Mécanismes moléculaires d`action des médicaments et effets
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Les cibles des médicaments Les cibles des médicaments Principe actif ? Effet pharmacologique Les cibles des médicaments Cibles non spécifiques Principe actif Cibles Spécifiques Cibles Inconnues Effet pharmacologique Les cibles des médicaments: Les cibles non spécifiques Médicaments qui n’interagissent pas avec une cible moléculaire cellulaire * Les agents modifiant le pH (sang ou estomac): neutralisation Bicarbonate de sodium HCl H+ + NaHCO3 NaCl + H2O + CO2 Les cibles des médicaments: Les cibles non spécifiques Médicaments qui n’interagissent pas avec une cible moléculaire cellulaire •Les laxatifs osmotiques « purgatifs » Les « polyéthylène glycols (PEG) H2O Hydratation du bol fécal Les cibles des médicaments: Les cibles non spécifiques Médicaments qui n’interagissent pas avec une cible moléculaire cellulaire •Les inhibiteurs de la lipase pancréatique * Les résines échangeuses d’ions La cholestyramine Orlistat (Xenical°, Alli°) lipides Ion chlore Acides biliaires Mêmes effets indésirables: douleurs abdominales, stéatorrhée… Lipase pancréatique Sels biliaires Micelle Les cibles des médicaments Cibles non spécifiques Principe actif Cibles Spécifiques Cibles Inconnues Effet pharmacologique Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques 1300 molécules actives 350 cibles endogènes 60 cibles exogènes Virus Bactéries parasites Canaux ioniques Pompes transporteurs 17% Enzymes 28% Récepteurs 11% nucléaires 16% Autres récepteurs membranaires 28% Récepteurs couplés aux protéines G Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques • Caractéristiques moléculaires • Caractéristiques pharmacologiques • Les cibles spécifiques membranaires • Les cibles spécifiques intracellulaires Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Caractéristiques moléculaires • Taille: – Principe actif: – « Petites molécules » (PM < 1 000) – Exceptions rares: polypeptides (insuline…), sucres complexes (héparine...), anticorps monoclonaux… – Cibles: Macromolécules glycoprotéiques • Complémentarité structurale et conformationnelle – Configuration • Une molécule = 1 configuration • Isomérie: carbone asymétrique = 2 configurations – mélange chiral, mélange racémique de deux isomères – Les isomères peuvent avoir des propriétés différentes – Conformation • 1 configuration mais plusieurs conformations (flexibilité) • facilite interaction avec cible Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Caractéristiques moléculaires Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Caractéristiques moléculaires butane Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Caractéristiques moléculaires – Complémentarité électrostatique – Etablissement de liaisons • Covalentes (rares): irréversibles ! – Aspirine et Cyclo-oxygénases (COX): – Alkylants du DNA • Faible énergie (fréquentes): réversibles – Avec récepteurs membranaires Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques • Caractéristiques moléculaires • Caractéristiques pharmacologiques • Les cibles spécifiques membranaires • Les cibles spécifiques intracellulaires Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Caractéristiques pharmacologiques 1. La loi d’action de masse M + C k1 Molécule/médicament: M Cible spécifique : C MC K-1 A l’équilibre… Enzymes Constante de Michaelis (KM) Récepteurs Constante de dissociation (KD) KM = [E] x [S] / [ES] KM = K-1 / K1 KD = [L] x [R] / [LR] KD = K-1 / K1 Concentration de substrat permettant 50% de la vitesse max de réaction Concentration en ligand permettant d’occuper 50% des récepteurs Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Caractéristiques pharmacologiques • Saturabilité et affinité – Loi d’action de masse – A l’équilibre L+R 50 KD [Ligand] LR k2 [L] . [R] . K1 = [AR] . K2 Bmax 100 % de R occupé k1 Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Caractéristiques pharmacologiques • Spécificité: – Un médicament spécifique est un médicament qui n’interagit qu’avec une seule cible – Caractéristique rarement vérifiée: • 1 cible majoritaire: Une propriété principale • X cibles annexes: des propriétés latérales – Exemple: Antihistaminiques H1 • récepteurs H1 de histamine (allergie) • effets latéraux (récepteurs muscariniques): – utiles: effet antinaupathique (mal des transports) – inutiles: sécheresse buccale (effet indésirable de type A) Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Caractéristiques pharmacologiques • Sélectivité – Capacité à interagir avec un seul des différents sous-types d’un récepteur – Sélectivité dépend de l’affinité relative du médicament – Notion RELATIVE: la sélectivité disparaît à fortes doses !!!! Sérotonine, noradrénaline MAO-A métabolites MAO: monoamine oxydase Dopamine sélégiline - MAO-B métabolites Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Caractéristiques pharmacologiques Ligand allostérique (non compétitif) Ligand orthostérique (compétitif) Médiateur endogène Effets cellulaires Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques • Caractéristiques moléculaires • Caractéristiques pharmacologiques • Les cibles spécifiques membranaires • Les cibles spécifiques intracellulaires Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Les récepteurs membranaires Neurotransmetteurs Hormones Cytokines… Prot G Insuline PK ANP, BNP PK GTP RCPGs Récepteurs à 7 TM RTK Récepteurs à Activité tyrosine kinase GMPc Récepteurs à Activité guanylyl-cyclase Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Les récepteurs membranaires Récepteurs ionotropes: -Nicotiniques (Acétylcholine) -Varénicline -GABA-A (GABA) -Benzodiazépines, barbituriques -5HT3 (Sérotonine) -Les « sétrons » Cl- Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Les récepteurs membranaires Médiateur endogène Prot G Sérotonine Acétylcholine Prot G 5HT1,2,4,5,6,7 Muscariniques: M1-M5 5HT3 Nicotiniques Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Les canaux ioniques Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Les pompes et transporteurs -NET (noradrénaline): sibutramine… Inhibiteurs de la recapture des amines -SERT (sérotonine): fluoxétine… -DAT (dopamine): cocaïne… Biogènes: antidépresseurs Extérieur Intérieur K+ Inhibiteurs de la pompe à protons: ATP K+ Extérieur Intérieur H+ HCl -Les « prazoles » Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques • Caractéristiques moléculaires • Caractéristiques pharmacologiques • Les cibles spécifiques membranaires • Les cibles spécifiques intracellulaires Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Les récepteurs cytosoliques/nucléaires Famille 1 Famille 2 Famille 3 Groupe A: hormones thyroïdiennes Groupe B: acide rétinoïque (vit A) Groupe C: peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) Groupes D à J Retinoid X Receptor-like Groupe A: récepteurs des oestrogènes Groupe B: oestrogen related receptor Groupe C: glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, androgènes Famille 4 Récepteurs du Nerve growth factor (NGF) Famille 5 Steroidogenic Factor-like Famille 6 Germ Cell Nuclear Factor-like Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Les récepteurs cytosoliques/nucléaires Aldosterone Aldosterone RM ADN RM RM RM RM RM Noyau promoteur exon K+ Na+ H2O 12/02/2011 Tube rénal + Induction ou répression de la transcription + Collagène MP Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Les enzymes Biosynthèse et dégradation de neurotransmetteurs Tyrosine Tyrosine hydroxylase L-DOPA DOPA décarboxylase* (Carbidopa) Dopamine Dopamine b-hydroxylase MAO-B* (sélégiline) métabolites COMT* (entacapone) Noradrénaline MAO-A* COMT* métabolites N-méthyl transférase Adrénaline *: enzymes cibles de médicaments MAO-A* COMT* métabolites Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Les enzymes Dégradation des xénobiotiques Médicaments « azolés » « navirs » Jus de pamplemousse Cytochrome P450 Métabolites hydrosolubles 3A4 2D6 2C9 … Les cibles des médicaments: Les cibles spécifiques Les enzymes Les enzymes « inductibles » Lésion tissulaire Ac arachidonique COX1 COX2 - « Coxibs » prostaglandines prostaglandines Sécrétion de mucus Vasodilatation rénale fièvre Douleur inflammation L’aspirine bloque COX1 et COX2 Les cibles des médicaments Cibles non spécifiques Principe actif Cibles Spécifiques Cibles Inconnues Effet pharmacologique Les cibles des médicaments: Les cibles non connues ou non « relevantes » * Cible totalement inconnue Paracétamol: antalgique, antipyrétique Anti-épileptiques… * Cible(s) connues mais ne rendant pas compte des effets Antidépresseurs inhibiteurs de la recapture NT des amines biogènes: -NET (noradrénaline): sibutramine… Extérieur -SERT (sérotonine): fluoxétine… -DAT (dopamine): cocaïne… Intérieur K+
