mitochondries : vous leur deve z plus que l`énerg i e

1. Apparemment, dans certains centres
les cliniciens ont changé le traitement
dès que la charge virale est redevenue
détectable.
E F FE TS SE CON DA IR ES
questions
un carrefour vraisemblable
des effets secondaires observés à long terme
minitel2
mitochondries : vous leur devez
plus que l’énergie...
Norvir en plus. Je suis sous
une première trithérapie :
Videx, Zérit, Invirase qui
marche très bien : avec une
charge virale inférieure à
200 et 600 CD4. Mais d’une
part je lis partout qu’il vau drait mieux y ajouter un
peu de Norvir et d’autre
part mon médecin me dit
que ça ne va pas durer. Le
Norvir peut-il avoir
d’autres effets secondaires
que mes médicaments ac tuels ? Avec quoi a t-il des
résistances croisées, car
mon médecin me conseille
d’économiser les car touches; mais je commence
à en douter au sujet du Nor vir. Si le Norvir m’apportait
trop d’effets secondaires,
pourrais-je le supprimer et
revenir en arrière sans dom mages ?
Étant donné la mauvaise biodisponibilité de l’Invirase
par rapport aux autres antiprotéases, la pratique médicale a démontré qu’en associant Invirase à une “baby
dose” de Norvir, on obtient
des concentrations plasmatiques d’Invirase beaucoup
plus importantes avec une
efficacité majorée. Le fait
d’augmenter les concentrations d’Invirase permet de
baisser les doses classiques
de Norvir. En diminuant les
doses, on diminue les effets
secondaires, le nombre de
cachets et le nombre de
prises. Les effets secondaires
du Norvir sont essentiellement des troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées. Il n’y a pas
de risque de résistances croisées avec une « baby dose »
de Norvir. Il booste seulement l’Invirase. Il y a plus de
risque de développer une résistance à l’Invirase en l’utilisant seul, car on peut facilement être sous-dosé.
Siège des réactions chimiques qui produisent l’énergie nécessaire à la vie cellulaire,
les mitochondries sont la cible des antirétroviraux de la famille des analogues nu cléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse. Cette toxicité mitochondriale ex pliquerait certains effets secondaires atteignant le métabolisme que l’on observe
après plusieurs mois de multithérapies.
d
Des effets secondaires
très “médicaux"
Elles brûlent les
graisses
irectement liés à la
durée de l’infection,
des traitements et à
l’âge des personnes,
l es e ff e ts se co ndaires métaboliques (acidoses lactique, myopathies, cardiomyopat hies , st éatoses hépatiques ,
neuropathies périphériques, pancréatites...) deviennent le problème
médical premier des personnes sous
TARTE 1 dont la replication virale est
maîtrisée. Au delà du caractère “secondaire” de ces effets, les enjeux métaboliques et donc vitaux qu’ils engagent projettent de nouveau les
personnes qui retrouvaient la santé
au coeur de syndromes physiquement et psychologiquement invalidants.
Parce qu’ils obèrent le succès des multithérapies, ou parce que leurs mécanismes biochimiques ne font pas partie de la culture des antivirologues, ces
effets secondaires commencent seulement aujourd’hui à intéresser les médecins. Les conséquences organiques
(cardio-vasculaires par exemple) qu’ils
engendrent, plus médicales que les
“joues creuses”, pourraient expliquer
ce soudain intérêt de la médecine qui
n’a jamais vraiment fantasmé le corps
comme objet de désir… Le défià relever
est majeur et traiter ces dysfonctionnements devient incontournable si l’on ne
veut pas que les thérapies au long cours
ne se substituent au VIH dans les causes
de décès des personnes infectées.
Les mitochondries sont des organites
cellulaires, c’est à dire de petites unités fonctionnelles réparties dans le cytoplasme des cellules et qui participent à la bonne marche de la cellule.
Leur rôle est essentiellement dévolu
à la respiration cellulaire, cette étape
où la cellule “brûle” les nutriments
comme les glucides ou les lipides en
utilisant l’oxygène comme comburant2. Cette combustion des éléments
nutritifs aboutit à la libération d’énergie utilisée par la cellule.
que ces organites auraient pour origine des bactéries qui se seraient
mise à vivre en symbiose avec nos cellules, les rendant capables d’utiliser
l’oxygène. Les dernières données en
biologie cellulaire ne confirment pas
cela, les cellules à noyau eucaryotes
(les nôtres) pourraient être apparues
avant les bactéries. Néanmoins leur
structure fait penser à des cellules de
type bactérie. Une double membrane
souple renferme un liquide qui rappelle le cytoplasme 4 des cellules et
qui contient lui-même une molécule
d’ADN5 appelé ADN mitochondrial ou
mtADN. Les deux membranes jouent
“Traiter ces dysfonctionnements devient
incontournable pour que les thérapies au
long cours ne se substituent au VIH dans
les causes de décès des personnes infectées
On peut donc considérer la mitochondrie comme une centrale produisant de l’énergie mais ce serait limiter
son rôle. La mitochondrie va de plus,
stocker cette énergie sous forme d’une
molécule, l’ATP3, qui lors d’une réaction chimique simple pourra libérer de
l’énergie pour la cellule. Production et
stockage de l’énergie, les fonctions
de la mitochondrie sont hautement
stratégiques.
Pour réaliser ces prouesses, la mitochondrie est une machine très complexe. C’est même une structure qui
pourrait se comparer à une petite cellule dans la cellule. L’idée fut émise
un rôle très important car c’est à leur
niveau que se passent les réactions
d’oxydation (combustion) des nutriments.
Des dizaines de protéines catalysant
spécifiquement des réactions chimiques en cascades composent ces
membranes. Il serait barbare d’en
faire la liste exhaustive bien que
celle-ci soit parfaitement connue,
mais, par pure poésie, on peut citer
tout à trac, l’ATP-acyl-CoA-synthétase, le cytochrome b5, la NADH-cytochrome-b-réductase, la phosphatidase-phosphatase pour la membrane
externe et la carnitineacyltranférase,
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notes
le coenzyme Q (vendu comme antiride!), l’ATPase, des cytochromes à
la pelle, le facteur Fo, pour la membrane interne. Le liquide interne
contient, outre le mtADN, de l’ARN,
des ribosomes (des organites qui servent à la synthèse des protéines et qui
existent aussi dans le cytoplasme des
cellules), et une pléthore d’enzymes
qui vont servir au cycle de Krebs et à la
béta oxydation des acides gras...
mitochondries
6
1.Traitement AntiRétroviral
Très Efficace : multithérapies
antirétrovirales hautement actives
2. Une combustion est une réaction entre un matériau combustible, ici les lipides ou les sucres
et un comburant, l’oxygène.
3. ATP : adénosine triphosphate, le “fioul” de la cellule.
4. Cytoplasme : une cellule est
une structure capable de se reproduire qui sépare son milieu
intérieur du milieu extérieur par
une membrane. Le milieu intérieur est appelé cytoplasme.
5. ADN : acide désoxyribonucléique, molécule porteuse de
l’information génétique de la
cellule. Code et régule la synthèse des protéines.
6. Lipides : un des trois grands
types de molécules qui servent
à la construction des êtres vivants avec les glucides et les
protéines… Ils ont un rôle de
structure (ils composent la
membrane des cellules avec les
protéines. et un rôle énergétique (comme les glucides..
1gramme de lipide = 9 calories.
7. Glucides : un des trois grands
types de molécule qui servent à
la construction des êtres vivants. Un rôle énergétique très
important car ils sont brûlés
plus facilement que les lipides
bien que moins riches en énergie.1 gramme de glucide = 4
calories. Un rôle structural en se
fixant à certaines protéines.
8. électrons : particules composant la matière. Quand ils sont
isolés, ils confèrent aux molécules auxquels ils se fixent un
pouvoir très agressif vis-à-vis
des molécules du vivant, protéines et acides nucléiques.
9. La chaîne respiratoire peut
être aussi considéré comme un
système antioxydant couplé à
un système de récupération de
l’énergie.
10. L’insuline est une hormone
secrétée par le pancréas lorsque
le taux de glucide s’élève dans
le sang. Elle facilite la pénétration des glucides dans la cellule.
11. Le mécanisme d’action de
certains antiherpétiques (voir
infotraitement n° 56 page 3,sur
le mécanisme d’action des antiherpétiques par P.J. Lamy)
montre que l’innocuité d’un
médicament dépend de la spécificité qu’il a avec sa cible. La
durée des traitements devrait
orienter vers des molécule agissant sur les structures virales et
pas sur les structures “ humaines” dans les cellules. La recherche d’autres cibles que la
transcriptase inverse, sans parenté avec des structures cellulaires s’impose et ce d’autant
plus qu’avec les traitements actuels l’éradication du virus est
un objectif irréalisable.
12. Premièrement, ne pas nuire.
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chromes qui les repasse à l’oxygène.
C’est ce qu’on appelle la chaîne respiratoire9. L’oxygène intègre ces électrons en se transformant en superoxyde puis en eau oxygénée puis en
eau. Ce flux d’électrons permet de libérer de l’énergie qui sera stockée
sous forme d’ATP.
Des radicaux libres...
de nuire
On comprend donc qu’au final de la
combustion des aliments, c’est la genèse d’un flux d’électrons qui permet
de récupérer l’énergie pour la stocker
en vue d’une utilisation future pour
commander des réactions chimiques
au sein de la cellule. L’oxygène est un
élément primordial de cette chaîne. Il
capte les électrons en fin de chaîne. Si
tel n’est pas le cas, ceux-ci réagissent
avec les molécules environnantes
pour former des radicaux libres.
Les radicaux libres sont extrêmement
nocifs pour les structures de la cellule,
notamment pour les mitochondries et
peuvent les détruire. Des molécules
spécifiques, dont certaines sont des
analogues des molécules de la chaîne
respiratoire, comme le coenzyme Q,
sont capables de dégrader ces radi-
Donnez
leur de l’oxygène
Béta oxydation, cycle de Krebs : sous
ces deux noms étranges se cache
l’ensemble des réactions qui permettent de transformer les lipides6 en des
petites briques élémentaires. A leur
tour, elles seront brûlées par la respiration oxydative des mitochondries au
niveau de la membrane interne pour
donner de l’ATP, réserve en énergie de
la cellule. C’est un raccourci qui dans
le détail se complexifie à l’extrême. On
retiendra que pour traiter les lipides, la
mitochondrie doit les faire rentrer
dans son milieu intérieur. Pour cela il
lui faut de l’énergie ...apportée par la
mitochondrie elle-même. Il lui faut
aussi une molécule, la carnitine, qui
agit comme une navette pour permettre aux lipides de traverser sa
membrane interne. S’ensuit alors
une avalanche de réactions qui vont
grignoter les lipides (qui sont des molécules faites de longues chaînes de
carbone) pour en faire de l’acétylCoA. Une fois la mitochondrie altérée,
les lipides ne peuvent plus y pénétrer caux libres . On appelle ces molécules
et s’accumulent dans la cellule sans des antioxydants. La vitamine E, la
être dégradés.
vitamine C, le sélénium, la superoxyde dismutase, le glutathion sont
Par ailleurs, la dégradation des gluimpliqués
dans ces processus anticides7, dans le cytoplasme de la celoxydants. Mais ils ne sont pas les
lule, cette fois, aboutit à ce même
seuls. A l’instar des molécules de la
acétyl-CoA. (Pour ceux qui en veulent
chaîne respiratoire, ils fonctionnent en
encore, on appelle ça la voie d’Embchaîne, plusieurs molécules se pasden Meierhoff). C’est le cycle de Krebs
sant le radical libre, qui perd de l’énerqui prend alors en charge dans la migie à chaque fois et qui se retrouve
tochondrie l’acétyl-CoA issu de la
neutralisé en fin de course.
transformation des lipides ou des glucides. Cette molécule est dégradée en Or, dans l’infection à VIH, tout se
CO2, le gaz carbonique que nous éli- passe comme si le métabolisme oxyminons par les poumons, en hydro- datif était augmenté par les réactions
gène et en plusieurs électrons8. Les anti-infectieuses. C’est ce qu’on apélectrons produits sont transmis au co- pelle le stress oxydatif. On a montré
enzyme Q puis à une chaîne de cyto- que le s él éme n ts a n ti oxy da nts
étaient par ailleurs déficients ce qui
abaisse les capacités de la cellule à
neutraliser les radicaux libres . Les
radicaux sont formés et libres de nuire,
ils détruisent alors l’ADN et les organites cellulaires dont les mitochondries... ce qui aboutit à un cercle vic ieu x, avec e ncor e mo ins de
piégeage des électrons générateurs
de radicaux libres et plus de destruction cellulaire. Infection, stress oxydatif; augmentation des radicaux libres,
destruction cellulaire et systèmes antioxydants altérés, il n’en fallait pas
plus. Mais comme un malheur n’arrive jamais seul, il se trouve aussi que
les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse (NRTI) viennent
en rajouter une couche.
Analogues nucléosi diques : ils niquent
l’ADN de ta mère
Comme l’explique Frank Rodenbourg
dans ce numéro, pages 1 à 4, un faisce a u d e p u bl i c a ti o ns r é ce n t e s
confirme les idées de publications plus
anciennes qui montraient le rôle délétère des NRTI sur les structures mitochondriales et les possibles effets sec o n d a i re s q u e c e s a l té r a t i on s
“Pour faire rentrer les lipides dans son
milieu intérieur, la mitochondrie a besoin
d’énergie et de carnitine, qui permet aux
lipides de traverser sa membrane interne
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peuvent engendrer. Pour comprendre
comment ces analogues nucléosidiques peuvent agir sur les mitochondries, il faut se rappeler que
dans le milieu interne de celles-ci se
trouve un filament d’ADN, le mtADN.
La mitochondrie est comme une petite
cellule dans la cellule et son ADN, qui
a la particularité de provenir uniquement du patrimoine génétique de la
mère et lui sert à synthétiser ses
propres composants.
Le nombre des mitochondries est variable en fonction des besoins énergétiques de la cellule et la cellule doit
fabriquer ses mitochondries. Pour en
augmenter le nombre, il lui est nécessaire de synthétiser du mtADN à par-
1. Apparemment, dans certains centres
les cliniciens ont changé le traitement
dès que la charge virale est redevenue
détectable.
tir du mtADN existant. (cette synthèse
est analogue au doublement de la
quantité d’ADN cellulaire qui précède
la division d’une cellule en deux cellules filles).
Une enzyme est primordiale dans
cette synthèse : la gamma polymérase.
C’est justement cette gamma polymérase que peuvent inhiber les NRTI
(voir l’article de P.J. Lamy InfoTraitrement n°60 page 5 sur l’action des
NRTI sur l’ADN). Et pour cause, cette
enzyme joue un rôle comparable pour
la mitochondrie à celui que joue la reverse transcriptase pour le VIH, c’est à
dire la synthèse d’un ADN ! A cette
analogie de fonction entre la gamma
polymérase cellulaire et la réverse
transcriptase virale va correspondre
une double activité du NRTI qui va
inhiber les deux...
Il s’ensuit une diminution du nombre
des mitochondries dans les cellules
imprégnées d’analogues nucléosidiques doublée d’une diminution de la
synthèse des molécules qui agissent
au sein de la mitochondrie. Le métabolisme oxydatif est donc altéré et la
production d’eau oxygénée, qui n’est
plus prise en charge par la chaîne respiratoire, débouche sur la formation
de radicaux libres. Les cellules sont
alors attaquées : l’atteinte des cellules musculaires entraînera des myopathies, celle des cellules nerveuses
des neuropathies... On a vu le rôle très
important des mitochondries dans la
dégradation des lipides. Les lipides
non dégradés vont circuler dans le
sang, entraînant des problèmes vasculaires et cardiaques, ou vont se stocker dans des zones traditionnelles de
réserves comme l’abdomen, le cou ou
dans des organes comme le foie entraînant une stéatose.
La voie habituelle de dégradation des
glucides se termine aussi dans la mitochondrie. Si cette voie est bloquée,
le taux de glucide augmente, et par
réaction l’insuline10 aussi . Le pancréas
se fatigue à synthétiser cette insuline
“pour rien” et un diabète peut s’installer. Ces glucides seront finalement
dégradés par d’autres voies métaboliques, qui n’utilisent pas d’oxygène.
L’inconvénient est que cette combustion sans oxygène, moins énergétique,
produit des dérivés toxiques pour l’or-
e-mail
“ La production d’eau oxygénée n’est plus
prise en charge par la chaîne respiratoire
et débouche sur la formation de radicaux
libres : les cellules sont alors attaquées…
ganisme, comme l’acide lactique.
On voit que les conséquences sont
multiples et variées. Imaginons une
ville qui manque d’énergie, c’est toute
son activité qui se ralentit On se met
alors à brûler n’importe quoi, n’importe comment et la ville suffoque
sous la pollution.
Lipodystrophies :
les NRTI aussi
Les lipodystropies pourraient résulter de la toxicité mitochondriale des
analogues nucléosidiques. La récente conférence de Lisbonne a été
l’occasion pour des chercheurs de
mettre en avant cette hypothèse. C’est
une troublante analogie entre une maladie des mitochondries, l’adénolipomatose tronculaire de Lausnois et
Bensaude, et les syndromes de lipodystrophie-lipoatrophies du VIH qui a
mis la puce à l’oreille de K. Brinkman
d’Amsterdam. On y retrouve les
mêmes symptômes : résistance à l’insuline, hypertriglycéridémie, stockage
anormal des graisses et atrophie des
extrémités. Comme il a été précédemment expliqué, les différentes
fonctions de la mitochondrie sont
telles que leur dysfonctionnement
peut très bien expliquer ces phénomènes pathologiques.
On en a donc fini avec l’implication
unique des antiprotéases dans les lipodystrophies. Les querelles de labos
qui masquaient la triste vérité, à savoir
qu’il existe des patients naïfs de traitement aux antiprotéases atteints de
ces syndromes, rebondiront ailleurs.
Quel est le NRTI qui n’est pas toxique
pour les mitochondries? GlaxoWellcome affirme que tous ont été mis en
cause, sauf la lamivudine (le 3TC/Epivir produit par Glaxo) ! Tiens comme
par hasard. On crie aujourd’hui Haro
sur le baudet d4T mais des essais ont
montré la toxicité de l’AZT. Dans ce
domaine prudence ! Avant de jeter son
NRTI, il faudra bien mesurer l’impact
risque/bénéfice du traitement.
Frank Rodenbourg, qui sélectionne et traduit les brèves
Internet, peut vous faire parvenir une sélection d’e-mails
au quotidien.
Le plus souvent en anglais,
ces informations concernent
les traitements de l’infection
par le VIH, mais aussi des
données épidémiologiques,
les hépatites, les actions menées par les activistes anglosaxons et des résultats d’enquêtes. C’est gratuit, à deux
conditions : disposer d’une
adresse e-mail fonctionnelle
et devenir membre de l’association. Contactez le :
[email protected]
Vous pouvez aussi
communiquer avec les rédacteurs du journal ou le staff :
[email protected]
Il faut, en revanche, s’attaquer à traiter ces pathologies du métabolisme.
Diététique pour ne pas aggraver les
choses, supplémentations antioxydantes ou vitamines pour booster les
systèmes antioxydants, médicaments
protecteurs... Mais si ces traitements
sont autant de rustines à utiliser dans
l’urgence, l’enjeu futur est la mise au
point de nouveaux11 NRTI tels qu’ils
soient sans action sur la gamma polymérase et do nc dénu és d’effets
toxiques sur les mitochondries . N’oublions pas qu’un des adages de la médecine est : primum non nocere12.
Pierre-Jean Lamy
avis
Traductions.
Nous vous rappelons que
certains articles ou certaines
brèves sont issus de
traductions de documents
étrangers. Ils sont à replacer
dans le contexte médical et
socio-économique qui leur
est propre.
Dénomination des spécialités
médicamenteuses.
Les médicaments ont toujours deux noms : la DCI
(Dénomination Commune
Internationale) qui est le
nom du principe actif, et le
nom commercial de spécialité. Exemple : Crixivan®,
nom commercial, et indina vir, sa DCI. Les analogues
nucléosidiques ont un troisième nom résumant leur
formule chimique comme
Videx® (nom commercial),
didanosine (sa DCI) et ddI
(le code chimique).
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