Chimiothérapie chez le sujet Chimiothérapie
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Chimiothérapie chez le sujet âgé g Dr Mathilde Gisselbrecht Gériatrie HEGP Le traitement des cancers • Chirurgie • Radiologie interventionnelle • radiothérapie •Chimiothérapie Chimiothérapie •Hormonothérapie •Immunothérapie Immunothérapie •Thérapeutiques ciblées Les différents cycles cellulaires Action en fonction du cycle cellulaire Antibiotics Antimetabolites S (2-6h) G2 (2-32h) Vinca alkaloids M (0.5-2h) Alkylating y g agents G1 (2-∞h) G0 Mitotic inhibitors Taxoids Les 3 cibles cellulaires des chimiothérapies Î Interactions directes avec l’ADN: • • • les agents alkylants et platinants : création de lésions covalentes l t au niveau i d de l ’ADN entraînant t î t la l mortt cellulaire lors de la division (Endoxan®, Cisplatine®) les intercalants: insertion entre 2 brins d’ADN d ADN (anthracyclines) la Bléomycine : destruction directe de l’ADN l ADN Mécanismes d’action des agents g alkylants y Mécanismes d’action des agents intercalants Mécanismes d’action des agents scindants Î Enzymes y : ((en amont)) • anti- métabolites, : ils inhibent la synthèse des acides nucléiques ou de la DNA polymérase: actifs en phase S 9 Anti-foliques: Méthotrexate® 9 le pemetrexed (Alimta®):puissante activité inhibitrice à ll'égard égard de la thymidilate thymidilate-synthétase synthétase 9 Anti-pyrimidiques: (5Fluoro-Uracil®) 9 Antipuriques: (Fludarabine) 9 Inhibiteur DNA polymérase (Gemzar®) • anti-topoisomérase anti topoisomérase : Les topo-isomérases topo isomérases sont les enzymes indispensables pour 'dénouer' l'enroulement très important du DNA avant la transcription du DNA ou sa réplication. réplication 9 anti-topo II: dérivés des épipodophyllotoxines (Vépéside®), 9 anti-topo I : irinotecan (Campto ®), Topotécan (Hycamtin®) Mécanismes d d’action action des antifolates Il inhibe la synthèse de l'acide folinique indispensable pour la synthèse des bases nucléiques (uridine, thymidine), en se combinant à la dihydrofolate réductase. Mécanismes d’action des inhibiteurs de la topoisomérase I Î Microtubules ((en aval): ) • Poisons du fuseau fuseau, alcaloïdes de la pervenche: (Vincristine®, Navelbine®) inhibent l’assemblage de la tubuline en microtubules et agissent donc quand les chromosomes dédoublés doivent migrer le long des tubules du fuseau cellulaire, vers un des deux pôles, a ant la séparation des cellules. avant cell les • ttaxanes: empêchent ê h t lla d destruction t ti d des microtubules i t b l après la mitose. POISONS DU FUSEAU : MECANISME D’ACTION D ACTION Inhibition of Polymerization: Colchicine Vinca alkaloids Tubulin Microtubule α β 20nm Inhibition of Depolymerization: Taxoids ADN Poisons du fuseau: ARN Vinca-alcaloides Docétaxel Paclitaxel Protéine Tubuline Mécanismes d’action d action des agents antimitotiques En métaphase métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules X inhibition par les alcaloïdes de la pervenche Lors de l’anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation. X inhibition par les taxanes CLASSIFICATION DES AGENTS CYTOTOXIQUES AGENTS ALKYLANTS ANTIMETABOLITES INHIBITEURS DE LA MITOSE ANTIBIOTIQUES AUTRES BUSULFAN CYTOSINE ETOPOSIDE BLEOMYCIN L- Asparaginase CARMUSTINE ARABINOSIDE TENIPOSIDE DACTINOMYCIN HYDROXYUREA CHLORAMBUCIL FLOXURIDINE VINBLASTINE DAUNORUBICIN PROCARBAZINE CISPLATIN FLUOROURACIL VINCRISTINE DOXORUBICIN CYCLOPHOSPHAMIDE MERCAPTOPURINE VINDESINE MITOMYCIN-C IFOSFAMIDE TAXOIDS MITOXANTRONE EPOTHILONES PLICAMYCIN MELPHALAN METHOTREXATE SITES D’ACTION DES AGENTS CYTOTOXIQUES Synthèse DNA Antimetabolites DNA DNA transcription Agents g alkylants y DNA duplication Mitose Mit Agents intercalants Poisons du fuseau Les principales drogues (I) • Alkylants – moutardes à l ’azote • Chloraminophène • Endoxan, holoxan • Melphalan – Organo-platines • Cisplatine • Carboplatine • Oxaliplatine - Mitomycine - BCNU Les principales drogues (II) • Agents intercalants (modificateurs de la structure IIIaire de l’ADN) – Actinomycine D – Anthracyclines • Doxorubicine (Adriamycine®) • Épirubicine (Farmorubicine®) • Mitoxantrone (Novantrone®) • Antibiotique cytotoxique (modificateurs de la structure IIIaire de l’ADN) l ADN) – Bléomycine (Bléomycine®) Les principales drogues (III) • Antimétabolites – – – – – – – Antifolique: Méthotrexate Pemetrexed Alimpta® Antipyrimidiques: py q Capécitabine (Xéloda®) Gemcitabine (Gemzar®) Fluoro-uracil Fluoro uracil (5-FU®) (5 FU®) Antipuriques: Fludarabine, 6 mercaptopurine • Inhibiteurs de la topo topo-isomèrase isomèrase I (modificateurs de la structure IIIaire de l’ADN) – Irinotécan (Campto®) – Topotécan ((Hycantin®) ®) • …et II – Etoposide (VP16 ou Vépéside®) Les principales drogues (IV) • Alcaloïdes de la pervenche – Vincristine (Oncovin®) – Vinorelbine (Navelbine®) • Taxanes – Paclitaxel (Taxol®) ( ) – Docétaxel (Taxotère®) Thérapeutique ciblée • Ces thérapeutiques ont pour but de bloquer les facteurs de croissance dont l'activité est augmentée dans de nombreuses tumeurs. • Le schéma suivant permet d'élucider différents mécanismes possibles. les Sur ce schéma d'une cellule tumorale est figuré un récepteur d'un facteur de croissance (tulipe bleue), situé sur la membrane cellulaire. Lorsqu'il est activé par le facteur de croissance, on observe une transmission du signal vers le noyau (flèche verte) et une activation de la transcription des protéines et enzymes nécessaires à la multiplication cellulaire. Quatre types d'armes peuvent être conçues : 1. Un anticorps anti-récepteur, bivalent, avec la possibilité d'activité la cytotoxicité anti-corps dépendant. 2. On peut construire un vaccin (anticorps cytotoxique par lui-même vis à vis du récepteur). D ttels De l vaccins i ontt été construits t it contre t certains t i récepteurs é t d des mélanomes. 3. On p peut construire un anticorps p anti-récepteur p et le coupler p soit à un isotope radio-actif (radiothérapie métabolique spécifique) soit à un poison cellulaire très actif (comme la ricine). Une telle association est testée sous forme de rituximab conjugé. 4. On peut construire des petites molécules qui vont se lier aux tyrosines kinases du récepteur et empêcher leur activation. Dans les 4 cas, on observe une non transmission du signal vers le noyau. Les inhibiteurs de l’EGFR (Epithélial Growth Factor) Iressa®, Tarcéva® ¾ Bloquent la transduction du signal et la multiplication cellulaire ¾ Administration PO ¾ Indications: cancer du poumon non à petites cellules, Kc prostate, prostate sein sein, ORL ORL, colorectal, colorectal ovaire en cours d’évaluation ¾ Effets secondaires: rash cutané cutané, acné acné, diarrhée diarrhée.. Inhibiteur de la tyrosine kinase STI-571 Glivec® ¾ Leucémie myéloide chronique a s ocat o 22-9 9 gè gène e fusionné us o é ab abl-bcr bc Translocation production de TK Amélioration de la survie même si transformation Rémission 90% [durée>1an], disparition du chr philadelphie p p 40% % ¾ Tumeurs stromales intestinales ¾ Administration PO peu d’effets d effets secondaires Bevacizumab Avastin® ¾ Ac monoclonal qui se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ¾ Indications: cancer métastatique du colon ou du rectum ¾ Administration: perfusion IV ¾ Effets secondaires: perforation gastrointestinale hémorragies intestinale, hémorragies, HTA Cetuximab Erbitux® ¾ Ac monoclonal qui se lie au récepteur à l’EGF (HER1) ¾ Indications: en association à l’Irinotécan dans le cancer du colon métastatique, ¾ Kc ORL localement avancé ¾ Administration IV ¾ Effets secondaires: réactions immunoallergiques rash cutané immunoallergiques, Rituximab Mabthéra® ¾ Ac monoclonal anti CD20 y p folliculaire stade III et IV, ¾ Indications: lymphome LNH à grandes cellules, PTI, rhumatologie… ¾ Administration: IV ¾ Risque de choc immunoallergique Trastuzumab Herceptin® ¾ Ac monoclonal bloque les recepteurs HER-2 Neu ¾ Surexpression de HER2 chez 20 à 30% des cancers du sein ¾ Indication: cancer du sein métastatique ou en adjuvant ¾ Administration IV ¾ Toxicité cardiaque surtout si utilisation anthracycline Différentes stratégies de chimiothérapie • • • • Chimiothérapie p curatrice Chimiothérapie néo-adjuvante Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie métastatique curative ou palliative lli ti • Association radio-chimiothérapie Chimiothérapie néoadjuvante Ou chimiothérapie première • Avant A t traitement t it t local l l ou loco-régional l é i l • Traiter la maladie micro-métastatique • Facteur pronostique de chimio-sensibilité Chimiothérapie adjuvante • Au décours du traitement local ou loco-régional p p • Traiter la maladie imperceptible • Faible masse tumorale et faible taux de cellules chimio résistantes chimio-résistantes • Études difficiles à mener / action jugée sur la survie : – Séries importantes – Nécessité d’un délai d’observation très long Chimiothérapie métastatique • en g général p palliative • Critère qualité de vie • Problèmes non résolus : – Dose-intensité – Durée du traitement Chimiothérapie loco loco-régionale régionale • • • • Chimiothérapie p intra-artérielle hépatique p q Chimiothérapie intra-péritonéale Chimiothérapie intra-thécale Chimiothérapie cutanée (cancer du sein avec nodules de perméation) Spécificités chez le sujet âgé Pharmacocinétique (I) • Interaction entre le corps et la drogue en qui concerne: ce q – L’absorption – La distribution – Le métabolisme – L’excrétion Pharmacocinétique (II) • L’absorption peut être modifiée par une diminution de – L’Acidité gastrique gastro-intestinales gastro– Des sécrétions g – De l’absorption intestinale • La distribution: (le volume de distribution) – La matière grasse augmente de 15% à 30% du poids p corporel – L’eau intracellulaire diminue de 42% à 33% Pharmacocinétique (III) • Distribution (suite): – Diminution du volume de distribution des drogues hydrosolubles (Ç pic plasmatique, t1/2 È) È – Augmentation du volume de distribution des drogues li liposolubles l bl (È pic i plasmatique, l ti Ç t1/2) – L’anémie peut influencer la distribution de certaines molécules fortement liées aux globules rouges: anthracyclines, taxanes, VP16 Pharmacocinétique (IV) • Métabolisme: Le foie est le lieu principal du métabolisme des médicaments. La fonction hépatique est modifiée des plusieurs façons par le vieillissement: – Décroissance du flux sanguin – Décroissance de la production d’albumine équilibre – Les réactions de phase I passent essentiellement par la voie du cytochrome P450. Ceci semble que peu influencer le métabolisme des chimiothérapies. hi i thé i T Toutefois t f i lles sujets j t â âgés é sontt souventt polymédiqués l édi é avec d’autres médicaments interagissant avec le cytochrome P450. Cytochrome P450 • Chimiothérapies interagissant avec le cytochrome P450: – – – – – cyclophosphamide y p p paclitaxel étoposide p vincristine tamoxifène Médicaments métabolisés par les 4 principaux p p isoenzymes y du P450 Pharmacocinétique (V) • Excrétion: – diminution de la filtration glomérulaire – nécessité d’adaptation des doses de certains produits Ajustement des doses d ’anticancéreux en fonction de l ’excrétion rénale (en % de la dose habituelle) Clairance de la créatinine (ml/min) < 60 < 45 < 30 Bléomycine 0 70 0.70 0 60 0.60 NP Carboplatine Formule de Calvert Cisplatine 0.75 0.50 NP Dacarbazine 0.80 0.75 0.70 Fludarabine 0.80 0.75 0.65 Ifosfamide 0.80 0.75 0.70 Melphalan 0.65 0.50 NP Methotrexate 0.85 0.75 0.70 Kintzel PE et al. 1995 En pratique je fais comment ? En pratique • • • • • Quelle voie d ’administration ? Quels protocoles ? Quelle dose ? Soins de support Quelle surveillance ? Voies d’administration d administration Intraveineuse pour la plupart des produits • Par une chambre implantable A PAC B cathéter C veine sous clavière D veine cave E veine pulmonaire F aorte G cœ cœurr Voies d’administration d administration (II) • Chambre implantable : – Nécessite une anesthésie locale pour la pose – Le plus souvent au niveau du thorax – La chimiothérapie p est souvent toxique q p pour les p petites veines – Maniement plus facile – Risque d’infection – Risque de thrombose Voies d’administration d administration (III) Par voie orale: • Certains produits comme: – Capecitabine (Xeloda®) : forme orale du 5FU – Thalidomide® – Navelbine® – Hydréa® Voies d’administration d administration (IV) POUR CONTRE • Au domicile • Pas de voie veineuse: • L’absorption ? cf • Compliance C li ?S Surtout t t chez le sujet âgé avec des troubles des fonctions supérieures. La mauvaise compliance augmente les rechutes et semble diminuer la survie • Polymédication avec interactions lors de la prise. • Interactions I i d des repas – pas de risque infectieux – moins cher • Meilleure qualité de vie Les effets secondaires restent les mêmes !!!! Quels protocoles? • Peu d’études d études spécifiques chez le sujet âgé • Évaluer l’espérance de vie du patient : évaluation gériatrique standardisée: – – – – – – – autonomie (ADL et IADL) comorbidités dépression démence troubles de la marche social polymédication BENEFICE/ RISQUE Acquis Guérison Prolongation de survie Prolongation de la survie sans rechute Echec ou effet antalgique t l i Hodgkin Tumeurs germinales Leucémies aiguës lymphoblastiques Néphroblastome Ostéosarcome Myélome et LLC Cancer du colon Cancer du sein Cancer de l’ovaire Carcinomes ORL Cancer de vessie Sarcomes des parties molles CBNPC Carcinomes de prostate Mésothéliome Cancer du pancréas Cancer du rein Mélanome L’âge n’est pas le critère essentiel de l’approche décisionnelle . À peine 60 ! Pas loin de 80! Spécificité liée aux sujets âgés g ? Quels sont les facteurs limitants ? - La fonction rénale : souvent clearance abaissée dose adaptée L’hypo-albuminémie: problème de diminution de la fixation protidique majoration des toxicités Diminution des réserves médullaires: difficiles à apprécier P l édi ti Polymédications risques i d’interactions d’i t ti médicamenteuses plus fréquents Adaptation cardiaque à l’effort l effort abaissée attention aux anthracyclines Autres facteurs limitants - Problème d’isolement, difficultés pour gérer les intercures - Troubles cognitifs et chimiothérapies ?? - « crainte de la chimiothérapie », rôle de la famille - Méconnaissance de la part des soignants de la possibilité de traiter les cancers des sujets âgés - Accès aux soins plus limités Et pourtant…. pourtant Les patients âgés veulent veulent-ils ils vraiment d'une d une chimiothérapie ? Martine Extermann et al. JCO 2003 Les patients français âgés de plus de 70 ans non atteints de cancer sont moins nombreux à accepter l'idée d'une chimiothérapie lourde que leurs homologues américains : 34 vs 73.8%. Par contre les chiffres sont comparables chez les patients atteints de cancer (>70% dans les deux pays). Arbre Décisionnel selon Balducci et Extermann Evaluation gériatrique Groupe dit harmonieux . Patient autonome . Absence de comorbidité Groupe Intermédiaire . Une dépendance fonctionnelle et/ou . 1<comorbidités<3 Groupe très fragile . Patient dépendant . Comorbidités >3 . Syndromes gériatriques évolutifs Cancer < Espérance de vie < Cancer Traitement dose standard Traitement adapté p Soins Palliatifs Quels produits? (II) • A priori les mêmes drogues que chez le sujet jeune • Aucune drogue n’est contre-indiquée chez la personne âgée g • Cependant: ATTENTION – toxicité t i ité cardiaque di – toxicité neurologique – toxicité rénale Anthracyclines Platines (Cisplatine® et Oxaliplatine ® ) et Taxanes Cisplatine ® Quelles doses ? • les doses ne doivent pas être réduites d’emblée chez h lla personne â âgée é • diminution de l’efficacité si doses trop réduites • marge thérapeutique étroite
