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Infections transmises par le greffon
et/ou le liquide de conservation
Hannah Kaminski
CHU Bordeaux
Le 20/03/2015
CJN « Quand le rein vous rend septique »
Introduction
Chaque année dans le monde sont greffés ou transplantés:
• 70 000 organes
• 100 000 cornées
• 2 millions de tissus
Estimation du taux d’infections transmises de façon inattendues : 1%
Difficulté d’avoir une épidémiologie fiable car les infections transmises
peuvent être confondues avec:
- Infections nosocomiales
- Réactivation d’infections latentes
Fishman, Clinical Infectious Diseases 2012;55(5):720–7
Quelles sont les infections transmissibles par le
greffon et/ou le liquide de conservation?
Bactéries
– Tuberculose
– Syphilis
– Autres…
Virus:
–
–
–
–
Parasite
– Toxoplasmose
Agents fongiques
–Candida
VIH
HTLV-1/2
VHB
VHC
– CMV
– EBV
– HHV8
Dans certaines régions… ou contexte
épidémique
Virus
Parasites
–
–
–
–
–
Trypanosoma cruzi
Plasmodium spp
Strongyloides stercoralis
Schistosoma spp
Leishmania spp
– Chikungunya virus
– West Nile virus
– Rage
Agents fongiques
–
–
–
–
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Paracoccidioides spp
Blastomyces
Martin-Davila P, Transmission of Tropical and Geographically Restricted Infections during
Solid-Organ Transplantation. Clinical Microbiology Reviews 2008; 21: 60–96
Risque infectieux ?
Les 4 questions à se poser
Risque pour le patient
Ce pathogène est
il transmissible ?
Y a-t-il de bons moyens de
dépister le pathogène ?
Recherche du pathogène
utile : fréquent ?
Pénurie de greffons
Ce pathogène peut il avoir
de lourdes conséquences ?
Grossi, American Journal of Transplantation 2009; 9 (Supp 4): S19–S26
Les outils
• Epidémiologie : les donneurs à risque
• Sérologies ou PCR ?
• Le chirurgien : quelque chose de suspect ?
Grossi, American Journal of Transplantation 2009; 9 (Supp 4): S19–S26
Fishman, Clinical Infectious Diseases 2012;55(5):720–7
Sérologies ou PCR ?
Sérologies
• Détecte les infections passées
• Faux négatifs après hémodilution
– Perfusion massive de colloïdes et cristalloïdes
– Si plasmaphérèses
• Fenêtre parfois longue entre l’infection et la
positivité de la sérologie
Nécessité de
tests plus rapides
Fishman, Clinical Infectious Diseases 2012;55(5):720–7
Sérologies ou PCR ?
PCR
• Ne détecte que les infections actives
• Pas toujours possible en urgence
• Réduit la fenêtre entre l’infection et la positivité des tests
Sérologie
PCR (ADN ou ARN)
VIH
17 jours - 6 mois
8-17 jours
VHB
Ag HbS
38.3 - 49.7 jours
38 - 94 jours
20.4 - 25.7 jours
VHC
6.1 - 8.7 jours
Humar A, Morris M, Blumberg E, et al. Nucleic acid testing (NAT) of organ donors: is the ‘best’ test the
right test? A consensus conference report. Am J Transplant 2010; 10:889–99.
Chez le donneur à risque PCR+++
réduit le risque d’avoir une fenêtre entre l’infection et la
positivité des tests
– VHC :
• Sérologie (ELISA): 0.26-300.6
/10 000 donneurs
÷10
• PCR :
0.027-32.4
/10 000 donneurs
– VIH:
• Sérologie (ELISA): 0.09–12.1
/10 000 donneurs
÷2
• PCR:
0.04–4.9
/10 000 donneurs
• 0.1 à 0.85% de FAUX POSITIFS
Kucirka, AJT 2011; 11: 1188–1200
Kucirka, AJT 2011 June ; 11(6): 1176–1187
Humar, Am J Transplant 2010; 10:889–99.
Sérologies ou PCR ?
Risque pour le patient
En pratique
SEROLOGIE
Pénurie de greffons
Sauf pour le DONNEUR
A RISQUE : ATTENDRE
LA PCR
Humar A, Morris M, Blumberg E, et al. Nucleic acid testing (NAT) of organ donors: is the ‘best’ test the
right test? A consensus conference report. Am J Transplant 2010; 10:889–99.
Les contre-indications absolues
–
VIH ?
HTLV-1/2
Tuberculose active
VIH, quoi de neuf ?
• Contre-indication absolue à une greffe si le VIH est
détecté chez le donneur en Europe / USA
• La transplantation est désormais possible chez les
receveurs VIH+
• Problématique : pénurie
– Environ 500 donneurs VIH+ par an sont écartés au USA
Mgbako, American Journal of Transplantation 2013; 13: 1636–1642
Le VIH, quoi de neuf?
93% à 1 an et 84% à 3ans
Bon contrôle immuno-virologique
Interaction anticalcineurine-IP et NNTI
Plus de rejet que dans la population générale mais idem D-R+
Muller E N Engl J Med 2015, 12;372(7):613-20.
84% à 1 et 3ans
HTLV-1/2
• Human T-cell lymphotrophic Virus 1 (HTLV-1) : rétrovirus delta.
• Prévalence:
– Endémique aux caraïbes, en Afrique du Sud, de l’Ouest, en
Asie et en Océanie.
– Problème sur le risque de transmission : évalué dans des
pays de faible prévalence (USA : 0.035– 0.046%, France:
0.047–0.067% des donneurs de sang infectés avec HTLV1/2)
• Pathogénie HTLV-1:
– Leucémie aiguë T / lymphome chez 2–5% des individus
infectés avec HTLV-1.
– Myélopathie/Paraparésie spastique tropicale
• Pathogénie de HTLV-2 incertaine
Kaul, American Journal of Transplantation 2010; 10: 207–213
HTLV-1/2
• Pas de traitement +++
• Tests diagnostiques :
– ELISA (EIA) qui ne distingue pas entre HTLV-1/2.
– Sensible mais pas spécifique: 3% -27% des donneurs positifs
en sérologie sont réellement infectés.
• Recommandations
– Aux USA : Pas de sérologie HTLV-1/2 chez le donneur
(“Option raisonnable”, car prévalence faible, test peu
spécifique, bon pronostic des receveurs).
– En France : poursuite de la sérologie.
Kaul, American Journal of Transplantation 2010; 10: 207–213
Ramanan, Am J Transplant 2014 Oct;14(10):2417-21.
La tuberculose active
• 0.35–6.6% des receveurs d’organes développent une
tuberculose (Europe et USA)
• 4% de ces tuberculoses sont transmises par le donneur
• Pas de test diagnostique pour la dépister de façon fiable chez
les donneurs
• Contre-indication repose sur un tryptique:
– Sujet à risque
– Clinique
– Examen direct, culture, IGRA (Quantiféron et ELISPOT)
IGRA: Interféron-γ release assay
Morris, American Journal of Transplantation 2012; 12: 2288–2300
La tuberculose, donneurs à risque
Social
Précarité de logement
Incarcération
Contage tuberculeux
Médical
Naissance zone d’endémie
TB non traitée
Diabète, tabac, OH
Incidence en 2009
Morris, American Journal of Transplantation 2012; 12: 2288–2300
La tuberculose chez le donneur décédé
Detecter TB latente ou active méconnue
Évaluation du risque + IGRA
TB ancienne ou active
Imagerie
Pas d’image suspecte
Traitement adéquat
Image suspecte d’une TB ancienne
Prélevement pour direct/culture/bio mol
1er résultats -
Risque faible
Résultats +
Risque fort
Exclusion du donneur
recommandée
Consentement du receveur, prévoir
prophylaxie/traitement/suivi
Greffe acceptée
Greffe acceptée
Récupérer les cultures
Morris, American Journal of Transplantation 2012; 12: 2288–2300
IGRA:
Quantiféron
Prophylaxis: Isoniazide
La tuberculose en cas de donneur vivant
Histoire clinique, épidémiologie, RP ou imagerie de l’organe , IDR ou IGRA
Risque faible
IDR/IGRA-
Risque élevé
IDR/IGRA+
Tuberculose latente
TB active
Tuberculose ancienne
non traitée ou de
manière inadaptée
Prophylaxie
complète / partielle
Prélèvements pour
culture/direct/bio mol
Transplantation
Morris, American Journal of Transplantation 2012; 12: 2288–2300
Transplantation
après
traitement complet
TST: IDR; LTBI: latent TB
Prophylaxis: Isoniazide
Autres infections
–
Hépatite B
Hépatite C
Infection bactériennes standards
Syphilis
Infections fongiques
Toxoplasmose
Les infections virales : VHB
Expérience en Thaïlande, Bangkok,
- Donneurs avec un antigène Hbs positif SANS virémie à VHB
- 43 receveurs de rein :
- Ag HBs NÉGATIF à la greffe.
- Ac anti-HBs > 100 mUI/mL à la greffe
(23 sous lamivudine, 20 sans traitement)
Résultats
• Aucun n’a dévelopé d’Ag HbS, d’Ac anti-Hbc, Ag Hbe, ADN
HBV, de cytolyse hépatique.
• Même survie de greffon/patient que le groupe contrôle.
Chancharoenthana, Am J Transplant 2014; 14: 2814–2820
Les infections virales : VHB
Donneur Ag Hbs-/Ac anti-Hbs+/Ac anti-Hbc + : infection
ancienne guérie
– Greffe si receveur immunisé : Ac anti-Hbs > 100 mUI/mL
– Maintien du taux d’Ac anti-Hbs > 100 mUI/mL :
• vaccination
• sérothérapie
– Traitement si Ac anti-Hbs < 100 mUI/mL
Arrêté ministériel du 19 septembre 2011
Les infections virales : VHB
Donneur Ag Hbs-/Ac anti-Hbs-/Ac anti-Hbc + : infection
ancienne non immunisé
– Greffe si receveur immunisé : Ac anti-Hbs > 100 mUI/mL
– Maintien du taux d’Ac anti-Hbs > 100 mUI/mL
• vaccination
• sérothérapie
– 12 mois de traitement systématique
– Poursuite /reprise du traitement si Ac anti-Hbs < 100
mUI/mL
Arrêté ministériel du 19 septembre 2011
Les infections virales : VHB
• Avant la greffe :
– Vaccination + contrôle de l’immunisation
– Information + consentement
• Après la greffe :
– Sérologie + PCR : tous les 3 mois la première
année, puis 1 fois par an
– Transaminases : au moins deux fois par an
• Traitements :
– Ig IVHEBEX 10000 UI / 6 semaines.
– Ténofovir, entécavir, lamivudine.
Les infections virales : VHC
• Donneur décédé :
– Séropositif : greffe autorisée uniquement pour les
receveurs virémiques
– ARN du donneur non pris en compte.
• Donneurs vivants :
– Séropositif mais avec ARN négatif : greffe
autorisée pour tous les receveurs
– Séropositif avec ARN positif : greffe uniquement
pour les receveurs virémiques
Arrêté du 13 février 2012 pris en application de l’article R. 1211-21 relatif aux conditions
d’utilisation d’organes ou de cellules provenant de donneurs porteurs de marqueurs du virus
de l’hépatite C (http://www.juridique-biomedecine.fr/chronologie.html)
Les infections virales: EBV (Epstein-Barr virus)
• 90% population mondiale
• L’infection à EBV en post-greffe est associée à:
– Plus d’infections opportunistes (hazard ratio [HR], 3.03; 95% confidence
interval [CI], 1.72–8.29; p = 0.01).
– Plus de perte de greffon (HR, 3.04; 95% CI, 1.36–6.79; p = 0.014)
• Risque de PTLD
– Greffe pédiatrique, Greffe multiple/intestinale (31%), Poumon (3.8–
11.7%), Foie (6.8–13.1%), Rein (1.2–9%)
– D+R- pour l’EBV
– Type d’immunosuppression (ATG+, Belatacept+, MMF-)
– Primo-infection à EBV post-greffe
Heslop, Blood. 2009;114:4002-4008
Lim WH, Nephrology (Carlton). 2006 Aug;11(4):355-66.
Caillard, American Journal of Transplantation 2012, 12: 682-93
Les infections virales: EBV (Epstein-Barr virus)
• Recommandations
– Surveillance PCR EBV chez les D+R- fréquente la 1ère
année puis/an
– Si PCR : Baisser l’immunosuppression
Stratégie qui n’a pas formellement démontré son
efficacité dans la prévention du PTLD
• IgIV non concluant, vaccins en cours d’étude, Rituximab
et immunothérapie adoptive en preemtpif incertain)
Goodman L, Zheng 2009; 28: 1233–1235.
Rees L, Transplantation 2009; 88: 1025–1029.
Les infections bactériennes:
épidémiologie chez les donneurs en France
Hémoculture:
• 11% des donneurs ont au moins une hémoculture
positive avec une bactérie (297/2674)
ECBU:
• 18.2% des donneurs ont au moins un ECBU positif avec
une bactérie (487/2674)
Liquide de conservation:
• 22.5-28.2% des liquides sont positifs
• 86-92% de bactéries
Les infections bactériennes : bactériémie, méningite,
pneumonie, infection urinaire
• Pas de recommandations nationales (peu de données)
• En cas d’infection chez les donneurs, il est raisonnable d’utiliser
les organes, sous réserve:
– Que l’infection soit en cours de guérison (?)
– De poursuivre le traitement chez le receveur (durée ?)
– D’une information donnée au receveur
– D’un suivi microbiologique chez le receveur
• Liquide de conservation positif pour un agent bactérien : pas
de traitement
Fishman, Clinical Infectious Diseases 2012;55(5):720–7
Les infections bactériennes : Bactériémie,
méningite, pneumonie, infection urinaire
Données à prendre en compte pour le choix:
• Urgence de la transplantation (sans aucun doute si
super urgence pour faillite d’abord)
• Données microbiologiques et des possibilités de
traitement (non si Entérocoque vanco-R)
• Disponibilité d’alternatives (ex. du HAP)
Fishman, Clinical Infectious Diseases 2012;55(5):720–7
Les infections bactériennes : la syphilis
• RARE chez les donneurs ( 0.15%)
• TRANSMISSION en post-transplantation : Rare – 3 cas
documentés dans la littérature sans preuve formelle de
transmission directe par le donneur.
• Test obligatoire en France chez les donneurs : TPHA-VRDL
• Sérologie positive chez le donneur traitement du receveur:
– TPHA+VDRL- Σ latente ou tardive : 2.4 MU de benzathine
pénicilline /semaine pdt 3 semaines
– TPHA+VDRL+ Σ précoce : 2.4 MU de benzathine
pénicilline
Σ tardive cf.
– Certains proposent 18M UI peniciline G pendant 10 jours
Marek, Sexually Transmitted Diseases 2012 ; 39: 485-486
Les infections fongiques : Epidémiologie des
infections chez le donneurs en France
Hémoculture:
• 1% des donneurs ont au moins une hémoculture positive
avec un agent fongique (20/2071)
ECBU:
• 3.2% des donneurs ont au moins une ECBU positif avec
un agent fongique (66/2071)
Liquide de conservation:
• 22.5-28.2% des liquides sont positifs
• 8-14% d’agents fongiques (Candida)
Les infections fongiques :
Infection à Candida et greffe rénale
• Fréquence des infections transmises par le donneur:
1/1000 en transplantation rénale
• Provenance : liquide de conservation, très rarement
de candidémie chez le donneur.
• Brèche péritonéale identifiée chez 58% des
donneurs.
• Principale complication: anévrysme mycotique et
rupture vasculaire chez le receveur.
Singh, American Journal of Transplantation 2012; 12: 2414–2428
Anévrysme mycotique à Candida
Taksin, Progrès en Urologie 2009, 19: 149–152
Les infections fongiques : conduite à tenir
• Liquide de conservation positif pour Candida ou
brèche digestive :
– Traitement préemptif par fluconazole 15 jours, en
l’absence de traitement antérieur du donneur par
des azolés.
– Surveillance biologique.
– Angioscanners rapprochés centrés sur
l’anastomose artérielle.
• En cas d’anévrysme mycotique :
– Transplantectomie en urgence.
Prévention de la transmission de bactéries ou d’agents fongiques aux receveurs d’organes
– Recommandations Professionnelles – 2008 – Agence de Biomédecine
Les infections fongiques
Experience Française partagée
14 Patients Transplantés Rénaux rapportés dans la littérature
avec une contamination à Candida (liquide de conservation)
• 6 gréffés rénaux avec
une infection à Candida
sur l’artère du greffon
• 8 gréffés rénaux
indemmnes
• Fluconazole ++
• 2 morts (hémorragies)
• 4 Néphrectomies
• 0 morts
• 0 Néphrectomies
Laouad I, Transplant Proc 2005; 37: 2834–2836
Mai, Transplantation 2006; 82: 1163–1167.
Matignon, AJT 2007; 7: 1–4
Toxoplasmose : Toxoplasma gondii
• Prévalence dans la population générale
autour de 50% dans certains pays
Toxoplasmose en greffe rénale
• Evénement rare : 42 cas décrits de toxoplasmose posttransplantation dans la littérature dont 20 primo-infections
(37.8 ± 13.8 ans, 13% des donneurs séronégatifs)
• Diagnostic :
• Sérologie (apparition d’IgM chez R- associée à signes
cliniques compatibles),
• Anatomo-pathologie (coloration au Giemsa)
• dans les biopsies : faible sensibilité
• dans la moelle osseuse ou le LBA (rapide et simple).
• PCR : Amplification du gène B1 de T. gondii (sang, moelle
osseuse, LBA, et tissus chez les patients VIH)
Martina, Transplant International 2010 24 (2011) e6–e12
Gourishankar, Transplantation 2008; 85: 980
Toxoplasmose en greffe rénale
• Prévention :
– Screening sérologique des donneurs et receveurs
– Prophylaxie des D+R- (mauvais pronostic des infections
précoces)
• Triméthoprime – Sulfaméthoxazole
• Alternative : pyriméthamine
• Durée: 6 mois.
MERCI DE VOTRE ATTENTION
Hannah Kaminski
CHU Bordeaux
Le 20/3/2015
CJN « Quand le rein vous rend septique »