1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Epirubicin AB 2 mg/ml

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Epirubicin AB 2 mg/ml solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque millilitre de solution injectable contient 2 mg de chlorhydrate d’épirubicine.
Un flacon de 5 ml de Epirubicin AB 2 mg/ml solution injectable contient 10 mg de chlorhydrate
d’épirubicine, équivalant à 9,35 mg d’épirubicine.
Un flacon de 10 ml de Epirubicin AB 2 mg/ml solution injectable contient 20 mg de chlorhydrate
d’épirubicine, équivalant à 18,7 mg d’épirubicine.
Un flacon de 25 ml de Epirubicin AB 2 mg/ml solution injectable contient 50 mg de chlorhydrate
d’épirubicine, équivalant à 46,75 mg d’épirubicine.
Un flacon de 50 ml de Epirubicin AB 2 mg/ml solution injectable contient 100 mg de chlorhydrate
d’épirubicine, équivalant à 93,5 mg d’épirubicine.
Un flacon de 100 ml de Epirubicin AB 2 mg/ml solution injectable contient 200 mg de chlorhydrate
d’épirubicine, équivalant à 187 mg d’épirubicine.
Excipient à effet notoire : contient du sodium 3,54 mg/ml (0,154 mmol). (voir rubrique 4.4)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide de couleur rouge.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
L’épirubicine est utilisée dans le traitement d’une série d’affections néoplasiques, incluant:
- Carcinome mammaire
- Cancer ovarien avancé
- Cancer gastrique
- Cancer pulmonaire à petites cellules
Administrée par voie intravésicale, l’épirubicine s’est avérée bénéfique dans le traitement:
- du carcinome vésical papillaire de type transitionnel
- du carcinome vésical in situ
- prophylactique des récidives du carcinome vésical superficiel, après une résection transurétrale.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Epirubicin AB est destiné exclusivement à l’usage intraveineux ou intravésical.
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Population pédiatrique
On ne dispose pas de données quant à la sécurité et l’efficacité de ce médicament chez l’enfant.
Administration intraveineuse
Il est recommandé d’administrer Epirubicin AB via la tubulure d’une perfusion intraveineuse continue
de sérum physiologique, après avoir vérifié que l’aiguille est correctement placée dans la veine. Il
faut veiller à éviter toute extravasation (voir rubrique 4.4). En cas d’extravasation, l’administration
sera immédiatement arrêtée.
Dose conventionnelle
Lorsque le chlorhydrate d’épirubicine est utilisé en monothérapie, la posologie recommandée chez
les adultes est de 60-90 mg/m2 de surface corporelle. Le chlorhydrate d’épirubicine doit être injecté
par voie intraveineuse en l’espace de 3-5 minutes. La dose sera répétée tous les 21 jours, en fonction
de l’état hématologique et médullaire du patient.
En cas de signes de toxicité, y compris une neutropénie sévère/fièvre neutropénique et une
thrombocytopénie (qui peuvent persister au jour 21), il peut être nécessaire de modifier la dose ou
de postposer la dose ultérieure.
Dose élevée
Le chlorhydrate d’épirubicine en monothérapie pour le traitement à haute dose du cancer
pulmonaire sera administré selon les schémas suivants:
- Cancer du poumon à petites cellules (préalablement non traité): 120 mg/m2 au jour 1, toutes
les 3 semaines.
Pour le traitement à dose élevée, le chlorhydrate d’épirubicine peut être administré en bolus
intraveineux en l’espace de 3-5 minutes ou en perfusion d’une durée allant jusqu’à 30 minutes.
Cancer du sein
Dans le traitement adjuvant des patientes souffrant d’un cancer du sein précoce avec ganglions
positifs, des doses intraveineuses de chlorhydrate d’épirubicine allant de 100 mg/m2 (en dose unique
au jour 1) à 120 mg/m2 (en deux doses, aux jours 1 et 8) toutes les 3-4 semaines, en association à du
cyclophosphamide et du 5-fluorouracil en intraveineuse et du tamoxifène oral, sont recommandées.
Des doses moindres (60-75 mg/m2 pour le traitement conventionnel et 105-120 mg/m2 pour le
traitement à dose élevée) sont recommandées pour les patients dont la fonction médullaire a été
altérée par une chimio- ou une radiothérapie préalable, par l’âge, ou en cas d’infiltration médullaire
osseuse d’origine néoplasique. La dose totale par cycle peut être répartie sur 2-3 jours consécutifs.
Les doses suivantes de chlorhydrate d’épirubicine sont habituellement utilisées en monothérapie et
en chimiothérapie combinée pour différentes tumeurs, comme indiqué ci-dessous:
Dose de chlorhydrate d’épirubicine (mg/m2 )a
Indication de cancer Monothérapie Traitement combiné
Cancer ovarien avancé 60–90 50–100
Cancer gastrique 60–90 50
Cancer pulmonaire à petites
cellules (SCLC)
120 120
Cancer vésical 50 mg/50 ml ou 80 mg/50 ml
(carcinome in situ)
Prophylaxie:
50 mg/50 ml par semaine pendant
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4 semaines, ensuite tous les mois
pendant 11 mois
a Doses généralement administrées au Jour 1 ou aux Jours 1, 2 et 3, tous les 21 jours
Traitement combiné
Si le chlorhydrate d’épirubicine est utilisé en association à d’autres produits cytotoxiques, la dose
sera réduite en conséquence. Les doses habituellement utilisées figurent au tableau ci-dessus.
Insuffisance hépatique
La principale voie d’élimination de l’épirubicine est le système hépato-biliaire. Chez les patients
souffrant de troubles de la fonction hépatique, la dose sera réduite sur la base des taux sériques de
bilirubine ou de SGOT, comme indiqué ci-dessous:
L’insuffisance hépatique modérée (bilirubine : 1,4-3 mg/100 ml) nécessite une réduction de 50 % de
la dose, tandis qu’une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 mg/100 ml) nécessite une
réduction de 75 % de la dose.
SGOT*) Réduction de la dose
2-5 x la limite supérieure de la normale 50%
>5 x la limite supérieure de la normale 75%
*)transaminase glutamique oxalo-acétique
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale modérée ne nécessite pas de réduction de la dose, étant donné la quantité
limitée d’épirubicine excrétée par cette voie. Des adaptations posologiques peuvent toujours être
nécessaires chez les patients ayant une créatinine sérique >5mg/dl.
Administration intravésicale
Le chlorhydrate d’épirubicine peut être administré par voie intravésicale pour le traitement du
cancer vésical superficiel et du carcinome in situ. Il ne doit pas être administré par voie intravésicale
pour le traitement de tumeurs invasives qui ont pénétré dans la paroi vésicale, un traitement
systémique ou une chirurgie étant plus appropriés dans ces cas (voir rubrique 4.3). Le chlorhydrate
d’épirubicine a également été utilisé avec succès par voie intravésicale comme agent prophylactique
après une résection transurétrale de tumeurs superficielles, afin de prévenir une récidive.
Pour le traitement du cancer vésical superficiel, le schéma suivant est recommandé, en utilisant la
table de dilution ci-dessous:
Instillations hebdomadaires de 50 mg/50 ml (dilué avec du sérum physiologique ou de l’eau distillée
stérile) pendant 8 semaines. En cas de toxicité locale: une réduction de la dose à 30 mg/50 ml est
recommandée.
Carcinome in situ: jusqu’à 80 mg/50 ml (en fonction de la tolérance individuelle du patient).
Pour la prophylaxie: 4 administrations hebdomadaires de 50 mg/50 ml, suivies de 11 instillations
mensuelles à la même dose.
Table de dilution des solutions pour instillation vésicale
Dose de chlorhydrate Volume de Volume de diluant Volume total pour
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d’épirubicine
nécessaire
chlorhydrate
d’épirubicine 2 mg/ml
injecté
(eau stérile pour
injection ou sérum
physiologique à 0,9%)
l’instillation vésicale
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml
La solution doit rester dans la vessie pendant 1-2 heures. Pour éviter une dilution excessive par
l’urine, le patient sera avisé de ne pas boire au cours des 12 heures précédant l’instillation. Durant
l’instillation, le patient se retournera de temps en temps et on lui demandera d’uriner à la fin de la
période d’instillation.
4.3 Contre-indications
Epirubicin AB est contre-indiqué en cas de:
-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
-Hypersensibilité à d’autres anthracyclines ou aux anthracènediones.
-Allaitement.
Voie intraveineuse :
-Myélodépression persistante
-Myélodépression marquée induite par un traitement préalable par d’autres agents anti-
néoplasiques ou par radiothérapie.
-Traitements antérieurs par des doses cumulatives maximales d’épirubicine et/ou d’autres
anthracyclines (p. ex. la doxorubicine ou la daunorubicine) et des anthracènediones (voir
rubrique 4.4.)
-Anamnèse actuelle ou passée d’affections cardiaques
- insuffisance cardiaque de classe IV selon la New York Heart Association (NYHA)
- infarctus myocardique aigu et antécédent d’infarctus myocardique avec insuffisance
cardiaque résiduelle des classes NYHA III ou IV,
- cardiopathie inflammatoire aiguë,
- arythmie ayant des conséquences hémodynamiques sévères.
-Angor instable,
-Cardiomyopathie,
-Infections systémiques aiguës,
-Insuffisance hépatique sévère.
L’administration intravésicale d’Epirubicin AB est contre-indiquée en cas de:
-Infections des voies urinaires
-Hématurie
-Tumeurs invasives pénétrant dans la vessie
-Problèmes de sondage
-Inflammation vésicale
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Généralités : Epirubicin AB ne sera administré que sous la supervision d’un médecin qualifié ayant
l’expérience de l’utilisation des traitements cytotoxiques. Les moyens diagnostiques et
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thérapeutiques pour la prise en charge du traitement et des complications possibles dues à la
dépression médullaire - en particulier après un traitement par des doses plus élevées d’épirubicine –
doivent être facilement accessibles.
Avant d’entamer un traitement par épirubicine, les patients doivent s’être rétablis de toxicités aiguës
(p. ex. mucosite ou stomatite sévère, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées)
induites par un traitement cytotoxique antérieur.
Bien que le traitement par des doses élevées d’épirubicine (p. ex., ≥ 90 mg/m2 toutes les 3 à 4
semaines) provoque des effets indésirables généralement similaires à ceux observés aux doses
standards (< 90 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité des neutropénies et des
stomatites/mucosites peut être accrue. Le traitement par des doses élevées d’épirubicine nécessite
donc une vigilance particulière, afin de détecter tout signe de complications cliniques éventuelles
d’une myélodépression marquée.
Fonction cardiaque : Les traitements par anthracyclines sont associés à un risque de cardiotoxicité,
laquelle peut se manifester par des événements précoces (c.-à-d. aigus) ou tardifs (c.-à-d. retardés).
Événements précoces (c.-à-d. aigus) : La cardiotoxicité précoce de l’épirubicine consiste
principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l’électrocardiogramme (ECG),
notamment des modifications non spécifiques des ondes ST-T. Les tachyarythmies, y compris des
contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que
des blocs de branche et des blocs auriculo-ventriculaires, ont également été rapportés. Ces
symptômes ne sont habituellement pas annonciateurs d’une cardiotoxicité à apparition tardive ; ils
sont rarement cliniquement significatifs et ne nécessitent généralement pas l’arrêt du traitement par
épirubicine.
Événements tardifs (c.-à-d. retardés) : une cardiotoxicité tardive se manifeste généralement à un
stade avancé du traitement par l’épirubicine, ou dans les 2 à 3 mois qui suivent son arrêt ; toutefois,
des événements plus tardifs encore (survenant plusieurs mois ou années après la fin du traitement)
ont également été signalés. La cardiotoxicité tardive se manifeste par une diminution de la fraction
d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou par des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque
congestive (ICC) tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et
hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. L’ICC menaçant le pronostic
vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines, et est l’effet
toxique qui limite la dose cumulative du médicament. Une insuffisance cardiaque peut apparaître
plusieurs semaines après l’arrêt du traitement par l’épirubicine et peut ne pas répondre à un
traitement médical spécifique.
Lorsqu’on établit la dose cumulative maximale d’épirubicine, il faut prêter attention à tout
traitement concomitant à base de médicaments potentiellement cardiotoxiques. On ne dépassera
une dose cumulative de 900-1000 mg/m2 qu’avec une extrême prudence, tant avec des doses
conventionnelles d’épirubicine qu’avec des doses élevées. Au-dessus de ce seuil, le risque
d’insuffisance cardiaque congestive irréversible augmente fortement (voir rubrique 5.1). Un ECG est
recommandé avant et après chaque cycle de traitement. Des modifications du tracé ECG, comme un
aplatissement ou une inversion des ondes T, une dépression du segment ST, ou l’apparition
d’arythmies, généralement transitoires et réversibles, ne doivent pas nécessairement être
considérées comme des indications d’arrêter le traitement.
Il convient d’évaluer la fonction cardiaque avant de soumettre les patients à un traitement par
l’épirubicine, et les patients doivent être surveillés tout au long du traitement afin de réduire au
minimum le risque d’insuffisance cardiaque sévère.
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