Traitement médical des métastases hépatiques de tumeurs

Traitements non chirurgicaux
des tumeurs endocrines digestives
(TED)
Sophie Dominguez-Tinajero
Centre Oscar Lambret - Lille
[email protected]
DIU chirurgie endocrinienne - 09 Juin 2009
Métastases des TED
• ++ Foie
MH : facteur pronostique (SV5 40-50%)
Autres F pronostiques : différenciation, évolutivité des MH,
association à M Osseuses
• Péritoine
Risque métastatique : fonction des types tumoraux
parfois à long terme (10-20 ans pour TED notamment iléales)
Bilan pré-thérapeutique (1), cf
• Biologie (dosages orientés)
Chromogranine A ++ (Bajetta, cancer 1999) :
+++ Valeur diagnostique : Se > 70%, Sp 90%
Surveillance : corrélée à la réponse au Tt et à l ’évolution
• Scintigraphie des récepteurs de la Somatostatine (Octréoscan®) :
Se > 70 % (70-95%), Sp > 80%
prédiction réponse traitement / SMS?
Bilan pré-thérapeutique (2 ), cf
• TDM
• IRM > autres techniques (TDM…) pour 1 organe (++ foie)
→ évaluations sous traitement
• Echo-endoscopie : TE pancréatiques (Se 75-95%)
• PETscan
intérêt pendant traitement et suivi?
cellules viables ≠ nécrosées
Traceurs ≠ : avenir? 18FDG(peu diff), 18FDOPA(Tcarcinoïdes),Gallium?
• T Carcinoïdes : échocardiographie (valvulopathie:IT?)
• +/- Bilan rénal (STZ), cardiaque (ADR, STZ), recherche thrombose
porte...
Principes thérapeutiques
Multidisciplinarité
A) Tt symptomatique : parfois urgent
rôle des analogues de la SMS
B) Tt anti-tumoral
Question N°1 : résécabilité?
+++ Différenciation
+ pente évolutive, âge, EG, % atteinte hépatique
Traitement
• TED PEU DIFFERENCIEES
• TED BIEN DIFFERENCIEES ++++
I. Tt symptomatiques : analogues SMS ++, IFN (Cf C DoCao)
II. Tt médicaux anti-tumoraux : chimio IV,
(chimio-) embolisation IAH, RT métabolique
III. Nouveautés thérapeutiques
• arbre décisionnel
• essais en cours
TRAITEMENT DES TED PEU DIFFERENCIEES
(pulmonaire > tube digestif-pancréas)
. Formes métastatiques non résécables ++
Traitement anti-tumoral d’emblée (si ABEG) : chimio IV (VP16-CDDP)
42-67% RO x 8-9 mois, SV méd 15-18 mois (vs 6 mois sans tt)
(Moertel, Cancer 91 ; Seitz 1995 ; Mitry, BJC 99)
remis en question (Cheng, Cancer 1999)
tox hématologique…
Irinotécan (Campto®)-CDDP?
. Formes localisées (rare) : chirurgie (tt adjuvant?)
TRAITEMENT DES TED BIEN DIFFERENCIEES
Formes localisées (ou M+ résécables) : chirurgie ++
tt adjuvant? Intérêt non démontré
Formes métastatiques non résécables : tt médical ++
traitement si évolutivité et/ou symptômes
→ traitement symptomatique, prioritaire, parfois urgent
→ traitement anti-tumoral (évolutivité)
(complémentaires)
I. Traitements symptomatiques
→ contrôle sécrétion(s) hormonales(s)
cf cours Dr Do Cao
Spécifiques
• Inhibiteurs de la pompe à protons (SZE)
• Diazoxyde (insulinome)
Non Spécifiques
• Analogues de la somatostatine (Sd carcinoïde, diarrhée/VIP, glucagonome)
• Interféron (Sd carcinoïde)
• Traitements loco-régionaux : CE, cyto-réduction
Qualité de vie +++
Analogues de la somatostatine
Octréotide (Sandostatine ® ) et Lanréotide (Somatuline®)
Octapeptides, affinité sst2 - sst5 - (sst3)
• anti-secrétoires : efficacité clinique et biologique +++
> 92% syndromes carcinoides (Gorden, Ann Intern Med, 1989)
Vipomes, glucagonomes (AMM sandostatine)
• effet anti-tumoral?
in vitro, animal
induction apoptose ? (Imam, Acta Oncol 1997)
surtout stabilisations (50%, RO < 5%)
Analogues de la somatostatine :
effet antitumoral
• Peu d’études prospectives
z
Evolutivité tumorale pré-thérapeutique pas toujours précisée
z
Durée de traitement variable
z
Dans l’ensemble (6 études OCT-SC, 4 études OCT-LP ou LAN-LP) :
STAB 40-50 %
RO
< 10 %
PROG 50 %
(Arnold, Gut 1996 ; Ducreux Am J GE 2000)
Analogues de la somatostatine : mécanismes impliqués dans
l’inhibition de la croissance tumorale par l’octréotide
1. Inhibition d’hormones à effet trophique
GH, insuline, prolactine, gastrine, bombésine …
2. Inhibition de facteurs de croissance : EGF, PDGF
3. Inhibition de l’angiogenèse
4. Modulation des défenses immunitaires
(cellules NK)
5. Effet direct sur les cellules tumorales (via les sst)
Pas d’AMM pour effet anti tumoral
Interféron alpha
3 millions U x 3 /semaine, SC
• Anti-secrétoire (40-50% réponses biochimiques)
• Anti-tumoral?
Mécanismes d ’action ?
Lymphocytes T, anti-angiogénique (Dirix, Anticancer drugs 1996), ↑ bcl-2
(Imam, Anticancer Res 1997)...
surtout stabilisations (40%, Oberg, Digestion 1996 ; Bajetta Cancer 1993)
• ↑ survie? (Jacobsen, Scand J GE 1995)
……Effets secondaires.…..
Radiothérapie externe (symptomatique)
Métastases osseuses et cérébrales (rares)
II. Traitements médicaux anti-tumoraux
• Chimiothérapie systémique
• (Chimio-)embolisation intra-artérielle
hépatique
• Associations thérapeutiques?
Chimiothérapie des carcinomes endocrines:
« standards »
Cisplati ne-Eto po side
peu différenciée
45% R O –8 mo is
survie 12 15mo is
Classification OMS
pancréas
Doxo rubic ine (o u 5FU) Streptozoci ne
35% R O – 18 m ois
bien différenciée
autres
T “carcinoïdes” :
5FU- Strepto zo ci ne : NON!!
Déticène?
Place CEIAH
Chim io thérapie ?
15% RO – 6 m ois
CEIAH
50%R0-12 m ois
Chimiothérapie systémique
• TEP bien différenciées : ADR (ou 5FU) -STZ
(tox cardiaque et rénale, donc arrêt quand stabilisation)
Moertel, NEJM 1992 : 69% RO (14% RC) x 18 mois, SV méd 26 mois
Taux de RO non confirmé par plusieurs études ultérieures (6-29-36% RO)
Folfiri ?: 5FU-acide folinique-irinotécan (essai FFCD phase II en 1ère ligne)
Déticène ? seul (Altimari 1987) ou en association (DTIC-5FU-épirubicine :
Bajetta Ann Oncol 2002)
Témodal-xéloda per os (Strosberg, asco 2008)
• TC : 5FU-STZ (peu efficace)
Engstrom, JCO 1984: ≈20-30% x 3-4 mois, SV méd 16-24 mois
Déticène seul ou en association
Chimio–embolisation intra-artérielle hépatique (1)
Rationnel :
• MH : facteur pronostique++
• Vascularisation artérielle
Chimiothérapie utilisée : adriamycine ++, streptozotocine
Chimio – embolisation (2)
• Rôle symptomatique
Amélioration syndrome carcinoïde (60-100%), hypoglycémies
(insulinome)...
Réponse biochimique (5HIAA) > 50%
• Rôle anti-tumoral : 30-80% RO, x 10-24 mois (TC > TEP?)
Kim 1999, Dominguez 2003, Roche 2003
Chimio – embolisation (3)
• Intérêt de l ’association à un traitement systémique?
Moertel, Ann Intern Med, 1994 : 80% RO x 18 mois
• Rôle de l’ischémie +++ : EMBOLISATION IAH
• Nécessité de répéter les séances ( / 2-3 mois)
• Morbidité (Octréotide péri-opératoire++, hydratation,
antalgiques...)
• Contre-indications : thrombose porte, anastomose biliodigestive, IHC
III. Nouveautés thérapeutiques : tt « ciblés »
• Analogues de la Somatostatine :
“Froids” / Radiothérapie Métabolique
• INHIBITEURS mTOR : ++ Rad 001
• ANTI-ANGIOGENIQUES
– Bevacizumab (Yao, JCO 2008)
– Sunitinib (Kulke, JCO 2008)
– Atipromod (pro-apoptotique) (Kvols, ASCO 2008)
ETUDE PROMID :
effet anti-tumoral de la Sandostatine LP 30 mg
dans TNE de l’intestin moyen (« midgut »)
R Arnold, ASCO GI 2009
•
•
•
•
85 patients (162 prévus)
Versus placebo
Analyse intermédiaire
Objectif principal : TTP (time to tumor progression)
• NB : pas de notion d’évolutivité avant tt
Octreotide LAR significantly
increases time to tumor progression
Octreotide LAR vs placebo P=0.000072
HR= 0.34 [95% CI: 0.20–0.59]
1
Octreotide LAR: 42 patients / 26
events
Median 14.3 months [95% CI:
11.0–28.8]
Proportion without
progression
0.75
0.5
Placebo: 43 patients / 40 events
Median 6.0 months [95% CI: 3.7–
9.4]
0.25
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
Time (months)
Based on the conservative ITT
analysis
R Arnold PROMID study ASCO-GI 20
Autre Essai de phase III :
Somatuline LP 120 vs placebo
Carcinome endocrine bien différencié entéro-pancréatique non fonctionnel
– Stratifications: progression ou non, ligne 1/>1
– Etude randomisée double aveugle multicentrique
– Objectif principal : PFS
Inclusions en cours
Radiothérapie métabolique
Papotti M et al. Virchows Arch 2002 : ≥ 3 Rc SMS : 70% des TE pancréatiques, 90% des TE
digestives
cell
Scintigraphie des récepteurs
de la somatostatine
Radiothérapie métabolique
(Iode 125, MIBG 131)
[177Lu-DOTA,Tyr3] – Octreotate
Kwekkeboom DJ, JCO 2008
•
504 patients (310 évaluables pour efficacité) - 1772 injections
– 188 carcinoïdes, 81 pancréas (19 fonctionnels) , 31 primitif inconnu
– Fixation SRS : 98% grades 3-4
– Progression à l’entrée : 43%
– IK<70% : 13%, Envahissement hépatique extensif : 27%, MH 89%,
MOs22%
•
Traitement
– 200 mCi x 4 / 6-10 sem
– Acides aminés + anti-HT3 IV
46% réponses (RC + RP + RM)
Durée SSP 33 mois
( RC + RO 90Y DOTATOC < 10%)
[177Lu-DOTA,Tyr3]
–Octreotate : toxicité chez 504 patients
Kwekkeboom DJ, JCO 2008
Paramètres
Significatif : Grade 3-4
Nausées/vomiss.
25%/10%
Douleurs abdominales
10%
Hématologie
9.5%
Insuffisance rénale
<1%
IHC
<1%
Myelodysplasie
1%
Décharges hormonales <1%
Efficacité des traitements
Symptomatique
Anti-tumoral
+++
+/-
+
?
(Chimio)embolisation
++
++
Chimiothérapie
IV
-/+
+
Radiothérapie
métabolique(Lu)
+/-
+
Radiothérapie
externe
++
?
++
(cytoréduction)
+++
Résection
Analogues SMS
Interféron
Chirurgie
Traitements ciblés
TNE expriment :
• Facteurs de croissance (VEGF, bFGF, bétaPDGF, IGF1)
• Récepteurs de Facteurs de croissance
(PDGFR, IGF1R, EGFR, VEGFR, stem cell factor R (kit))
Modèles expérimentaux : inhibition croissance cellules NE
→ Essais cliniques
Protéine mTOR
(mammalian target of Rapamycin)
• Au carrefour du métabolisme
• Rôles : prolifération, croissance et survie cellulaires, régulation synthèse
protéines, angiogénèse
• Protéine Clé de voie PI3-K (phosphatidyl inositol 3-kinase ) / Akt/mTOR
(voie mTor : voie de signalisation intracellulaire impliquée dans développement
des cancers-dérégulée dans cellule cancéreuse)
Inhibiteurs de mTor :
•
•
•
•
Everolimus (RAD 001, Novartis)
Rapamycine (Sirolimus, Wyeth)
Temsirolimus (cci-779, Wyeth)
Deforolimus (AP 23573, Ariad)
RAD001 et cellule cancéreuse
VEGF
Facteurs de croissance
IGF-1, EGF, TGFα...
Intégrines
PTEN
Nutrients
Amino Acids
ILK
PI3-K
Akt/
PKB
VEGFR
PI3-K
LKB1
AMPK
Energy
Akt/
PKB
TSC1/TSC2
mTOR
P
S6K1
S6
Protein Production
Réduit transcription
Réduit production
de VEGF
Réduit la
prolifération
Réduit croissance
tumorale
ellule cancéreuse
C
RAD001
FKBP-12
FKBP-12
4E-BP1
elF-4E
RAD001
RAD001
mTOR
Réduit la croissance
cellulaire et la
prolifération
Cellule endothéliale
RAD001 + Octréotide LP
• 60 patients : 30 carcinoïdes – 30 pancréas
• 39 progressifs – 19 stables
RAD 001 5 mg/j (patients 1-30) -10 mg/j (patients 31-60)
+ Octréotide LP 30 mg IM/ 28 jours
⇒ Efficacité anti-tumorale encourageante (dose 10
mg) :
RO et PFS, Chromogranine A, insuline, Ki67
⇒ Tolérance correcte, Grades 3-4 :
- Fatigue 11%, diarrhée 11%, Mucite 8 %, Rash 5%
- Hypophosphorémie 11%, Hyperglycémie 9%, hypo 5%,
Thrombopénie-leucopénie-ASAT 5%
JC Yao, J Clin Oncol 2008 26, 4311-8
Réponses tumorales (RECIST) : Objectif principal
Tous n = 60
Carcinoïdes
Pancréas
n = 30
n= 30
PR
13 (22%)
5 (17%)
8 (27%)
SD
42 (70%)
24 (80%)
18 (60%)
PD
5 (8%)
1 (3%)
4 (13%)
Tous n = 60
5 mg
10 mg
PR
13 (22%)
4 (13%)
9 (30%)
SD
42 (70%)
22 (73%)
20 (67%)
PD
5 (8%)
4 (13%)
1 (3%)
Autres essais RADIANT
(RAD001 In Advanced NET)
RADIANT-2 : Phase III Placebo-controlled study of RAD001 in
patients receiving Sandostatin LAR for advanced carcinoïd
tumors (2325).
390 patients. .
RADIANT-3: Phase III Placebo-controlled study of RAD001 in
advanced pancreatic neuroendocrine tumors (2324). 392 patients.
Analyses en cours
- Phases III randomisées, double aveugle, relecture centralisée TDM / 3 mois
- Objectif principal : PFS
(RO, durée de réponse, symptômes, QoL, toxicité, PK, chromogranine A, 5HIAA,
biomarqueurs)
- Tumeurs progressives
- RAD 10 mg/j
- Si progression sous placebo : RAD
Bévacizumab (Avastin®)
anticorps monoclonal humanisé ciblant le VEGF
Phase II randomisée (JC Yao , JCO 2008)
44 patients T carcinoïdes (4 poumons, 1 thymus, reste digestif
non pancréas)
doses stables d’octréotide, 52% progressifs
BVZ 18 semaines
BVZ + PEG-IFN alpha2b
R
PEG-IFN 18 semaines
PEG-IFN + BVZ
(à progression)
BVZ
IFN
PR
4 (18%)
0
SD
17 (77%)
15 (68%)
PD
1(5%)
6 (27%)
1) BVZ:diminution de la perfusion
Variation IFN : NS
2) PFS à 18 semaines : 95 % versus 68 %
PFS 15.7 mois (12.7 mois si progressif
initialement)
Essai BETTER
Bevacuzimab + Chimiothérapie
- Capécitabine / digestif
- 5Fu-STZ / pancréas
• Phase II
• Carcinomes endocrines bien différenciés digestifs,
progressifs
• 1ère ligne sauf biothérapie ou tt loco-régional
• Fin inclusions proche
Principal effet II : HTA
SUNITINIB (Sutent®) :
Inhibiteur multi-kinase
• action multicible : VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα,
PDGFRβ, Stem Cell Factor Receptor, RET …
• Effets II : ++Fatigue, HTA,Leuco-lympho-neutro- pénies
Autres ES : diarrhée, mucite, Sd mains-pieds, sécheresse cutanée
ES cardio-vasculaires < 1%
• Phase II (M Kulke, JCO 2008) : Sutent® : 50 mg/j, 4 sem/6
– 107 patients : 41 carcinoïdes – 66 pancréas (bien différenciés)
– PS 0-1, Non progressifs
– 2ème ligne autorisée
⇒ PFS intéressante, tolérance correcte (cf)
SUNITINIB : phase II (M Kulke, JCO 2008)
PANCREAS (n 66)
TTP médian : 7.7 mois (2-15)
Survie 1 an : 81.1 %
11 RO (16%), 10 PD
CARCINOÏDES (n 41)
TTP médian : 10.2 mois (2-19)
Survie 1 an : 83.4 %
1 RO (2%), 11 PD
Pas de détérioration QoL
PHASE III SUTENT® 37,5 mg continu vs PLACEBO
carcinomes endocrines bien différenciés progressifs
• 340 patients
• Phase II ouverte Sutent® après progression sous placebo
⇒ Intérêt du Sutent (Inclusions closes prématurément)
Thérapies ciblées
paraissant moins efficaces
•
•
•
•
•
Temsirolimus (Torisel ®) : I Duran, Br J Cancer 2006
Imatinib (Glivec ®) : JC Yao, Clin Cancer research 2007
Phase II, 27 pts dont 52% progressifs, 1RO-17 SD, PFS 24 sem = peu actif
dans T carcinoïdes
Sorafénib (Nexavar ®) : Inhibiteur multi-kinase
Gefitinib (Iressa®) : inhibiteur TK (cible EGFR) (Hobday 2006)
Endostatine : M Kulke, JCO 2006 : 42 pts, TC + TEP, 0 RO
Conclusions traitements ciblés (1)
• Essais en cours +++
Phases II non optimisées, Ph III en cours ( Better, Ipsen)
• Multiples cibles potentielles : VEGF, EGFR, IGF1R, mTOR …
• Effet anti-tumoral (> pour pancréas)
• Résultats positifs :
- RAD001 :
Efficacité démontrée avec assez bonne tolérance
Synergie avec les analogues de la SMS ?
- Bévacizumab, (Sunitinib)
Conclusions traitements ciblés (2)
Problématiques :
• Nouvelles toxicités, long terme ?, qualité de vie?
• Objectif principal ? SSP plutôt que RO
• Evaluation efficacité ? RECIST??, « non progression »?,« bénéfice clinique »?
Avenir ?
• Analyse des groupes pronostiques et des facteurs prédictifs de
réponse
• Associations : inhibiteur mTOR + autres TKI
thérapies ciblées-chimiothérapie
anti VEGF et chimioembolisation …
Intérêt des associations dans les TE du pancréas? (+ chimiosensibles)
TRAITEMENT TED : arbre décisionnel
Traitement médical du
syndrome d ’hypersecrétion
hormonale
Si inefficace :
- Cytoréduction
- CE
- chimio
TED
M+
Localisé (NEM-)
Chirurgie adaptée à la
localisation et F. pronostiques
Traitement adjuvant ? (peu diff
?)
Surveillance
Si réponse : résection chirurgicale ? Place de la TH?
Peu différenciée
Chimio
(CDDP-VP16)
Evolutivité faible
SMS (essai)
RAD001 (essai)
RT métabolique
(IFN)
Forte évolutivité
CE ( MH)
chimio IV (essai
avastin)
RAD001 (essai)
Bien différenciée
TC
stabilité
surveillance
ou
SMS(essai)
TEP
Evolutivité faible
Forte évolutivité
chimio IV (essai
avastin)
RAD001 (essai)
(analogues SMS,
RT métabolique)
chimio IV (essai
avastin)
RAD001 (essai)
CE
CONCLUSION : TRAITEMENT MEDICAL DES TED
Tumeurs rares, de présentation clinique très diversifiée
Nombreuses possibilités thérapeutiques
•
•
•
•
⇓
Peu d ’essais randomisés
Petites séries inhomogènes
Pas d ’efficacité significative démontrée sur la survie
efficacité et chronologie des tt non chirurgicaux reste controversée
STRATEGIE THERAPEUTIQUE
DANS LES TED
Principes
•
•
•
•
•
•
Multidisciplinarité
Rôle de la chirurgie : seul traitement curateur
Symptomatologie (qualité de vie)
Evolutivité
Localisation hépatique des métastases : (quasi) exclusive?
Différenciation
TRAITEMENT MEDICAL DES TED
• Challenge ++, progrès à venir
• Nouvelles drogues de chimiothérapie, nouvelles associations,
thérapies ciblées (Inhibiteurs de l ’angiogénèse…), radiothérapie
métabolique, chirurgie « de pointe »….
• Essais thérapeutiques prospectifs (groupes d’études des TE :
français : GTE, européen : ENETS, US : NANETS)
• Amélioration connaissance facteurs pronostiques? fichier GTE
ESSAIS THERAPEUTIQUES (TE M+, ou évoluées)
Lanréotide LP120 vs placebo (phase III) : effet anti-tumoral
→ TE entéro-pancréatiques (ou If inconnu) bien /moy diff
NB : tt antérieur par Analogues SMS = critère d ’exclusion
Chimio IV + Avastin (phase II) en 1ère ligne = Etude Better
→ TE bien diff progressives : digestives (Xéloda-Avastin) et
duodéno-pancréatiques (5FU-STZ-Avastin)