Analyse de l`efficacité thérapeu que d`un inhibiteur de LIM

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SCHIZOKIN:*Analyse*de*l'efficacité*thérapeu=que*
d'un*inhibiteur*de*LIM*Kinase*sur*un*modèle*
animal*de*schizophrénie**
Projet porté par L. Lafanechère (Equipe Polarité, Cancer
et Développement, Grenoble, Institut Albert Bonniot)
Partenaires :
• Equipe Physiopathologie du Cytosquelette (Grenoble,
GIN): A. Andrieux
• Equipe Dynamique et structure neuronale (ESCPI,
Paris): Zsolt Lenkei
• Unité conception, synthèse et vectorisation de
molécule (IC, Paris) Chi-Hung Nguyen

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V. S m a l l
Des protéines impliquées dans la schizophrénie comme
• DISC1 (Disrupted-In-Schizophrenia 1)
• Dysbindin
• Neuregulin
se lient aux microtubules et régulent leur dynamique
De plus en plus données indiquent que les
maladies neurodégénératives et
psychiatriques sont associées avec des
altérations du cytosquelette dans les
neurones.
Inversement, la suppression chez la souris de MAP6 (STOP), protéine qui
interagit avec les microtubules et les stabilise, se traduit par une altération
des fonctions neuronales intégrées, reliées à la schizophrénie.
tubulin/actin
Contexte :Cytosquelette et Schizophrénie!

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Hyperactivité
locomotrice,
désorganisée et sans
but.
Déficit de la mémoire à
court et à long terme.
Diminution du maternage, de l'interaction
sociale, de la motivation.
Anhédonie
L’administration de neuroleptiques améliore les troubles comportementaux des souris
Equipe A. Andrieux
Hyper-sensibilité à la
nouveauté
et au stress.
D’Amato & Saoud, Lyon
Les souris MAP6/STOP null mice: un modèle animal qui
récapitule de nombreux aspects de la schizophrénie!

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4
• International Patent : INSERM-CEA-GBF. Number 04 290 249.4 30.01. 2004
• Andrieux, D. Job, A. Schweitzer and G. Hofle. “Use of epothilones in the treatment of psychotic disorders
with neuronal connectivity defects.”
L’Epo&D&agit&aussi&bien&que&les&neurolep4ques&sur&les&symptômes&des&souris&
invalidées&pour&MAP6&
!les&drogues&agissant&sur&la&dynamique&des&microtubules&peuvent&avoir&des&effets&
psychotropes&
L’administration d’un agent modulant la dynamique des microtubules,
l’Epothilone D provoque une amélioration des symptômes!
Equipe A. Andrieux

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30,080
molecules
LIMK identification
increase of Detyr-tubulin
Selection of
pyridocarbazolone
Cell-based assay for microtubule
stability
Prudent et al., Cancer Res., 2012
Identification of a selective inhibitor of LIMK using phenotypic screening!
Inhibition of only one
kinase out of 110 kinases
tested!
LIMK
LIM-Pyr1
Equipe L. Lafanechère