Mutations de BRCA1/2 : d`Angelina Jolie à la thérapie

CANCER
Mutations de BRCA1/2 :
d’Angelina Jolie à la thérapie
Drs VERONICA AEDO LOPEZ a, ATHINA STRAVODIMOU a, SHEILA UNGER b, LUCIEN PEREY c et KHALIL ZAMAN a
Rev Med Suisse 2016 ; 12 : 973-7
La mutation pathogène des gènes BRCA1 et BRCA2 touche une
minorité des patientes avec cancer du sein, mais son impact est
majeur. Il s’agit d’un des facteurs de risque les plus puissants de
cette pathologie puisque respectivement 65 et 45 % des femmes
concernées développent la maladie. Elle requiert un dépistage
spécifique dès l’âge de 25 ans et qui inclut la résonance magnétique. Des mesures de réduction de risque par mastectomie et
annexectomie bilatérales peuvent être proposées. L’impact psychologique de la mutation et de ses implications n’est pas négligeable. Le témoignage d’Angelina Jolie, en 2013, a certainement
permis au grand public de connaître le phénomène et aidé les
femmes concernées à faire face. Les traitements oncologiques
sont également influencés par la mutation avec un rôle particulier pour les dérivés de platine et le développement de nouvelles
thérapies spécifiques telles que les inhibiteurs du PARP (polyADP-ribose-polymérases).
BRCA mutations : from Angelina Jolie
to specific therapies
While mutations in BRCA1 and BRCA2 are found in only a minority of
breast cancer patients, their impact for those patients is important.
It is a powerful risk factor for this disease with respectively 65 % and
45 % of the women developing breast cancer. It requires a specific
screening program starting at age of 25 that includes magnetic resonance imaging and risk reduction measures such as bilateral mastectomy and oophorectomy can be proposed. The psychological
impacts of the mutation and its implications are not negligible. The
testimony of Angelina Jolie in 2013 certainly contributed to public
awareness and helped the affected women to cope better with the
situation. Cancer treatments are also influenced by detection of a
mutation with an increased role for platinum derivatives and the
recently developed specific therapies, such as PARP inhibitors.
Introduction
Dans nos régions, le cancer du sein est la pathologie maligne
la plus fréquente en termes d’incidence et de mortalité chez la
femme. Il n’y a généralement pas de cause précise, mais de
multiples facteurs de risque semblent impliqués, tels que l’âge
actuel, l’âge de la ménarche et de la ménopause, le lieu de vie,
l’alimentation, l’alcool, l’obésité, l’exposition à l’irradiation et
à des apports externes d’hormones, ainsi que l’histoire famia Centre du sein, Service d’oncologie médicale, Département d’oncologie,
b Service de génétique médicale, CHUV, 1011 Lausanne, c Service d’oncologie,
Hôpital de Morges, 1110 Morges
[email protected] | [email protected]
[email protected] | [email protected] | [email protected]
www.revmed.ch
18 mai 2016
13_17_39228.indd 973
liale. Par contre, lorsqu’il est présent, le facteur de risque le
plus puissant est la mutation germinale du gène BRCA1 ou
BRCA2 (BRCA1 / 2), exprimée chez environ 5 % des patientes.
Les porteuses de ces mutations peuvent effectivement avoir
jusqu’à 80 % de risques de développer un cancer du sein durant leur vie.1 Longtemps méconnues du grand public, voire
des professionnels, ces mutations et leurs implications ont
été largement médiatisées dès le 14 mai 2013 lorsqu’Angelina
Jolie a annoncé dans le New York Times qu’elle avait effectué
une mastectomie bilatérale prophylactique à l’âge de 39 ans
car elle était porteuse d’une mutation BRCA1. Sa mère, sa
grand-mère et sa tante étaient décédées de cancers du sein et
des ovaires. Grâce à son témoignage « My medical choice »,
beaucoup de femmes sont passées de la crainte à une attitude
proactive face à ce potentiel facteur de risque génétique. Plusieurs publications ont relaté, notamment aux Etats-Unis, en
Grande-Bretagne et en Australie, l’augmentation des deman­
des de consultation génétique suite à ce qui est appelé « l’effet
Angelina Jolie ».2 Nos services de génétique médicale ont
obser­vé le même phénomène.
Nous allons voir dans les prochains paragraphes que les mutations pathogènes des gènes BRCA1 / 2 sont non seulement
des facteurs de risque, mais ont une implication importante
pour les patientes et leurs proches en termes de surveillance
active, de prévention, ainsi que de choix et de développements thérapeutiques.
Mutation et risque de cancer
Mutations génétiques
Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été décrits dans les revues
Science et Nature en 1994 et 1995, respectivement. BRCA1/2 sont
impliqués dans la réparation de l’ADN.3 Les altérations constitutionnelles des gènes BRCA1 / 2, responsables des for­mes
fami­liales de cancer du sein et/ou de l’ovaire, sont transmises
de façon autosomale dominante. Il y a donc un risque sur
deux qu’un parent transmette la mutation à son descendant.
Dans la population générale, on estime que près de 1 sur 300
et 1 sur 800 individus sont porteurs de mutations des gènes
BRCA1 et BRCA2, respectivement.4 Le taux atteint 2 % dans la
population juive ashkénaze.5
Il y a également d’autres gènes que BRCA1 / 2 dont les mutations favorisent le développement du cancer du sein, mais ils
sont moins fréquents. Les gènes à haut risque sont TP53 (syndrome de Li-Fraumeni), PTEN (syndrome de Cowden), RAD51C
et STK11 (syndrome de Peutz-Jeghers), alors que certains gènes
973
17.05.16 13:02
REVUE MÉDICALE SUISSE
fonctionnellement reliés à BRCA1 / 2 procurent un risque intermédiaire (CHEK2, ATM et PALB2).
Risque de cancer
Une méta-analyse de 22 études avec 8139 patients atteints
d’un cancer mammaire ou ovarien a démontré que les personnes porteuses d’une mutation du gène BRCA1 ont un
risque cumulatif de 65 % (35-83 %) de développer un cancer du
sein jusqu’à l’âge de 70 ans, alors qu’il est de 45 % (41-86 %)
pour les mutations de BRCA2. Le risque cumulatif du cancer
ovarien est de 39 et 11 % respectivement.1 L’âge, le genre, l’histoire familiale, l’origine ethnique ou l’environnement de vie
peuvent également influencer la survenue.
Les patientes avec une mutation BRCA1 développent dans
plus de deux tiers des cas des cancers hormonorésistants, ne
surexprimant pas la protéine HER2, appelés triple-négatifs.
Par contre, lors de mutation BRCA2, la maladie est le plus
souvent hormonosensible, comme celle de la population
géné­rale.
Outres les cancers du sein et des ovaires / trompes de Fallope
chez la femme, les mutations BRCA1 / 2 augmentent également le risque d’autres cancers. Plus de 14 % d’hommes avec
un cancer du sein présentent une mutation BRCA2. Ceux
avec une mutation BRCA2 ont cinq à neuf fois plus de cancer
de la prostate à l’âge de 65 ans que la population générale. Une
augmentation du risque des cancers pancréatiques, colorectaux, gastriques, biliaires et du mélanome a été également
observée.
Dépistage des mutations
La personne qui souhaite un avis oncogénétique bénéficie
d’une première consultation en génétique médicale pour discuter l’indication et les implications du séquençage. Le risque
de trouver une mutation est alors évalué chez la personne
selon son âge, ses origines, son genre, son anamnèse personnelle et familiale ainsi que la biologie de son cancer. Si l’indication est retenue, un échantillon sanguin est alors prélevé et
le résultat est disponible après quelques semaines, à moins
qu’une analyse urgente ne soit demandée. La patiente est revue pour le résultat et si elle y est favorable, celui-ci est communiqué aux autres professionnels impliqués dans sa prise en
charge. A noter que toute variation de séquence ne correspond
pas forcément à une mutation génétique pathogène conduisant au cancer. Il peut s’agir d’un polymorphisme sans implication fonctionnelle ou de variantes de signification encore
indéterminée. C’est pourquoi, les résultats du séquençage
doivent être interprétés par le généticien médical.
Du risque à la surveillance active
Le dépistage du cancer du sein est habituellement effectué
par mammographie et cible les femmes entre 50 et 69 ans, âge
où l’incidence est la plus élevée. Les femmes avec mutation
BRCA1 / 2 développent leur cancer à un âge plus jeune, soit dès
25-30 ans (médiane entre 40 et 50 ans). Une étude canadienne
a suivi des femmes de 26 à 65 ans avec mutation BRCA1 / 2 par
examen clinique, mammographie, échographie et imagerie par
974
13_17_39228.indd 974
résonance magnétique (IRM). Alors que la spécificité de chacun de ces examens était de plus de 95 %, leur sensibilité s’est
avérée bien plus modeste, soit 9,1, 36, 33 et 77 %, respectivement. L’association de toutes ces modalités permettait par
contre d’atteindre une sensibilité de 95 %.6 Chez les femmes
porteuses d’une mutation BRCA1 / 2, l’IRM augmente le nom­
bre de cancers découverts à des stades précoces, tout en rédui­
sant le taux des cancers de stades plus avancés.7 Les experts
recommandent donc actuellement une imagerie annuelle par
IRM dès l’âge de 25 ans, associée dès 30-35 ans à la mammographie et à l’échographie mammaire.
De la surveillance à la diminution de risque
Vu le risque particulièrement élevé de développer un cancer
du sein chez les femmes porteuses de mutation BRCA1 / 2, la
mastectomie bilatérale représente une alternative à la surveillance en prévention primaire ou après un cancer du sein. Diminuant l’incidence du cancer du sein de 95 %, elle est la stratégie la plus efficace pour la réduction du risque.8 Une étude
américaine a suivi 655 patientes avec mutation BRCA1 / 2 et
ayant été traitées pour un cancer par mastectomie versus une
chirurgie conservatrice du sein. En cas de traitement conservateur, les taux de rechute ipsilatérale et de développement
de cancer du sein controlatéral étaient respectivement de 30
et 55 % à vingt ans.9 Le risque est d’autant plus élevé que la
femme est jeune. Chez les patientes ayant déjà présenté un
cancer du sein, il faudra aussi tenir compte du risque de rechute systémique du cancer initial, lors de la décision de la
chirurgie prophylactique bilatérale.
La décision quant à une mastectomie bilatérale n’est pas aisée.
Une étude rétrospective analysant les effets psychologiques
chez 572 femmes avec une histoire familiale de cancer du sein
a montré que 19 % d’entre elles n’étaient pas satisfaites.10
Néanmoins, cette intervention chirurgicale avait permis de
diminuer l’inquiétude liée au cancer chez 74 % des femmes,
70 % étaient satisfaites de leur décision et 80 % avaient une
diminution ou une stabilité du taux de stress après l’opération. Concernant l’apparence physique, 36 % ont ressenti des
effets négatifs. La grande majorité des femmes semble avoir
très tôt un avis assez clair sur le choix en cas de mutation pathogène et celui-ci semble rester stable après le résultat du
test. Les personnes les plus susceptibles d’opter pour la chi­
rurgie prophylactique sont les femmes ayant eu un antécédent de cancer du sein, mères d’enfants jeunes et celles qui
anticipent une sensation de regrets en cas de cancer.11
Il est particulièrement important que les interventions prophylactiques soient effectuées par des équipes expérimentées
et dans un cadre multidisciplinaire afin que la femme qui opte
pour cette option avec les inconvénients que cela comporte
ait les meilleures chances d’avoir une ablation glandulaire qui
soit optimale. On a pu observer encore récemment une fem­me
qui rechutait en raison d’une chirurgie mammaire incomplète.
Sa sœur, qui avait opté pour la chirurgie prophylactique, a dû
subir un complément de mastectomie après la mise en évidence de résidus glandulaires trop importants.
En raison du risque élevé de cancer de l’ovaire, une annexectomie bilatérale est recommandée entre 35 et 40 ans, après
WWW.REVMED.CH
18 mai 2016
17.05.16 13:02
REVUE MÉDICALE SUISSE
que le projet familial ait été complété. Ceci d’autant plus que
la surveillance ovarienne n’est pas aisée. Ce geste, lorsqu’effectué chez des femmes non ménopausées, réduit indirectement le risque de cancer du sein de plus de 50 %.12
Le tamoxifène est un inhibiteur du récepteur des œstrogènes.
Il réduit le taux de cancers du sein chez les femmes à risque et
le taux de rechutes chez les femmes ayant présenté un cancer
du sein hormonosensible. Certaines études suggèrent que
l’administration du tamoxifène diminue également le risque
de développer un cancer du sein chez les femmes porteuses
de mutation BRCA1 / 2, même si la majorité des cancers liés à
la mutation BRCA1 sont hormonorésistants.13 Cette option
médicamenteuse est toutefois peu utilisée dans la pratique.
De la mutation aux traitements
oncologiques
Nouvelle génération de thérapies, les inhibiteurs
du PARP
Parmi les poly-ADP-ribose-polymérases (PARP), PARP1 est la
mieux connue. Lors d’une cassure simple brin de l’ADN, PARP1
se fixe à ce dernier et permet la formation d’un complexe
conduisant à une réparation hautement fidèle (figure 1). Si
PARP1 n’est pas fonctionnelle, la cellule passe par une cassure
double brin pour effectuer la réparation par une voie alternative impliquant notamment BRCA1 et 2, la recombinaison homologue (RH).14 Les études précliniques ont montré que lors
d’une mutation de BRCA1 / 2, les cellules tumorales étaient
particulièrement dépendantes de PARP1. L’inhibition de cette
dernière pouvait conduire à la mort cellulaire (figure 1).
Tutt et coll. ont montré chez 54 patientes métastatiques porteuses d’une mutation germinale de BRCA1 / 2 un taux de réponses de 41 % et une survie sans progression médiane de 5,7
fig 1
mois lors d’un traitement par olaparib, l’inhibiteur du PARP le
plus avancé dans son développement.15
Une étude de phase III randomisée (OlympiAD) vient de terminer ses inclusions. Elle compare l’olaparib à une chimiothérapie « standard » au choix de l’oncologue, chez les patientes porteuses d’une mutation germinale de BRCA1 / 2 et
atteintes d’un cancer mammaire métastatique. Les résultats
devraient bientôt être disponibles.
Une nouvelle étape importante a été franchie récemment avec
l’initiation d’une étude de phase III randomisée et con­trôlée
contre placebo, appelée OLYMPIA. Elle évalue le bénéfice de
l’olaparib dans la prévention de la récidive chez les patientes
porteuses d’une mutation et à haut risque de rechute après un
cancer du sein non métastatique. S’agissant de situations cliniques peu fréquentes, les inclusions sont concentrées sur
trois centres en Suisse, soit le Service d’oncologie du CHUV,
l’Inselspital de Berne et l’Hôpital universitaire de Zurich. Les
patientes potentiellement candidates peuvent être adressées
à ces centres. Si le statut génétique de la patiente n’est pas
encore connu, le test peut être organisé sur place et pris en
charge par l’étude.
Mutations BRCA et sensibilité à la chimiothérapie
En cas de déficit de BRCA1 / 2, les cellules tumorales sont plus
sensibles aux agents s’attaquant à l’ADN, comme les dérivés
de platine qui créent des liaisons intra- et inter-brins ou les
anthracyclines qui endommagent également l’ADN. Des études
de petite taille avaient déjà démontré le bénéfice des platines
chez les patientes porteuses de mutation BRCA1 / 2. Récemment, cela a été confirmé par l’étude TNT, de phase III, qui a
comparé le carboplatine à une chimiothérapie par taxane,
traitement habituel de première ligne. Cet essai a montré que
les patientes avec mutation avaient un taux de réponses et
Rôle de PARP1 et de BRCA1 / 2 et mécanisme d’action des inhibiteurs du PARP
PARP : poly-ADP-ribose-polymérases.
* Recombinaison homologue ; ** perte d'hétérozygocité dans les cellules cancéreuses.
Cellule normale
Cellule cancéreuse
ADN
ADN
Cassure simple brin
Inhibiteur PARP
PARP
Réparation et
survie cellule
Cassure double brin
BRCA + / fonctionnel
Réparation et
survie cellule
Cassure double brin
** BRCA - / - non
fonctionnel
RH *
Réparation et
survie cellule
Dysfonction
RH *
Mort cellulaire
976
13_17_39228.indd 976
Inhibiteur PARP
PARP
WWW.REVMED.CH
18 mai 2016
17.05.16 13:02
CANCER
une survie sans progression significativement plus élevés avec
le dérivé de platine.16
trois centres suisses, qui offre l’opportunité d’évaluer l’olaparib, un inhibiteur PARP, dans le traitement adjuvant du cancer
du sein.
Conclusion
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation
avec cet article.
Beaucoup de femmes se demandent pourquoi elles ont eu un
cancer du sein sans qu’une réponse claire ne puisse leur être
donnée. Pour un nombre limité d’entre elles, surtout celles
très jeunes, avec une histoire familiale, un cancer triple-négatif ou une origine ethnique particulière, il peut exister un facteur génétique puissant, une mutation pathogène de BRCA1
ou BRCA2. Au vu des conséquences d’une telle mutation, les
professionnels doivent aborder systématiquement cette ques­
tion lors de leur consultation. La connaissance d’une mutation génétique germinale peut toutefois être angoissante.
Néanmoins, depuis le témoignage d’Angelina Jolie en 2013, le
grand public connaît ce facteur de risque et les patientes se
renseignent de plus en plus spontanément. Le diagnostic de
mutations permet d’offrir aux patientes et à leurs proches des
méthodes de dépistage appropriées, des mesures préventives
et plus récemment des thérapies spécifiques. C’est notamment le cas de l’étude OLYMPIA, ouverte actuellement dans
1 ** Vos JR, Hsu L, Brohet RM, et al. Bias
correction methods explain much of the
variation seen in breast cancer risks of
BRCA1 / 2 mutation carriers. J Clin Oncol
2015;33:2553-62.
2 * Evans DG, Wisely J, Clancy T, et al.
Longer term effects of the Angelina Jolie
effect : Increased risk-reducing mastectomy rates in BRCA carriers and other highrisk women. Breast Cancer Res 2015;17:
143.
3 * Roy R, Chun J, Powell SN. BRCA1 and
BRCA2 : Different roles in a common path­
way of genome protection. Nat Rev Cancer
2012;12:68-78.
4 Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer :
Results from three U.S. population-based
case-control studies of ovarian cancer.
Am J Hum Genet 1997;60:496-504.
5 Wang F, Fang Q, Ge Z, et al. Common
BRCA1 and BRCA2 mutations in breast
cancer families : A meta-analysis from
systematic review. Mol Biol Rep 2012;
39:2109-18.
6 ** Warner E, Plewes DB, Hill KA, et al.
Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance
imaging, ultrasound, mammography, and
clinical breast examination. JAMA 2004;
292:1317-25.
7 Warner E, Hill K, Causer P, et al. Prospective study of breast cancer incidence
in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation under surveillance with and without
magnetic resonance imaging. J Clin Oncol
2011;29:1664-9.
8 * Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, et
al. Bilateral prophylactic mastectomy
reduces breast cancer risk in BRCA1 and
BRCA2 mutation carriers : The PROSE
Study Group. J Clin Oncol 2004;22:105562.
9 * Pierce LJ, Phillips KA, Griffith KA, et
al. Local therapy in BRCA1 and BRCA2
mutation carriers with operable breast
cancer : Comparison of breast conserva-
www.revmed.ch
18 mai 2016
13_17_39228.indd 977
Implications pratiques
Les mutations BRCA1 / 2 sont présentes chez une minorité de
patientes avec cancer du sein, mais leurs implications sont
importantes
Une surveillance mammaire et gynécologique spécifique est
nécessaire chez les patientes porteuses de mutations BRCA1 / 2
L’indication à la mastectomie et à l’annexectomie bilatérales
doit être discutée dans le cadre d’une équipe spécialisée et
multidisciplinaire
Les patientes avec mutation BRCA1 / 2 et un cancer du sein de
stade précoce peuvent être candidates pour un traitement
adjuvant spécifique dans le cadre de l’étude OLYMPIA
tion and mastectomy. Breast Cancer Res
Treat 2010;121:389-98.
10Heiniger L, Butow PN, Coll J, et al.
Long-term outcomes of risk-reducing
surgery in unaffected women at increased
familial risk of breast and/or ovarian cancer. Fam Cancer 2015;14:105-15.
11 van Dijk S, van Roosmalen MS, Otten
W, Stalmeier PF. Decision making regarding prophylactic mastectomy : Stability
of preferences and the impact of anticipated feelings of regret. J Clin Oncol 2008;
26:2358-63.
12Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM.
Meta-analysis of risk reduction estimates
associated with risk-reducing salpingooophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2009;101:
80-7.
13Gronwald J, Tung N, Foulkes WD, et al.
Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers : An
update. Int J Cancer 2006;118:2281-4.
14Scott CL, Swisher EM, Kaufmann SH.
Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors :
Recent advances and future development.
J Clin Oncol 2015;33:1397-406.
15Tutt A, Robson M, Garber JE, et al. Oral
poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor
olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2
mutations and advanced breast cancer : A
proof-of-concept trial. Lancet 2010;376:
235-44.
16Tutt A, Ellis P, Kilburn L, et al. TNT : A
randomized phase III trial of carboplatin
(C) compared with docetaxel (D) for
patients with metastatic or recurrent
locally advanced triple negative or
BRCA1 / 2 breast cancer (CRUK / 07 / 012).
37th Annual San Antonio Breast Cancer
Symposium, San Antonio, TX, December
9-13, 2014 (abstr S3-01).
* à lire
**à lire absolument
977
17.05.16 13:02