Jean-Pierre Cornec Immunité des métazoaires cours LMD u u u u u u Licence, Master, Doctorat de biologie Immunité des métazoaires Ouvrages disponibles aux éditions De Boeck Collection LMD Biologie et physiologie cellulaires et moléculaires – Transmission des savoirs et préparation aux examens, Ivan Couée, Laurence Fontaine-Poitou, Valérie Guillaume. Écologie de la santé et biodiversité, Michel Gauthier Clerc, Frédéric Thomas. Introduction à l’épidémiologie intégrative, Jean-François Guégan, Marc Choisy. Perception et communication chez les animaux, Stéphane Tanzarella, Annie Marnecier. Biochimie structurale et métabolique, Christian Moussard. Biologie moléculaire, Christian Moussard. Collection Mémento Sciences Biochimie métabolique, S. et K. Meyer-Rogge. Physiologie animale, P. Hilber. Génomique, Sophie Gaudriault, Rachel Vincent. Immunologie humaine, Jean-Luc Aymeric, Gérard Lefranc. Le cycle cellulaire, Simon Gallas, Simon Descamps, Anne-Marie Martinez. Génétique moléculaire, Rachel Vincent. La reproduction des vertébrés, Nathalie Ferry, Vân Nguyên-Truster. Chez le même éditeur Biologie, Peter Raven. Biologie évolutive, Thierry Lefevre, Michel Raymond, Frédéric Thomas. Dictionnaire de biologie, Jacques Berthet, Alain Amar-Costesec Dico de bio, Romaric Forêt. Quand le gène est en conflit avec son environnement, Bernard Swynghedauw. Biologie du XXIe siècle – Évolution des concepts fondateurs, Paul-Antoine Miquel. L’essentiel de la génétique, Pierce. Jean-Pierre Cornec Immunité des métazoaires cours Licence, Master, Doctorat de biologie Pour toute information sur notre fonds et les nouveautés dans votre domaine de spécialisation, consultez notre site web : www.deboeck.com © De Boeck Supérieur s.a., 2013 Rue des Minimes 39, B-1000 Bruxelles Tous droits réservés pour tous pays. Il est interdit, sauf accord préalable et écrit de l’éditeur, de reproduire (notamment par photocopie) partiellement ou totalement le présent ouvrage, de le stocker dans une banque de données ou de le communiquer au public, sous quelque forme et de quelque manière que ce soit. Imprimé en Belgique Dépôt légal : Bibliothèque nationale, Paris : août 2013 Bibliothèque royale de Belgique, Bruxelles : 2013/0074/193 ISBN 978-2-8041-8285-4 Sommaire Introduction ........................................................................................................7 Partie 1 Le phénotype immunitaire des mammifères ................. 9 Partie 2 L’immunité à l’échelle des métazoaires ou la fonction de défense inscrite dans une perspective évolutive ........................................... 129 Conclusion générale ........................................................................................ 160 Bibliographie ................................................................................................... 163 5 À André GILLES Docteur en Sciences Biologiques Maître de Conférences à Aix-Marseille Université Responsable de l’équipe EGE (Évolution Génome Environnement) Un témoignage de reconnaissance pour avoir réuni toutes les conditions qui ont permis de mener à son terme un projet qui me tenait tant à cœur. Qu’il soit assuré, que le soutien indéfectible de son amitié et les discussions vivifiantes et toujours enrichissantes que nous avons eues, ont été des atouts précieux et inestimables tout au long de ces années. L’auteur tient à remercier Bernard Barascud, Maître de Conférences à Aix-Marseille Université, membre de l’équipe, qui, avec doigté, a su donner à l’illustration de cet ouvrage le design souhaité, dans le strict respect des maquettes proposées. Introduction L’individu, le Soi, est unique, différent des autres individus d’une même espèce et de ceux qui appartiennent à d’autres espèces ou à d’autres groupes taxonomiques. Dans sa plus simple expression, il peut être défini comme un édifice supramoléculaire, plus ou moins complexe, dont le caractère original est déterminé par son génotype, c’est-à-dire par une combinaison allélique inédite construite par transfert de gènes au cours d’un processus de reproduction sexuée ou de parasexualité (conjugaison des procaryotes, par exemple). Le Non-Soi a une double origine, interne et externe. Dans le premier cas, c’est le Soi localement altéré, conséquence d’une variation mutationnelle voire oncogénique. Dans le second cas, il prend la forme d’un autre individu donc d’un autre édifice moléculaire, allogénique s’il est de la même espèce, xénogénique dans les autres situations. L’occupation d’un milieu biologique à des fins de nutrition, voire de reproduction, est une des conditions de la survie et de la perpétuation de nombreuses espèces, virus, micro-organismes ou eucaryotes pluricellulaires. Soi et Non-Soi sont donc en confrontation permanente et naturelle dans le milieu où ils se côtoient. Si, généralement, la confrontation s’effectue sans dommages visibles, elle peut, dans d’autres conditions, devenir infectieuse et avoir des conséquences pathologiques. Les réponses du Soi à l’intrusion du Non-Soi, réponses qui le protègent et lui confèrent une immunité (de immunis : « exempt de… »), reposent sur la présence d’effecteurs cellulaires et moléculaires dont l’ensemble constitue le système immunitaire. Chez les mammifères, les moyens s’agencent en deux lignes de défense susceptibles d’être successivement sollicitées. Elles caractérisent et définissent les deux composantes de l’immunité, l’immunité innée ou naturelle et l’immunité acquise ou adaptative, distinctes dans les modalités de leur engagement mais complémentaires dans l’acte de neutralisation et d’élimination du Non-Soi. Protection et défense conditionnent la survie de tout organisme dans son milieu. Comment sont-elles assurées chez les autres métazoaires ? Des effecteurs comparables, voire homologues de ceux des mammifères, sont-ils identifiables ? Quel scénario évolutif de l’immunité peut-on actuellement proposer à l’échelle des métazoaires ? 7 biologie Partie 1 Le phénotype immunitaire des mammifères biologie Chapitre 1 Sa réalité : peau et muqueuses, sites privilégiés de son expression 1. En situation non pathologique, des barrières de protection naturelles, physiques et chimiques – 12 2. Après franchissement du revêtement épithélial, des sites effecteurs des réponses immunitaires – 14 biologie Immunité des métazoaires 1. En situation non pathologique, des barrières de protection naturelles, physiques et chimiques 1.1 Les arguments en faveur du concept de barrière cutanée 1.1.1 Le caractère physique de la barrière L’épaisseur, sous-tendue par son organisation histologique (superposition de deux tissus d’origines embryologiques différentes, épiderme et derme ; l’épiderme, un épithélium de revêtement pluristratifié structuré autour de kératinocytes et d’un réseau de cellules dendritiques, les cellules de Langerhans) ; la desquamation des couches superficielles de cellules mortes ; l’adhérence des cellules profondes ou cellules de l’assise génératrice (Fig. 1). FIG. 1 Représentation schématique de la barrière cutanée 12 Chapitre 1 Sa réalité : peau et muqueuses, sites privilégiés de son expression 1.1.2 Le caractère chimique de la barrière Les sécrétions constitutives de protéines antibactériennes, lysozyme et Rnase 7 des kératinocytes, psoriasine co-sécrétée avec les lipides par les glandes sébacées, dermcidine et PGRPs (Peptidoglycan Recognition Proteins) des glandes sudoripares. CONCLUSION La peau saine est une barrière pratiquement imperméable à tout agent pathogène. Une exception à signaler toutefois, le cas de Pasteurella ou Francisella tularenis, petite bactérie responsable de la tularémie, maladie infectieuse proche de la peste bien que moins sévère. Ce pathogène a été isolé à partir de cadavres d’écureuils dans le comté de Tulare, en Californie. 1.2 La barrière muqueuse Les muqueuses off rent une surface de contact importante avec le milieu extérieur, estimée à environ 400 m2 chez l’Homme. Elles regroupent les tractus respiratoire, digestif et uro-génital mais également la conjonctive, la paroi de l’oreille interne et les canaux excréteurs des glandes exocrines. Histologiquement, une muqueuse comprend un épithélium de revêtement supporté par un tissu de nature conjonctive, le chorion, ou lamina propria dans le cas de l’intestin. L’épithélium est uni- ou pluristratifié, cubique ou cylindrique. La barrière muqueuse est moins épaisse que la barrière cutanée, fragile donc plus facilement franchissable et point de départ de la plupart des infections. La traversée de la barrière par les micro-organismes est favorisée par une lésion mais, selon la nature du pathogène, peut être assurée par infection et invasion des cellules épithéliales ou par un processus de transcytose. Ce dernier se déroule dans des cellules spécialisées, les cellules M (pour « microfolds » en raison des nombreux replis de la membrane apicale). La forme de ces cellules est telle qu’elles ne remplissent pas la hauteur de l’épithélium et ménagent des poches intra-épithéliales dans lesquelles se rassemblent des lymphocytes et des macrophages (Fig. 2). 13 Table des matières Sommaire ............................................................................................................5 Introduction ........................................................................................................7 Partie 1 Le phénotype immunitaire des mammifères Chapitre 1 Sa réalité : peau et muqueuses, sites privilégiés de son expression .. 11 1. En situation non pathologique, des barrières de protection naturelles, physiques et chimiques ................................................. 12 1.1 Les arguments en faveur du concept de barrière cutanée . 12 1.2 La barrière muqueuse ......................................................... 13 2. Après franchissement du revêtement épithélial, des sites effecteurs des réponses immunitaires .............................. 14 2.1 Contamination et phase aiguë de la réponse inflammatoire ..................................................................... 15 2.2 Persistance des agents infectieux, phase chronique de la réponse inflammatoire et mise en jeu de l’immunité adaptative .......................................................................... 25 Chapitre 2 Ses bases moléculaires : des interactions qui sous-tendent un processus de reconnaissance ............................. 31 1. Les marqueurs de l’identité du Soi .................................................. 32 1.1 1.2 1.3 Leur nature révélée à l’occasion de phénomènes d’alloréactivité ................................................................... 32 Les produits d’expression du CMH ...................................... 33 Les molécules CD1, un système complémentaire de marqueurs ...................................................................... 34 2. Une reconnaissance qui n’implique pas les marqueurs du Soi : reconnaissance en aveugle du Non-Soi ........................................... 35 2.1 PAMP-PRR, un des couples ligands-récepteurs de l’immunité innée ........................................................... 35 2.2 Motifs antigéniques – anticorps, couples moléculaires de l’immunité humorale spécifique .................................... 43 3. Une reconnaissance qui implique directement ou indirectement les marqueurs du Soi ....................................................................... 51 167 biologie Immunité des métazoaires 3.1 3.2 Chapitre 3 Les récepteurs des cellules NK (NKRs, Natural Killers Receptors) et leurs ligands, autres couples moléculaires de l’immunité innée ........................................................... 51 Le récepteur des lymphocytes T et le complexe peptide antigénique – produit du CMH, autre couple moléculaire de l’immunité adaptative ................................................... 54 Les modalités de son expression : de l’immunocompétence à la phase effectrice, l’induction de l’immunité adaptative .............. 59 1. Les organes et tissus lymphoïdes secondaires, sites inducteurs de la réponse adaptative ................................................................. 60 1.1 Les arguments en faveur du rôle inducteur de ces formations ............................................................... 60 1.2 Contacts cellulaires et présentation de l’antigène............. 63 2. De la transduction des signaux à l’activation des lymphocytes immunocompétents ......................................................................... 72 2.1 Le signal antigénique ......................................................... 73 2.2 Les co-signaux stimulateurs et l’optimisation de l’activation .................................................................... 75 2.3 L’intégration des signaux et la programmation de l’activation .................................................................... 81 3. Cytokines, croissance et différenciation lymphocytaires ................ 82 3.1 3.2 3.3 La séquence des évènements dans le cas de la lignée B ......82 La séquence des évènements cellulaires dans le cas de la lignée T................................................... 87 Du site inducteur au site effecteur, l’exemple de la muqueuse intestinale ................................ 92 4. Sans excès ni débordement, des réponses finement modulées, adaptées à la charge antigénique réelle ......................................... 94 4.1 Contrôler la phase effectrice en ajustant l’intensité des réponses engagées....................................................... 94 4.2 Contrôler la phase d’induction en bloquant la mobilisation des cellules immunocompétentes ...................................... 97 4.3 Mobiliser des lymphocytes T suppresseurs ....................... 101 Chapitre 4 Du phénotype au génotype : les bases génétiques de l’immunité adaptative ............................................................................................ 103 1. CMH et discrimination du Soi et du Non-Soi ................................. 104 1.1 1.2 Le complexe majeur d’histocompatibilité : organisation et caractéristiques ...................................... 104 Les conséquences de l’unicité du CMH de l’organisme .................................................................. 107 168 Table des matières 2. Les évènements génétiques qui sous-tendent le déroulement de la maturation initiale ............................................................... 108 2.1 La détermination, étape d’engagement dans la voie lymphoïde (Fig. 58) ......................................................... 108 2.2 La progression vers l’acquisition de l’immunocompétence des lymphocytes B naïfs (Fig. 59) .......................................109 2.3 De la cellule pro-T aux sous-populations de lymphocytes T naïfs : l’évolution intrathymique de la maturation .............................................................. 110 3. La diversité des spécificités et l’étendue des répertoires 4. de reconnaissance ......................................................................... 115 3.1 Le génie génétique au service des lymphocytes .............. 115 3.2 Lignée B et diversité des BCR .......................................... 116 3.3 Lignée T et diversité des TCR ........................................... 121 L’évolution terminale des lymphocytes B dans les centres germinatifs.......................................................... 123 4.1 Hypermutation et commutation, deux phénomènes indépendants mais un acteur moléculaire commun ......... 124 4.2 Facteurs et contrôles transcriptionnels............................ 125 Conclusion ..................................................................................... 127 Partie 2 L’immunité à l’échelle des métazoaires ou la fonction de défense inscrite dans une perspective évolutive 1. L’expression des composantes innée et acquise (adaptative) au sein des métazoaires ................................................................ 130 1.1 La composante innée, support du système de défense de tous les métazoaires.................................................... 131 1.2 La composante acquise de l’immunité : à la recherche des éléments fondateurs........................... 139 1.3 L’immunité des invertébrés, une composante innée qui joue sur le registre de l’acquis ................................... 156 Conclusion générale ........................................................................................ 160 Bibliographie ................................................................................................... 163 169 Jean-Pierre Cornec Immunité des métazoaires Le premier objectif de ce livre est de concilier savoir et savoir-faire, d’amener le lecteur au niveau actuel des connaissances mais en intégrant les données cellulaires, moléculaires et génétiques dans une démarche progressive et didactique. Des concepts de base, incontournables, aux raffinements les plus subtils des rouages moléculaires mis en jeu, tel peut être résumé le fil directeur de cet ouvrage. Son deuxième objectif est d’aller au-delà des modèles humain et murin, de replacer la fonction de défense dans une perspective évolutive, à l’échelle de l’ensemble des métazoaires. Reconnaître le Non-Soi pour l’éliminer : comment cette devise s’exprimet-elle chez les autres vertébrés ? Chez les invertébrés ? Quand les mécanismes de l’immunité acquise émergent-ils ? Autant de questions auxquelles l’ouvrage apporte des réponses en faisant référence aux résultats des recherches menées sur des modèles aussi divers que le poisson-zèbre, le requin, les ascidies, la drosophile et certains mollusques gastéropodes. La diversité des moyens déployés par les invertébrés, insoupçonnée jusqu’à présent, conduit à une vision nouvelle de l’immunité dans laquelle la distinction inné-adaptatif ne doit plus être pensée en « termes blanc et noir ». Destiné, prioritairement, aux étudiants du cursus universitaire scientifique et ceux qui tentent les concours de l’enseignement, l’ouvrage s’adresse également aux Professeurs des collèges, lycées et classes préparatoires. +Les «plus» }U ne approche didactique. } Une réflexion pas à pas illustrée par de nombreux schémas explicatifs. } Une étude de l’ensemble des métazoaires. IMMETA ISBN : 978-2-8041-8285-4 www.deboeck.com Dans le cadre du nouveau Système Européen de Transfert de Crédits (E.C.T.S.), ce manuel couvre en France les niveaux : Licence 3, Master 1 et 2, Doctorat. En Belgique : Licence 3, Master 1 et 2, Doctorat. En Suisse : Licence 3, Master 1 et 2, Doctorat. Au Canada : Licence 3, Master 1 et 2, Doctorat. D L1 M2 M1 L3 L2 Conception graphique : Primo&Primo Jean-Pierre Cornec a été Enseignant, Chercheur et Maître de conférences. Il est actuellement Formateur dans la préparation aux concours du CAPES et de l’Agrégation des Sciences de la Vie, de la Terre et de l’Univers.