Indication
Hypersensibilité non Immunologique: Aspirine
Mais parfois indication impérative
Accoutumance
Ou « desensitization »
Induit un état de tolérance temporaire à un
médicament donné pour lequel
le patient présentait une hypersensibilité
IgE, non IgE, mécanisme non immunologique
Retour à l’état antérieur à l’arrêt
Accoutumance
l 
Premières publications
l 
Lancet 1944
Accoutumance
l 
Induction de tolérance
l 
l 
Pas une désensibilisation spécifique: l’effet s’estompe à
l’arrêt (4 demi vies?)
A répéter si besoin (mucoviscidose, chimiotherapies…)
L’accoutumance est à distinguer du test de
provocation
Cernadas et all, Allergy 2010, Solensky et all Ann All Asth Immunol 2010
Mécanismes
l 
L’augmentation progressive à dose infra
thérapeutique du médicament « allergéne »
entraînerait:
l 
l 
l 
l 
l 
Production d’IgG « ac bloquants »
Inhibition synthèse IgE spécifiques
Consommation AC anti médicaments
Antigènes se lient aux IgE à la surface des cellules, mais
sans pontage des IgE
Diminution des récepteurs IgE sur les mastocytes
l  par internalisation des récepteurs,
l  les mastocytes ne répondent plus à l’antigène
Mal élucidés
Mécanismes
l 
Modèles murins d’anaphylaxie
peni V
l 
l 
Accoutumance orale à la peniV
Dosage histamine et PAF toutes
les 15min
l 
l 
l 
taux d’histamine et PAF
diminues par rapport au
contrôle, avec peu de
degranulation mastocytes
tissulaires sous acoutumance
suggere un certain degré de «
desensibilisation » specifique
des matocytes, temporaire
A noter : amelioration voire
negativation des TC apres
acoutumance selon certains
auteurs (beta lact)
Woo, Allergy 2006
Indications
l 
Réactions immunoallergiques
l 
Bilan allergologique, avec diagnostic d’hypersensibilité
l 
l 
l 
l 
Ou réintroduction positive
Absence d’alternative disponible
La molécule est plus efficace que les alternatives
Indication posée par allergologue
l 
Dans une structure de soins adaptée (réanimation proche)
Non standardisée, protocoles publiés
Possible chez l’enfant
Indications
Réaction HSI
l  si TC négatifs et réaction légère :
= perfusion du traitement +/- prémédication
l  si TC négatifs et réaction modérée-sévère
l  = accoutumance
l 
Si TC positifs : accoutumance
Liu. Clin Exp Allergy 2011
Contre indications
l 
l 
l 
En cas risque de décompensation maladie sous jacente
(asthme non contrôlé VEMS<70%, pathologie cardiaque)
Situation hémodynamique instable, Betabloquants
En cas d’anaphylaxie, d’insuffisance hépatique ou rénale ou
de risque de décompensation par l’accoutumance:
Balance bénéfice/risque
Contre indication absolue:
l 
l 
l 
l 
l 
Vascularite, réaction cytotoxique sévère
Toxidermie bulleuse SJS, DRESS
Grossesse?
Cernadas et all, Allergy 2010, Solensky et all Ann All Asth Immunol 2010
Protocoles
l 
l 
Surveillance étroite, garde veine
Accord du patient:
l 
l 
l 
Equipes entraînées
En Soins intensifs si anaphylaxie
Fonction respiratoire normale pour les asthmatiques
(VEMS>70%)
Arrêt des bêtabloquants
Pas d’anti histaminiques
A distance de la réaction initiale
l 
l 
l 
l 
l 
consentement éclairé
Education sur les signes d’hypersensibilité avec protocole
Protocoles
l 
Administration régulière de doses progressivement
croissantes (facteur 2 à 10)
l 
l 
l 
l 
l 
15 à 60 min
Minimum 10 paliers
En 24H en moyenne
Voie orale, SC, IV…
l  Possibilite de debuter per os puis IV
l  Voie qui sera utilisée ensuite
Risque de récidive d’une réaction pdt l’accoutumance
Protocoles
l 
Dose initiale
Classiquement 1/10000 à 1/100 de la dose therapeutique
l  1/1000000 à 1/10000 dose therapeutique si anaphylaxie
l  Titration si tests cutanés
l  Voie orale: Dose négative en IDR (si IDR positives, non
irritantes)
l  Voie IV: dose 10 à 100 fois plus faible
l  Concentration de l’IDR negative mg/ml *volume injecté
l  Dose finale:
l 
l 
l 
l 
l 
dose thérapeutique, qui sera renouvelée ensuite
Attention aux surdosages
Voie orale souvent mieux tolérée,
Meilleure tolérance si facteur 2
Cernadas et all, Allergy 2010
Complications
l 
Réactions légères à modérées
l 
l 
Récidive de l’accident initial
l 
l 
Anaphylaxie, Urticaire…
Mais aussi
l 
l 
l 
Penicillines: 30 à 80% des séries
Exantheme bulleux,
fièvre, éruptions, maladie sérique, infiltrats pulmonaires…
En cas de complication:
l 
l 
l 
traitement puis reprise du protocole avec modifications de dose, d’intervalle, mise
en place de traitement adjuvant si besoin
Reprise à dose antérieure, avec intervalles plus longs…
Stop….si anaphylaxie
l 
l 
Pas de consensus
Rares échecs
Protocoles
Surveillance hépatique, eosinophiles, NFS
l  Effets temporaires,
l 
l 
l 
l 
l 
l 
Pas une désensibilisation
Nécessite poursuite du ttt pour être efficace
S’estompe à l’arrêt de la procédure
Reprendre la procédure si STOP
Protocoles publiés,
l 
parfois protocole au cas par cas
Protocoles
l 
Résultats
l 
Bons le plus svt
l 
l 
l 
Bactrim chez patients VIH: 60 à 95%
Parfois nécessite anti H1, CTC, antipyrétiques
Efficacité thérapeutique du traitement
identique
Antibiotiques
l 
Thérapeutiques urgentes, pronostic vital engagé
l 
l 
Tests cutanés rarement faisables
Histoire clinique initiale
§ 
§ 
l 
l 
ATCD
Lors du debut du traitement
Emergence de résistance
Patients instables
Anti tuberculeux
Betalactamines
Cotimoxazole
Anti tuberculeux
l 
Réactions d’hypersensibilité : 4 à 5% des cas
l 
l 
l 
l 
Pyrazinamide++
Rifampicine
Isoniazide:hypersensibilité pour 2 % des patients
ethambutol
Antituberculeux
l 
Tests cutanés peu fiables
l 
l 
l 
l 
l 
INH, PZA: faux negatifs
RMP: irritants (0,006mg/ml IDR)
TPO?
Hypersensiblité IgE et non IgE dpdte
Nécessité de Traitements++
l 
En pratique
l  Réintroductions progressives par molécule
l  Accoutumances orales si echec
Antituberculeux
l 
Protocoles efficaces
pour chaque atb
l 
l 
l 
RMP 75 à 82%
INH 75 à 79%
l  Meilleurs résultats si
dose initiale très faible
Protocoles pour le
RIFATER®
Tsuyuguchi K , Kekkaku 2011
Meybeck, Rev Franç All 2003
Antituberculeux
Effets secondaires:
Rash cutané, EMP,
fievre,
Logsdon Ped All Immunol 2014, L PUR OZYIGIT Rev
Fran All 2011
Betalactamines
l 
1 à 10% de la population est allergique aux
betalactamines
l 
l 
l 
l 
l 
Penicilline: 9% (auto questionnaire)
15% des patients hospitalisés
Nombreuses publications avant les années 80:
arrivée des céphalosporines
Moins d’impasse thérapeutique, indications plus
restreintes
Succès dans 80 à 96% des séries penicillines
Cernadas Allergy 2010, Solensky Ann All Cin Imm,
Legendre Clin Inf Dis 2014
Betalactamines
l 
Accoutumance orale mieux tolérée
l 
l 
Mais possibilité debuter iv puis per os
Parfois poursuite IVSE
Position paper general considerations on rapid desnsitization for drug
hypersensitivity Allergy 2010
Betalactamines
l 
Accoutumance pour les
céphalosporines
l 
l 
l 
Efficaces
Petites séries
A envisager
l 
l 
si allergie C
si allergie peni , TC+ peni
et C, necessite C
Win, JACI 2005
Betalactamines
l 
Grossesse:(Am J Perinat 1997 Chisholm)
l  accoutumances à la peni (syphillis)
l  16 patientes,
l  per os, IV
Betalactamines
l 
Grossesse et mucoviscidose
l 
l 
Allergie amox (détresse respiratoire),
piperacilline-tazobactam (urticaire géant),
cefepime(urticaire) et vancomycine
Pneumopathie à SARM, muco, 12 SA
l 
Impasse: proposition CEFTAROLINE . C5G
§ 
§ 
Allergies croisées avec autres cephalosporines?
Validité des tests cutanés?
Betalactamines
l 
Ceftaroline
l 
l 
l 
Dose initiale:1/100000 (0,0002mg/ml)
12 étapes
Dose thérapeutique 600 mg*2/jour
Kuhlen J Open Forum Inf Dis 2015
l 
Autres bétalactamines
l 
l 
Bien tolérées, nombreux protocoles
Possibilité d’effectuer l’accoutumance par voie
IV continue
Cotrimoxazole
l 
Séries chez patient VIH
l 
l 
Réactions lors de prophylaxie (10 à 30%) et lors des
traitements curatifs (30 à 65%)
Plus de reactions chez ces patients
l  Modérées, eruption febricule le plus svt
l  Hypotheses:
§ 
§ 
§ 
l 
l 
Derives réactifs des sulfamides par acetylation ou oxydation
plus importants qui se comportent comme des haptenes
Amplification par le SMX ou ses reactifs d’une reaction
immunologique contre les proteines virales
Activation directe par les sulfamides des LY T
Nombreux protocoles, également pour anti retroviraux
Bilan allergologique non fiable: mécanisme IgE
et non Ige
cotrimoxazole
l 
44 patients VIH +
l 
l 
l 
l 
11 patients : eruption
macuopapapuleuse entre
J1 et J11, traitée pr
antiH1, poursuite du ttt
Dose cible 400/80mg
4 echecs: symptômes
pdt plus de 8 jours
91% tolerance à 6 mois
Demoly P, JACI 1998
cotrimoxazole
1 Etude: pas de différence statistique entre
TP et protocole d’accoutumance chez patient
VIH (72 versus79%)
l  Bons résultats ds 80 à 100% des séries
l  Accoutumance décrite pdt la grossesse
(toxoplasmose)
l  Patients non VIH:
l 
l 
l 
protocoles sur 1 jour 98% efficacité
>1 jour: 76%
Bonfanti, Biomed Pharmacother 2000, Nucera, Allergy 2000, Pyle JACIPractice 2014
Autres
l 
l 
l 
l 
l 
Macrolides
Quinolones
Colistine
Dapsone
Cyclines:
l 
l 
l 
Rares allergies authentifiées
Qqes cas publiés d’accoutumance
Linezolide (Bagwell Ann Pharmacother 2013: 16 paliers, mais hypersensibilité à toutes les classes?)
l 
l 
Utilisation per os de la forme injectable…
Metronidazole
(Kuruora JACI 1991) 0,0025mg à 1000 mg, 8 etapes
Clarithromycine
Hypersensibilité chez
0, 4% à 3 % des enfants
Tests cutanés en cours
d’évaluation
l  Macrolides:
mycobactéries
atypiques
l  Protocoles enfants et
adultes
l 
Petito Jaci 2013
Vancomycine
l 
Red Man Syndrome:
l 
l 
Réaction non specifique, action directe sur les
mastocytes
Amélioré par la diminution de la vitesse de
perfusion (10 mg/min)
Mais aussi anaphylaxie, SJS
l  En cas d’échec de perfusion lente, possibilité
d’accoutumance
l 
Vancomycine
Serie de 7 patients, indication absolue de vancomycine, echec perfusion lente. 100%
de succès
Ann Allergy Asthm Immunol 2010 Drug allergy An Update Practice Parameter
La mucoviscidose
l 
Risque d’allergie aux betalactamines de 6 a
22% (1 à 10% pop générale)
l 
l 
Ureidopenicillines 24,6%
Carbapenemes 25%
Alternatives thérapeutiques moins fréquentes
l  Efficace ds 75% à 100% des cas
l  Surtout par voie IV
l 
l 
l 
Plus facile a manier
Moins de pbme d’absorption (Muco)
La mucoviscidose
l 
Moss 1984
l 
l 
l 
l 
15 patients
hypersensibilité
penicillines
Dont 13: TC et /ou Ige +
Accoutumance
piperacilline ou ticar
25 procedures+/26
l  Remplacé par
mezlocilline puis
cefotaxime
J Pediatr 1984 Moss
La mucoviscidose
Bilan allergologique rarement
possible
histoires cliniques++
Fonction pulmonaire altérée
Usage fréquent de
prémédication
La mucoviscidose
l 
Cas particulier: Aztreonam en nebulisation
Cayston®
l 
l 
l 
l 
3 patients avec hypersensibilité Aztreonam
Acoutumance IV 11 paliers, de 0,5mg à 500 mg
puis en nebulisation 1%, 10% puis 90% de la
dose totale
Meropenem: 12 paliers
Kwak, JACI 2013
Mucoviscidose
l 
Ciprofloxacine
l 
Protocoles Per os, IV
Lantner JACI 1995, De Cuyper JACI 1997, N Just, Rev franc All Immunol Clin 2002
Legendre D, Clin Inf Dis 2014
Conclusions
Accoutumance
desensibilisation
reintroduction
Conclusions
Indications précises
l  Protocoles publiés
l 
l 
l 
l 
Conditions de réalisation
Protocoles « maison »
TRAM
Position paper general considerations on rapid desnsitization for drug hypersensitivity Allergy 2010