Mutations de BRCA1/2 : d`Angelina Jolie à la thérapie

CANCER
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 mai 
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Mutations de BRCA/ :
d’Angelina Jolie à la thérapie
La mutation pathogène des gènes BRCA1 et BRCA2 touche une
minorité des patientes avec cancer du sein, mais son impact est
majeur. Il s’agit d’un des facteurs de risque les plus puissants de
cette pathologie puisque respectivement 65 et 45 % des femmes
concernées développent la maladie. Elle requiert un dépistage
spécifique dès l’âge de 25 ans et qui inclut la résonance magné-
tique. Des mesures de réduction de risque par mastectomie et
annexectomie bilatérales peuvent être proposées. L’impact psy-
chologique de la mutation et de ses implications n’est pas négli-
geable. Le témoignage d’Angelina Jolie, en 2013, a certainement
permis au grand public de connaître le phénomène et aidé les
femmes concernées à faire face. Les traitements oncologiques
sont également influencés par la mutation avec un rôle particu-
lier pour les dérivés de platine et le développement de nouvelles
thérapies spécifiques telles que les inhibiteurs du PARP (poly-
ADP-ribose-polymérases).
BRCA mutations : from Angelina Jolie
to specific therapies
While mutations in BRCA1 and BRCA2 are found in only a minority of
breast cancer patients, their impact for those patients is important.
It is a powerful risk factor for this disease with respectively 65% and
45% of the women developing breast cancer. It requires a specific
screening program starting at age of 25 that includes magnetic reso-
nance imaging and risk reduction measures such as bilateral mas-
tectomy and oophorectomy can be proposed. The psychological
impacts of the mutation and its implications are not negligible. The
testimony of Angelina Jolie in 2013 certainly contributed to public
awareness and helped the affected women to cope better with the
situation. Cancer treatments are also influenced by detection of a
mutation with an increased role for platinum derivatives and the
recently developed specific therapies, such as PARP inhibitors.
INTRODUCTION
Dans nos régions, le cancer du sein est la pathologie maligne
la plus fréquente en termes d’incidence et de mortalité chez la
femme. Il n’y a généralement pas de cause précise, mais de
multiples facteurs de risque semblent impliqués, tels que l’âge
actuel, l’âge de la ménarche et de la ménopause, le lieu de vie,
l’alimentation, l’alcool, l’obésité, l’exposition à l’irradiation et
à des apports externes d’hormones, ainsi que l’histoire fami-
liale. Par contre, lorsqu’il est présent, le facteur de risque le
plus puissant est la mutation germinale du gène BRCA1 ou
BRCA2 (BRCA1/2), exprimée chez environ 5 % des patientes.
Les porteuses de ces mutations peuvent effectivement avoir
jusqu’à 80 % de risques de développer un cancer du sein du-
rant leur vie.1 Longtemps méconnues du grand public, voire
des professionnels, ces mutations et leurs implications ont
été largement médiatisées dès le 14 mai 2013 lorsqu’Angelina
Jolie a annoncé dans le New York Times qu’elle avait effectué
une mastectomie bilatérale prophylactique à l’âge de 39 ans
car elle était porteuse d’une mutation BRCA1. Sa mère, sa
grand-mère et sa tante étaient décédées de cancers du sein et
des ovaires. Grâce à son témoignage « My medical choice »,
beaucoup de femmes sont passées de la crainte à une attitude
proactive face à ce potentiel facteur de risque génétique. Plu-
sieurs publications ont relaté, notamment aux Etats-Unis, en
Grande-Bretagne et en Australie, l’augmentation des deman-
des de consultation génétique suite à ce qui est appelé « l’effet
Angelina Jolie ».2 Nos services de génétique médicale ont
obser vé le même phénomène.
Nous allons voir dans les prochains paragraphes que les mu-
tations pathogènes des gènes BRCA1/2 sont non seulement
des facteurs de risque, mais ont une implication importante
pour les patientes et leurs proches en termes de surveillance
active, de prévention, ainsi que de choix et de développe-
ments thérapeutiques.
MUTATION ET RISQUE DE CANCER
Mutations génétiques
Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été décrits dans les revues
Science et Nature en 1994 et 1995, respectivement. BRCA1/2 sont
impliqués dans la réparation de l’ADN.3 Les altérations consti-
tutionnelles des gènes BRCA1/2, responsables des for mes
fami liales de cancer du sein et/ou de l’ovaire, sont transmises
de façon autosomale dominante. Il y a donc un risque sur
deux qu’un parent transmette la mutation à son descendant.
Dans la population générale, on estime que près de 1 sur 300
et 1 sur 800 individus sont porteurs de mutations des gènes
BRCA1 et BRCA2, respectivement.4 Le taux atteint 2 % dans la
population juive ashkénaze.5
Il y a également d’autres gènes que BRCA1/2 dont les muta-
tions favorisent le développement du cancer du sein, mais ils
sont moins fréquents. Les gènes à haut risque sont TP53 (syn-
drome de Li-Fraumeni), PTEN (syndrome de Cowden), RAD51C
et STK11 (syndrome de Peutz-Jeghers), alors que certains gènes
Drs VERONICA AEDO LOPEZ a, ATHINA STRAVODIMOU a, SHEILA UNGER b, LUCIEN PEREY c et KHALIL ZAMAN a
Rev Med Suisse 2016; 12: 973-7
a Centre du sein Service d’oncologie médicale Département d’oncologie
b Service de génétique médicale CHUV  Lausanne c Service d’oncologie
Hôpital de Morges  Morges
veronicaaedolopez@chuvch  athinastravodimou@chuvch
sheilaunger@chuvch  lucienperey@ehcvdch  khalilzaman@chuvch
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fonctionnellement reliés à BRCA1/2 procurent un risque in-
termédiaire (CHEK2, ATM et PALB2).
Risque de cancer
Une méta-analyse de 22 études avec 8139 patients atteints
d’un cancer mammaire ou ovarien a démontré que les per-
sonnes porteuses d’une mutation du gène BRCA1 ont un
risque cumulatif de 65 % (35-83 %) de développer un cancer du
sein jusqu’à l’âge de 70 ans, alors qu’il est de 45 % (41-86 %)
pour les mutations de BRCA2. Le risque cumulatif du cancer
ovarien est de 39 et 11 % respectivement.1 L’âge, le genre, l’his-
toire familiale, l’origine ethnique ou l’environnement de vie
peuvent également influencer la survenue.
Les patientes avec une mutation BRCA1 développent dans
plus de deux tiers des cas des cancers hormonorésistants, ne
surexprimant pas la protéine HER2, appelés triple-négatifs.
Par contre, lors de mutation BRCA2, la maladie est le plus
souvent hormonosensible, comme celle de la population
géné rale.
Outres les cancers du sein et des ovaires / trompes de Fallope
chez la femme, les mutations BRCA1/2 augmentent égale-
ment le risque d’autres cancers. Plus de 14 % d’hommes avec
un cancer du sein présentent une mutation BRCA2. Ceux
avec une mutation BRCA2 ont cinq à neuf fois plus de cancer
de la prostate à l’âge de 65 ans que la population générale. Une
augmentation du risque des cancers pancréatiques, colorec-
taux, gastriques, biliaires et du mélanome a été également
observée.
Dépistage des mutations
La personne qui souhaite un avis oncogénétique bénéficie
d’une première consultation en génétique médicale pour dis-
cuter l’indication et les implications du séquençage. Le risque
de trouver une mutation est alors évalué chez la personne
selon son âge, ses origines, son genre, son anamnèse person-
nelle et familiale ainsi que la biologie de son cancer. Si l’indi-
cation est retenue, un échantillon sanguin est alors prélevé et
le résultat est disponible après quelques semaines, à moins
qu’une analyse urgente ne soit demandée. La patiente est re-
vue pour le résultat et si elle y est favorable, celui-ci est com-
muniqué aux autres professionnels impliqués dans sa prise en
charge. A noter que toute variation de séquence ne correspond
pas forcément à une mutation génétique pathogène condui-
sant au cancer. Il peut s’agir d’un polymorphisme sans impli-
cation fonctionnelle ou de variantes de signification encore
indéterminée. C’est pourquoi, les résultats du séquençage
doivent être interprétés par le généticien médical.
DU RISQUE À LA SURVEILLANCE ACTIVE
Le dépistage du cancer du sein est habituellement effectué
par mammographie et cible les femmes entre 50 et 69 ans, âge
où l’incidence est la plus élevée. Les femmes avec mutation
BRCA1/2 développent leur cancer à un âge plus jeune, soit dès
25-30 ans (médiane entre 40 et 50 ans). Une étude canadienne
a suivi des femmes de 26 à 65 ans avec mutation BRCA1/2 par
examen clinique, mammographie, échographie et imagerie par
résonance magnétique (IRM). Alors que la spécificité de cha-
cun de ces examens était de plus de 95 %, leur sensibilité s’est
avérée bien plus modeste, soit 9,1, 36, 33 et 77 %, respective-
ment. L’association de toutes ces modalités permettait par
contre d’atteindre une sensibilité de 95 %.6 Chez les femmes
porteuses d’une mutation BRCA1/2, l’IRM augmente le nom-
bre de cancers découverts à des stades précoces, tout en rédui-
sant le taux des cancers de stades plus avancés.7 Les experts
recommandent donc actuellement une imagerie annuelle par
IRM dès l’âge de 25 ans, associée dès 30-35 ans à la mammo-
graphie et à l’échographie mammaire.
DE LA SURVEILLANCE À LA DIMINUTION DE RISQUE
Vu le risque particulièrement élevé de développer un cancer
du sein chez les femmes porteuses de mutation BRCA1/2, la
mastectomie bilatérale représente une alternative à la surveil-
lance en prévention primaire ou après un cancer du sein. Di-
minuant l’incidence du cancer du sein de 95 %, elle est la stra-
tégie la plus efficace pour la réduction du risque.8 Une étude
américaine a suivi 655 patientes avec mutation BRCA1/2 et
ayant été traitées pour un cancer par mastectomie versus une
chirurgie conservatrice du sein. En cas de traitement conser-
vateur, les taux de rechute ipsilatérale et de développement
de cancer du sein controlatéral étaient respectivement de 30
et 55 % à vingt ans.9 Le risque est d’autant plus élevé que la
femme est jeune. Chez les patientes ayant déjà présenté un
cancer du sein, il faudra aussi tenir compte du risque de re-
chute systémique du cancer initial, lors de la décision de la
chirurgie prophylactique bilatérale.
La décision quant à une mastectomie bilatérale n’est pas aisée.
Une étude rétrospective analysant les effets psychologiques
chez 572 femmes avec une histoire familiale de cancer du sein
a montré que 19 % d’entre elles n’étaient pas satisfaites.10
Néanmoins, cette intervention chirurgicale avait permis de
diminuer l’inquiétude liée au cancer chez 74 % des femmes,
70 % étaient satisfaites de leur décision et 80 % avaient une
diminution ou une stabilité du taux de stress après l’opéra-
tion. Concernant l’apparence physique, 36 % ont ressenti des
effets négatifs. La grande majorité des femmes semble avoir
très tôt un avis assez clair sur le choix en cas de mutation pa-
thogène et celui-ci semble rester stable après le résultat du
test. Les personnes les plus susceptibles d’opter pour la chi-
rurgie prophylactique sont les femmes ayant eu un antécé-
dent de cancer du sein, mères d’enfants jeunes et celles qui
anticipent une sensation de regrets en cas de cancer.11
Il est particulièrement important que les interventions pro-
phylactiques soient effectuées par des équipes expérimentées
et dans un cadre multidisciplinaire afin que la femme qui opte
pour cette option avec les inconvénients que cela comporte
ait les meilleures chances d’avoir une ablation glandulaire qui
soit optimale. On a pu observer encore récemment une fem me
qui rechutait en raison d’une chirurgie mammaire incomplète.
Sa sœur, qui avait opté pour la chirurgie prophylactique, a dû
subir un complément de mastectomie après la mise en évi-
dence de résidus glandulaires trop importants.
En raison du risque élevé de cancer de l’ovaire, une annexec-
tomie bilatérale est recommandée entre 35 et 40 ans, après
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que le projet familial ait été complété. Ceci d’autant plus que
la surveillance ovarienne n’est pas aisée. Ce geste, lorsqu’ef-
fectué chez des femmes non ménopausées, réduit indirecte-
ment le risque de cancer du sein de plus de 50 %.12
Le tamoxifène est un inhibiteur du récepteur des œstrogènes.
Il réduit le taux de cancers du sein chez les femmes à risque et
le taux de rechutes chez les femmes ayant présenté un cancer
du sein hormonosensible. Certaines études suggèrent que
l’administration du tamoxifène diminue également le risque
de développer un cancer du sein chez les femmes porteuses
de mutation BRCA1/2, même si la majorité des cancers liés à
la mutation BRCA1 sont hormonorésistants.13 Cette option
médicamenteuse est toutefois peu utilisée dans la pratique.
DE LA MUTATION AUX TRAITEMENTS
ONCOLOGIQUES
Nouvelle génération de thérapies les inhibiteurs
du PARP
Parmi les poly-ADP-ribose-polymérases (PARP), PARP1 est la
mieux connue. Lors d’une cassure simple brin de l’ADN, PARP1
se fixe à ce dernier et permet la formation d’un complexe
conduisant à une réparation hautement fidèle (figure 1). Si
PARP1 n’est pas fonctionnelle, la cellule passe par une cassure
double brin pour effectuer la réparation par une voie alterna-
tive impliquant notamment BRCA1 et 2, la recombinaison ho-
mologue (RH).14 Les études précliniques ont montré que lors
d’une mutation de BRCA1/2, les cellules tumorales étaient
particulièrement dépendantes de PARP1. L’inhibition de cette
dernière pouvait conduire à la mort cellulaire (figure 1).
Tutt et coll. ont montré chez 54 patientes métastatiques por-
teuses d’une mutation germinale de BRCA1/2 un taux de ré-
ponses de 41 % et une survie sans progression médiane de 5,7
mois lors d’un traitement par olaparib, l’inhibiteur du PARP le
plus avancé dans son développement.15
Une étude de phase III randomisée (OlympiAD) vient de ter-
miner ses inclusions. Elle compare l’olaparib à une chimio-
thérapie « standard » au choix de l’oncologue, chez les pa-
tientes porteuses d’une mutation germinale de BRCA1/2 et
atteintes d’un cancer mammaire métastatique. Les résultats
devraient bientôt être disponibles.
Une nouvelle étape importante a été franchie récemment avec
l’initiation d’une étude de phase III randomisée et con trôlée
contre placebo, appelée OLYMPIA. Elle évalue le bénéfice de
l’olaparib dans la prévention de la récidive chez les patientes
porteuses d’une mutation et à haut risque de rechute après un
cancer du sein non métastatique. S’agissant de situations cli-
niques peu fréquentes, les inclusions sont concentrées sur
trois centres en Suisse, soit le Service d’oncologie du CHUV,
l’Inselspital de Berne et l’Hôpital universitaire de Zurich. Les
patientes potentiellement candidates peuvent être adressées
à ces centres. Si le statut génétique de la patiente n’est pas
encore connu, le test peut être organisé sur place et pris en
charge par l’étude.
Mutations BRCA et sensibilité à la chimiothérapie
En cas de déficit de BRCA1/2, les cellules tumorales sont plus
sensibles aux agents s’attaquant à l’ADN, comme les dérivés
de platine qui créent des liaisons intra- et inter-brins ou les
anthracyclines qui endommagent également l’ADN. Des études
de petite taille avaient déjà démontré le bénéfice des platines
chez les patientes porteuses de mutation BRCA1/2. Récem-
ment, cela a été confirmé par l’étude TNT, de phase III, qui a
comparé le carboplatine à une chimiothérapie par taxane,
traitement habituel de première ligne. Cet essai a montré que
les patientes avec mutation avaient un taux de réponses et
fig 1 Rôle de PARP1 et de BRCA1 / 2 et mécanisme d’action des inhibiteurs du PARP
PARP : poly-ADP-ribose-polymérases.
* Recombinaison homologue ; ** perte d'hétérozygocité dans les cellules cancéreuses.
Cellule normale
ADN
Réparation et
survie cellule
Réparation et
survie cellule
Réparation et
survie cellule
Cassure double brin Cassure double brin
ADN
Cellule cancéreuse
Cassure simple brin
Inhibiteur PARP Inhibiteur PARP
Mort cellulaire
PARP PARP
BRCA + / -
fonctionnel
** BRCA - / - non
fonctionnel
Dysfonction
RH *
RH *
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une survie sans progression significativement plus élevés avec
le dérivé de platine.16
CONCLUSION
Beaucoup de femmes se demandent pourquoi elles ont eu un
cancer du sein sans qu’une réponse claire ne puisse leur être
donnée. Pour un nombre limité d’entre elles, surtout celles
très jeunes, avec une histoire familiale, un cancer triple-néga-
tif ou une origine ethnique particulière, il peut exister un fac-
teur génétique puissant, une mutation pathogène de BRCA1
ou BRCA2. Au vu des conséquences d’une telle mutation, les
professionnels doivent aborder systématiquement cette ques-
tion lors de leur consultation. La connaissance d’une muta-
tion génétique germinale peut toutefois être angoissante.
Néanmoins, depuis le témoignage d’Angelina Jolie en 2013, le
grand public connaît ce facteur de risque et les patientes se
renseignent de plus en plus spontanément. Le diagnostic de
mutations permet d’offrir aux patientes et à leurs proches des
méthodes de dépistage appropriées, des mesures préventives
et plus récemment des thérapies spécifiques. C’est notam-
ment le cas de l’étude OLYMPIA, ouverte actuellement dans
Les mutations BRCA/ sont présentes chez une minorité de
patientes avec cancer du sein mais leurs implications sont
importantes
Une surveillance mammaire et gynécologique spécifique est
nécessaire chez les patientes porteuses de mutations BRCA/
L’indication à la mastectomie et à l’annexectomie bilatérales
doit être discutée dans le cadre d’une équipe spécialisée et
multidisciplinaire
Les patientes avec mutation BRCA/ et un cancer du sein de
stade précoce peuvent être candidates pour un traitement
adjuvant spécifique dans le cadre de l’étude OLYMPIA
ImplIcatIons pratIques
trois centres suisses, qui offre l’opportunité d’évaluer l’olapa-
rib, un inhibiteur PARP, dans le traitement adjuvant du cancer
du sein.
Conflit d’intérêts Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation
avec cet article
1 ** Vos JR Hsu L Brohet RM et al Bias
correction methods explain much of the
variation seen in breast cancer risks of
BRCA/ mutation carriers J Clin Oncol
2  Evans DG Wisely J Clancy T et al
Longer term effects of the Angelina Jolie
effect Increased riskreducing mastecto
my rates in BRCA carriers and other high
risk women Breast Cancer Res 
3  Roy R Chun J Powell SN BRCA and
BRCA Different roles in a common path
way of genome protection Nat Rev Cancer
4 Whittemore AS Gong G Itnyre J Pre
valence and contribution of BRCA muta
tions in breast cancer and ovarian cancer
Results from three US populationbased
casecontrol studies of ovarian cancer
Am J Hum Genet 
5 Wang F Fang Q Ge Z et al Common
BRCA and BRCA mutations in breast
cancer families A metaanalysis from
systematic review Mol Biol Rep 
6  Warner E Plewes DB Hill KA et al
Surveillance of BRCA and BRCA muta
tion carriers with magnetic resonance
imaging ultrasound mammography and
clinical breast examination JAMA 
7 Warner E Hill K Causer P et al Pros
pective study of breast cancer incidence
in women with a BRCA or BRCA muta
tion under surveillance with and without
magnetic resonance imaging J Clin Oncol
8  Rebbeck TR Friebel T Lynch HT et
al Bilateral prophylactic mastectomy
reduces breast cancer risk in BRCA and
BRCA mutation carriers The PROSE
Study Group J Clin Oncol 
9  Pierce LJ Phillips KA Griffith KA et
al Local therapy in BRCA and BRCA
mutation carriers with operable breast
cancer Comparison of breast conserva
tion and mastectomy Breast Cancer Res
Treat 
10 Heiniger L Butow PN Coll J et al
Longterm outcomes of riskreducing
surgery in unaffected women at increased
familial risk of breast and/or ovarian can
cer Fam Cancer 
11 van Dijk S van Roosmalen MS Otten
W Stalmeier PF Decision making regar
ding prophylactic mastectomy Stability
of preferences and the impact of anticipa
ted feelings of regret J Clin Oncol 
12 Rebbeck TR Kauff ND Domchek SM
Metaanalysis of risk reduction estimates
associated with riskreducing salpingo
oophorectomy in BRCA or BRCA muta
tion carriers J Natl Cancer Inst 
13 Gronwald J Tung N Foulkes WD et al
Tamoxifen and contralateral breast can
cer in BRCA and BRCA carriers An
update Int J Cancer 
14 Scott CL Swisher EM Kaufmann SH
Poly ADPribose polymerase inhibitors
Recent advances and future development
J Clin Oncol 
15 Tutt A Robson M Garber JE et al Oral
polyADPribose polymerase inhibitor
olaparib in patients with BRCA or BRCA
mutations and advanced breast cancer A
proofofconcept trial Lancet 
16 Tutt A Ellis P Kilburn L et al TNT A
randomized phase III trial of carboplatin
C compared with docetaxel D for
patients with metastatic or recurrent
locally advanced triple negative or
BRCA/ breast cancer CRUK//
th Annual San Antonio Breast Cancer
Symposium San Antonio TX December
  abstr S
* à lire
** à lire absolument
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