mitochondries : vous leur deve z plus que l`énerg i e

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1. Apparemment, dans certains centres
les cliniciens ont changé le traitement
dès que la charge virale est redevenue
d é t e c t a b l e .
Des effets secondaire s
très “médicaux"
directement liés à la
durée de l’infection,
des traitements et à
l’âge des personnes,
les effets secon-
daires métaboliques (acidoses lac-
tique, myopathies, cardiomyopa-
thies, stéatoses hépatiques,
neuropathies périphériques, pan-
créatites...) deviennent le problème
médical premier des personnes sous
TARTE 1dont la replication virale est
maîtrisée. Au delà du caractère “se-
condaire” de ces effets, les enjeux mé-
taboliques et donc vitaux qu’ils en-
gagent projettent de nouveau les
personnes qui retrouvaient la santé
au coeur de syndromes physique-
ment et psychologiquement invali-
dants.
Parce qu’ils obèrent le succès des multi-
thérapies, ou parce que leurs méca-
nismes biochimiques ne font pas par-
tie de la culture des antivirologues, ces
effets secondaires commencent seule-
ment aujourd’hui à intéresser les mé-
decins. Les conséquences organiques
(cardio-vasculaires par exemple) qu’ils
engendrent, plus médicales que les
“joues creuses”, pourraient expliquer
ce soudain intérêt de la médecine qui
n’a jamais vraiment fantasmé le corps
comme objet de désir… Le défià relever
est majeur et traiter ces dysfonctionne-
ments devient incontournable si l’on ne
veut pas que les thérapies au long cours
ne se substituent au VIH dans les causes
de décès des personnes infectées.
Elles brûlent les
g ra i s s e s
Les mitochondries sont des organites
cellulaires, c’est à dire de petites uni-
tés fonctionnelles réparties dans le cy-
toplasme des cellules et qui partici-
pent à la bonne marche de la cellule.
Leur rôle est essentiellement dévolu
à la respiration cellulaire, cette étape
où la cellule “brûle” les nutriments
comme les glucides ou les lipides en
utilisant l’oxygène comme combu-
r a n t2. Cette combustion des éléments
nutritifs aboutit à la libération d’éner-
gie utilisée par la cellule.
On peut donc considérer la mito-
chondrie comme une centrale produi-
sant de l’énergie mais ce serait limiter
son rôle. La mitochondrie va de plus,
stocker cette énergie sous forme d’une
molécule, l’ATP3, qui lors d’une réac-
tion chimique simple pourra libérer de
l’énergie pour la cellule. Production et
stockage de l’énergie, les fonctions
de la mitochondrie sont hautement
stratégiques.
Pour réaliser ces prouesses, la mito-
chondrie est une machine très com-
plexe. C’est même une structure qui
pourrait se comparer à une petite cel-
lule dans la cellule. L’idée fut émise
que ces organites auraient pour ori-
gine des bactéries qui se seraient
mise à vivre en symbiose avec nos cel-
lules, les rendant capables d’utiliser
l’oxygène. Les dernières données en
biologie cellulaire ne confirment pas
cela, les cellules à noyau eucaryotes
(les nôtres) pourraient être apparues
avant les bactéries. Néanmoins leur
structure fait penser à des cellules de
type bactérie. Une double membrane
souple renferme un liquide qui rap-
pelle le cytoplasme4des cellules et
qui contient lui-même une molécule
d ’ A D N 5appelé ADN mitochondrial ou
mtADN. Les deux membranes jouent
un rôle très important car c’est à leur
niveau que se passent les réactions
d’oxydation (combustion) des nutri-
ments.
Des dizaines de protéines catalysant
spécifiquement des réactions chi-
miques en cascades composent ces
membranes. Il serait barbare d’en
faire la liste exhaustive bien que
celle-ci soit parfaitement connue,
mais, par pure poésie, on peut citer
tout à trac, l’ATP-acyl-CoA-synthé-
tase, le cytochrome b5, la NADH-cy-
tochrome-b-réductase, la phosphati-
dase-phosphatase pour la membrane
externe et la carnitineacyltranférase,
Des effets secondaire s
très “médicaux"
5
“ Traiter ces dysfonctionnements devient
incontournable pour que les thérapies au
long cours ne se substituent au VIH dans
les causes de décès des personnes infectées
EFFETS SE CONDAIRES
un c a r r efour v r aisemblable
des effets secondaires observés à long terme
mitochondries : vous leur deve z
plus que l’énerg i e...
Siège des réactions chimiques qui produisent l’énergie nécessaire à la vie cellulaire,
les mitochondries sont la cible des antirétro v i raux de la famille des analogues nu -
cléosidiques inhibiteurs de la transcriptase invers e. Cette toxicité mitochondriale ex -
p l i q u e rait certains effets secondaires atteignant le métabolisme que l’on observe
après plusieurs mois de multithéra p i e s.
questions
m i n i t e l2
Norvir en plus.Je suis sous
une première trithérapie :
Videx, Zérit, Invirase qui
marche très bien : avec une
charge virale inférieure à
200 et 600 CD4. Mais d’une
part je lis partout qu’il vau -
drait mieux y ajouter un
peu de Norvir et d’autre
part mon médecin me dit
que ça ne va pas durer. Le
Norvir peut-il avoir
d’autres effets secondaires
que mes médicaments ac -
tuels ? Avec quoi a t-il des
résistances croisées, car
mon médecin me conseille
d’économiser les car -
touches; mais je commence
à en douter au sujet du Nor -
vir. Si le Norvir m’apportait
trop d’effets secondaires,
pourrais-je le supprimer et
revenir en arrière sans dom -
mages ?
Étant donné la mauvaise bio-
disponibilité de l’Invirase
par rapport aux autres anti-
protéases, la pratique médi-
cale a démontré qu’en asso-
ciant Invirase à une “baby
dose” de Norvir, on obtient
des concentrations plasma-
tiques d’Invirase beaucoup
plus importantes avec une
efficacité majorée. Le fait
d’augmenter les concentra-
tions d’Invirase permet de
baisser les doses classiques
de Norvir. En diminuant les
doses, on diminue les effets
secondaires, le nombre de
cachets et le nombre de
prises. Les effets secondaires
du Norvir sont essentielle-
ment des troubles gastro-in-
testinaux, nausées, vomisse-
ments, diarrhées. Il n’y a pas
de risque de résistances croi-
sées avec une « baby dose »
de Norvir. Il booste seule-
ment l’Invirase. Il y a plus de
risque de développer une ré-
sistance à l’Invirase en l’uti-
lisant seul, car on peut facile-
ment être sous-dosé.
I N F O T R A I T E M E N T S N ° 7 4 N O V E M B R E 1 9 9 9

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le coenzyme Q (vendu comme anti-
ride!), l’ATPase, des cytochromes à
la pelle, le facteur Fo, pour la mem-
brane interne. Le liquide interne
contient, outre le mtADN, de l’ARN,
des ribosomes (des organites qui ser-
vent à la synthèse des protéines et qui
existent aussi dans le cytoplasme des
cellules), et une pléthore d’enzymes
qui vont servir au cycle de Krebs et à la
béta oxydation des acides gras...
Donnez
leur de l’oxygène
Béta oxydation, cycle de Krebs : sous
ces deux noms étranges se cache
l’ensemble des réactions qui permet-
tent de transformer les lipides6en des
petites briques élémentaires. A leur
tour, elles seront brûlées par la respi-
ration oxydative des mitochondries au
niveau de la membrane interne pour
donner de l’ATP, réserve en énergie de
la cellule. C’est un raccourci qui dans
le détail se complexifie à l’extrême. On
retiendra que pour traiter les lipides, la
mitochondrie doit les faire rentrer
dans son milieu intérieur. Pour cela il
lui faut de l’énergie ...apportée par la
mitochondrie elle-même. Il lui faut
aussi une molécule, la carnitine, qui
agit comme une navette pour per-
mettre aux lipides de traverser sa
membrane interne. S’ensuit alors
une avalanche de réactions qui vont
grignoter les lipides (qui sont des mo-
lécules faites de longues chaînes de
carbone) pour en faire de l’acétyl-
CoA. Une fois la mitochondrie altérée,
les lipides ne peuvent plus y pénétrer
et s’accumulent dans la cellule sans
être dégradés.
Par ailleurs, la dégradation des glu-
c i d e s7, dans le cytoplasme de la cel-
lule, cette fois, aboutit à ce même
acétyl-CoA. (Pour ceux qui en veulent
encore, on appelle ça la voie d’Emb-
den Meierhoff). C’est le cycle de Krebs
qui prend alors en charge dans la mi-
tochondrie l’acétyl-CoA issu de la
transformation des lipides ou des glu-
cides. Cette molécule est dégradée en
CO2, le gaz carbonique que nous éli-
minons par les poumons, en hydro-
gène et en plusieurs électrons8. Les
électrons produits sont transmis au co-
enzyme Q puis à une chaîne de cyto-
chromes qui les repasse à l’oxygène.
C’est ce qu’on appelle la chaîne respi-
r a t o i r e9. L’oxygène intègre ces élec-
trons en se transformant en super-
oxyde puis en eau oxygénée puis en
eau. Ce flux d’électrons permet de li-
bérer de l’énergie qui sera stockée
sous forme d’ATP.
Des radicaux libre s ...
de nuire
On comprend donc qu’au final de la
combustion des aliments, c’est la ge-
nèse d’un flux d’électrons qui permet
de récupérer l’énergie pour la stocker
en vue d’une utilisation future pour
commander des réactions chimiques
au sein de la cellule. L’oxygène est un
élément primordial de cette chaîne. Il
capte les électrons en fin de chaîne. Si
tel n’est pas le cas, ceux-ci réagissent
avec les molécules environnantes
pour former des radicaux libres.
Les radicaux libres sont extrêmement
nocifs pour les structures de la cellule,
notamment pour les mitochondries et
peuvent les détruire. Des molécules
s p é c i fiques, dont certaines sont des
analogues des molécules de la chaîne
respiratoire, comme le coenzyme Q,
sont capables de dégrader ces radi-
caux libres . On appelle ces molécules
des antioxydants. La vitamine E, la
vitamine C, le sélénium, la super-
oxyde dismutase, le glutathion sont
impliqués dans ces processus anti-
oxydants. Mais ils ne sont pas les
seuls. A l’instar des molécules de la
chaîne respiratoire, ils fonctionnent en
chaîne, plusieurs molécules se pas-
sant le radical libre, qui perd de l’éner-
gie à chaque fois et qui se retrouve
neutralisé en fin de course.
Or, dans l’infection à VIH, tout se
passe comme si le métabolisme oxy-
datif était augmenté par les réactions
anti-infectieuses. C’est ce qu’on ap-
pelle le stress oxydatif. On a montré
que les éléments antioxydants
étaient par ailleurs déficients ce qui
abaisse les capacités de la cellule à
neutraliser les radicaux libres . Les
radicaux sont formés et libres de nuire,
ils détruisent alors l’ADN et les orga-
nites cellulaires dont les mitochon-
dries... ce qui aboutit à un cercle vi-
cieux, avec encore moins de
piégeage des électrons générateurs
de radicaux libres et plus de destruc-
tion cellulaire. Infection, stress oxyda-
tif; augmentation des radicaux libres,
destruction cellulaire et systèmes an-
tioxydants altérés, il n’en fallait pas
plus. Mais comme un malheur n’ar-
rive jamais seul, il se trouve aussi que
les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse (NRTI) viennent
en rajouter une couche.
Analogues nucléosi -
diques : ils niquent
l ’ADN de ta mère
Comme l’explique Frank Rodenbourg
dans ce numéro, pages 1 à 4, un fais-
ceau de publications récentes
c o n fi rme les idées de publications plus
anciennes qui montraient le rôle dé-
létère des NRTI sur les structures mi-
tochondriales et les possibles effets se-
condaires que ces altérations
peuvent engendrer. Pour comprendre
comment ces analogues nucléosi-
diques peuvent agir sur les mito-
chondries, il faut se rappeler que
dans le milieu interne de celles-ci se
trouve un filament d’ADN, le mtADN.
La mitochondrie est comme une petite
cellule dans la cellule et son ADN, qui
a la particularité de provenir unique-
ment du patrimoine génétique de la
mère et lui sert à synthétiser ses
propres composants.
Le nombre des mitochondries est va-
riable en fonction des besoins éner-
gétiques de la cellule et la cellule doit
fabriquer ses mitochondries. Pour en
augmenter le nombre, il lui est néces-
saire de synthétiser du mtADN à par-
“ Pour faire re n t rer les lipides dans son
milieu intérieur, la mitochondrie a besoin
d ’ é n e r gie et de carnitine, qui permet aux
lipides de tra v e rser sa membrane interne
n o t e s
m i t o c h o n d r i e s
1.Traitement AntiRétroviral
Très Efficace :m u l t i t h é r a p i e s
antirétrovirales hautement ac-
t i v e s
2. Une combustionest une réac-
tion entre un matériau combus-
tible, ici les lipides ou les sucres
et un comburant, l’oxygène.
3. ATP : adénosine triphos-
phate, le “fioul” de la cellule.
4. Cytoplasme : une cellule est
une structure capable de se re-
produire qui sépare son milieu
intérieur du milieu extérieur par
une membrane. Le milieu inté-
rieur est appelé cytoplasme.
5. ADN :acide désoxyribonu-
cléique, molécule porteuse de
l’information génétique de la
cellule. Code et régule la syn-
thèse des protéines.
6. Lipides :un des trois grands
types de molécules qui servent
à la construction des êtres vi-
vants avec les glucides et les
protéines… Ils ont un rôle de
structure (ils composent la
membrane des cellules avec les
protéines. et un rôle énergé-
tique (comme les glucides..
1gramme de lipide = 9 calories.
7. Glucides :un des trois grands
types de molécule qui servent à
la construction des êtres vi-
vants. Un rôle énergétique très
important car ils sont brûlés
plus facilement que les lipides
bien que moins riches en éner-
gie.1 gramme de glucide = 4
calories. Un rôle structural en se
fixant à certaines protéines.
8. électrons : particules compo-
sant la matière. Quand ils sont
isolés, ils confèrent aux molé-
cules auxquels ils se fixent un
pouvoir très agressif vis-à-vis
des molécules du vivant, pro-
téines et acides nucléiques.
9. La chaîne respiratoirep e u t
être aussi considéré comme un
système antioxydant couplé à
un système de récupération de
l ’ é n e r g i e .
10. L’insulineest une hormone
secrétée par le pancréas lorsque
le taux de glucide s’élève dans
le sang. Elle facilite la pénétra-
tion des glucides dans la cellule.
11. Le mécanisme d’action d e
certains antiherpétiques (voir
infotraitement n° 56 page 3,sur
le mécanisme d’action des anti-
herpétiques par P.J. Lamy)
montre que l’innocuité d’un
médicament dépend de la spéci-
ficité qu’il a avec sa cible. La
durée des traitements devrait
orienter vers des molécule agis-
sant sur les structures virales et
pas sur les structures “ hu-
maines” dans les cellules. La re-
cherche d’autres cibles que la
transcriptase inverse, sans pa-
renté avec des structures cellu-
laires s’impose et ce d’autant
plus qu’avec les traitements ac-
tuels l’éradication du virus est
un objectif irréalisable.
12. Premièrement, ne pas nuire.
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1. Apparemment, dans certains centres
les cliniciens ont changé le traitement
dès que la charge virale est redevenue
d é t e c t a b l e .
tir du mtADN existant. (cette synthèse
est analogue au doublement de la
quantité d’ADN cellulaire qui précède
la division d’une cellule en deux cel-
lules filles).
Une enzyme est primordiale dans
cette synthèse : la gamma polymérase.
C’est justement cette gamma poly-
mérase que peuvent inhiber les NRTI
(voir l’article de P.J. Lamy InfoTrai-
trement n°60 page 5 sur l’action des
NRTI sur l’ADN). Et pour cause, cette
enzyme joue un rôle comparable pour
la mitochondrie à celui que joue la re-
verse transcriptase pour le VIH, c’est à
dire la synthèse d’un ADN ! A cette
analogie de fonction entre la gamma
polymérase cellulaire et la réverse
transcriptase virale va correspondre
une double activité du NRTI qui va
inhiber les deux...
Il s’ensuit une diminution du nombre
des mitochondries dans les cellules
imprégnées d’analogues nucléosi-
diques doublée d’une diminution de la
synthèse des molécules qui agissent
au sein de la mitochondrie. Le méta-
bolisme oxydatif est donc altéré et la
production d’eau oxygénée, qui n’est
plus prise en charge par la chaîne res-
piratoire, débouche sur la formation
de radicaux libres. Les cellules sont
alors attaquées : l’atteinte des cel-
lules musculaires entraînera des myo-
pathies, celle des cellules nerveuses
des neuropathies... On a vu le rôle très
important des mitochondries dans la
dégradation des lipides. Les lipides
non dégradés vont circuler dans le
sang, entraînant des problèmes vas-
culaires et cardiaques, ou vont se stoc-
ker dans des zones traditionnelles de
réserves comme l’abdomen, le cou ou
dans des organes comme le foie en-
traînant une stéatose.
La voie habituelle de dégradation des
glucides se termine aussi dans la mi-
tochondrie. Si cette voie est bloquée,
le taux de glucide augmente, et par
réaction l’insuline1 0 aussi . Le pancréas
se fatigue à synthétiser cette insuline
“pour rien” et un diabète peut s’ins-
taller. Ces glucides seront fin a l e m e n t
dégradés par d’autres voies métabo-
liques, qui n’utilisent pas d’oxygène.
L’inconvénient est que cette combus-
tion sans oxygène, moins énergétique,
produit des dérivés toxiques pour l’or-
ganisme, comme l’acide lactique.
On voit que les conséquences sont
multiples et variées. Imaginons une
ville qui manque d’énergie, c’est toute
son activité qui se ralentit On se met
alors à brûler n’importe quoi, n’im-
porte comment et la ville suffoque
sous la pollution.
L i p o d y s t rophies :
les NRTI aussi
Les lipodystropies pourraient résul-
ter de la toxicité mitochondriale des
analogues nucléosidiques. La ré-
cente conférence de Lisbonne a été
l’occasion pour des chercheurs de
mettre en avant cette hypothèse. C’est
une troublante analogie entre une ma-
ladie des mitochondries, l’adénolipo-
matose tronculaire de Lausnois et
Bensaude, et les syndromes de lipo-
dystrophie-lipoatrophies du VIH qui a
mis la puce à l’oreille de K. Brinkman
d’Amsterdam. On y retrouve les
mêmes symptômes : résistance à l’in-
suline, hypertriglycéridémie, stockage
anormal des graisses et atrophie des
extrémités. Comme il a été précé-
demment expliqué, les différentes
fonctions de la mitochondrie sont
telles que leur dysfonctionnement
peut très bien expliquer ces phéno-
mènes pathologiques.
On en a donc fini avec l’implication
unique des antiprotéases dans les li-
podystrophies. Les querelles de labos
qui masquaient la triste vérité, à savoir
qu’il existe des patients naïfs de trai-
tement aux antiprotéases atteints de
ces syndromes, rebondiront ailleurs.
Quel est le NRTI qui n’est pas toxique
pour les mitochondries? GlaxoWell-
come affirme que tous ont été mis en
cause, sauf la lamivudine (le 3TC/Epi-
vir produit par Glaxo) ! Tiens comme
par hasard. On crie aujourd’hui Haro
sur le baudet d4T mais des essais ont
montré la toxicité de l’AZT. Dans ce
domaine prudence ! Avant de jeter son
NRTI, il faudra bien mesurer l’impact
r i s q u e / b é n é fice du traitement.
Il faut, en revanche, s’attaquer à trai-
ter ces pathologies du métabolisme.
Diététique pour ne pas aggraver les
choses, supplémentations antioxy-
dantes ou vitamines pour booster les
systèmes antioxydants, médicaments
protecteurs... Mais si ces traitements
sont autant de rustines à utiliser dans
l’urgence, l’enjeu futur est la mise au
point de nouveaux1 1 NRTI tels qu’ils
soient sans action sur la gamma poly-
mérase et donc dénués d’effets
toxiques sur les mitochondries . N’ou-
blions pas qu’un des adages de la mé-
decine est : primum non nocere1 2.
Pierre-Jean Lamy
7
e - m a i l
Frank Rodenbourg, qui sé-
lectionne et traduit les brèves
Internet, peut vous faire par-
venir une sélection d’e-mails
au quotidien.
Le plus souvent en anglais,
ces informations concernent
les traitements de l’infection
par le VIH, mais aussi des
données épidémiologiques,
les hépatites, les actions me-
nées par les activistes anglo-
saxons et des résultats d’en-
quêtes. C’est gratuit, à deux
conditions : disposer d’une
adresse e-mail fonctionnelle
et devenir membre de l’asso-
ciation. Contactez le :
F r a n k _ R R @ c o m p u s e r v e . c o m
Vous pouvez aussi
communiquer avec les rédac-
teurs du journal ou le staff :
a c t t r e a t @ w o r l d n e t . f r
av i s
T r a d u c t i o n s .
Nous vous rappelons que
certains articles ou certaines
brèves sont issus de
traductions de documents
étrangers. Ils sont à replacer
dans le contexte médical et
s o c i o - é c o n o m i q u equi leur
est propre.
Dénomination des spécialités
m é d i c a m e n t e u s e s .
Les médicaments ont tou-
jours deux noms : la DCI
(Dénomination Commune
Internationale) qui est le
nom du principe actif, et le
nom commercial de spécia-
l i t é . Exemple : C r i x i v a n®,
nom commercial, et i n d i n a -
v i r , sa DCI. Les analogues
nucléosidiques ont un troi-
sième nom résumant leur
formule chimique comme
V i d e x®(nom commercial),
didanosine (sa DCI) et d d I
(le code chimique).
“ La production d’eau oxygénée n’est plus
prise en charge par la chaîne re s p i ra t o i r e
et débouche sur la formation de ra d i c a u x
l i b r es : les cellules sont alors attaquées…