Est-il possible de définir un seuil de l`index de PSA libre

◆ARTICLE ORIGINAL Progrès en Urologie (2000), 10, 571-577
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Est-il possible de définir un seuil de l’index de PSA libre utile
en pratique urologique quotidienne?
Denis CHAUTARD (1), Vincent BOCQUILLON (1), Alain DAVER(2), Philippe COLLS (1),
Jean Yves SORET (1)
(1) Service d’Urologie, CHU d’A
En 1991, STENMANN a mis en évidence les différentes
formes sériques du PSA [19] : une forme liée à l’alpha-
1 antichymotrypsine et à l’alpha-2 macroglobuline, qui
représente 80 à 90% du PSA total et une forme libre.
Chez l’homme porteur d’un cancer de la prostate, le
PSA lié est plus élevé que chez l’homme porteur d’une
hypertrophie bénigne. Ainsi, le rapport PSA libre sur
PSA total ou index de PSA libre est diminué en cas de
cancer. L’intérêt de ce rapport est d’aider à une
meilleure discrimination entre cancer et hypertrophie
bénigne de la prostate dans l’intervalle de 4 à 10 ng/ml
où il existe un chevauchement des valeurs du PSA en
cas de pathologie bénigne ou maligne, dans une popu-
lation dont le toucher rectal est normal. Les tentatives
pour déterminer un seuil de significativité à partir de
la comparaison de populations d’HBP et de cancers
localisés ont fixé à l'index de PSA libre une valeur
significative variant de 15 à 25%. Au dessous de 15%,
il existe une forte probabilité de cancer, au dessus de
25%, il existe une forte probabilité d’HBP. Les simula-
tions d'utilisation de l'index de PSA libre, réalisées à
partir de ces études rapportent une économie de biop-
sies inutiles de l'ordre de 20 à 30% [4, 7, 25]. Le dosa-
ge du PSA libre est apparu à la nomenclature des actes
de biologie en août 97 sans avoir été évalué largement
en France. L'intérêt d'un dépistage de masse du cancer
Manuscrit reçu : février 2000, accepté : mai 2000.
Adresse pour correspondance : Dr.D. Chautard, Service d’Urologie, CHU
d’Angers, 49033 Angers Cedex 01.
e-mail : [email protected]
RESUME
Buts: Evaluation rétrospective de l'utilisation de l'index de PSA libre avant biopsies
prostatiques.
Matériel et Méthodes : A partir d'une population de 391 hommes avant biopsies pros-
tatiques, nous avons étudié rétrospectivement les valeurs du PSA total, du PSA libre,
et de l'index de PSA libre (rapport du PSA libre sur le PSA total exprimé en %) chez
les hommes dont le PSA total était compris entre 2 et 10 ng/ml et isolé un sous-grou-
pe de patients chez qui l'index de PSA libre aurait pu être utilisé en première inten-
tion pour décider de faire ou non des biopsies.
Résultats : Les valeurs moyennes du PSA total, du PSA libre, et de l'index de PSA
libre sont comparées en fonction du diagnostic, de l'âge, et du volume prostatique
échographique. Les rendements des différentes valeurs du seuil de l'index de PSA
libre pour un PSA compris entre 2 et 4 ng/ml, 4 et 10 ng/ml, et 2 et 10 ng/ml avec un
toucher rectal normal sont détaillés. Entre 2 à 10 ng/ml, au seuil de 30 %, on aurait
détecté 94,1% des cancers (sensibilité) et économisé 22 % des biopsies, dont 10
auraient été inutiles, soit une économie de 30,3 % des biopsies inutiles non réalisées
(spécificité). Au seuil de 15 %, moins de la moitié des cancers sont détectés (47,1 %)
et l'on économise 90,9 % des biopsies inutiles. Les biais créant des difficultés d'inter-
prétation sont les coffrets de dosage, la population de référence, l'âge, la conserva-
tion des sérums, et le volume prostatique.
Conclusion : L'index de PSA libre serait utile en première intention chez seulement
12,7 % des candidats à des biopsies prostatiques. Le seuil de 30%, validé pour notre
méthode de dosage, permettrait de détecter, chez l'homme de 50 à 65 ans l'essentiel
des cancers en épargnant des biopsies au tiers des hommes sans cancer décelable.
Mots clés : Prost

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de prostate n'étant pas reconnu, la question est de
savoir si le PSA libre peut nous être utile en appliquant
les résultats de ces études dans notre pratique quoti-
dienne urologique alors que l'ANAES ne recommande
pas de première intention la mesure de l'index du PSA
libre dans le cadre du "diagnostic individuel précoce"
[1].
A partir d'une population de 391 hommes avant biop-
sies prostatiques, nous avons étudié rétrospectivement
les valeurs du PSA total, du PSA libre, et de l'index de
PSA libre chez les hommes dont le PSA total était
compris entre 2 et 10 ng/ml et isolé un sous-groupe de
patients chez qui, en première intention, (car nous
n'évaluons pas l'intérêt de l'index de PSA libre dans
l'indication d'une deuxième série de biopsies lorsque la
première série a été négative) l'index de PSA libre
aurait pu être utilisé dans le cadre d'un "diagnostic indi-
viduel précoce" du cancer de la prostate tel qu'il est
défini par l'ANAES.
MATERIEL ET METHODES
Les patients
Nous avons repris les dossiers de 391 hommes ayant
subi des biopsies prostatiques avec conservation préa-
lable de leur sérum de janvier 1990 à décembre 1998
dans le Service d'urologie du CHU d'Angers.
L'indication de réaliser des biopsies avait été porté sur
un ou plusieurs des arguments suivants : élévation du
PSA, anomalie du toucher rectal, anomalie échogra-
phique, bilan de métastases, bilan d'un adénocarcinome
découvert sur les copeaux de résection.
D'après le compte rendu anatomo-pathologique, nous
avons regroupé les résultats en 2 groupes : les cancers
(associant adénocarcinomes et les microcarcinomes) et
les pathologies bénignes (associant le tissu normal, les
HBP, et les prostatites chroniques, correspondant aux
biopsies de tissu normal ou d'HBP associées à des
lésions de prostatite chronique).
Les techniques de dosage
Les sérums étaient conservés en sérothèque à - 70 °C.
Les dosages ont été réalisés avec les trousses PSA-
RIACT® pour le PSA total et FPSA-RIACT® pour le
PSA libre de chez CIS-BIO International.
Ces techniques immunoradiométriques utilisent deux
anticorps monoclonaux avec une reconnaissance équi-
molaire du PSA libre et du PSA lié à l'alpha-1-antichy-
motrypsine.
La limite de détection du PSA total est de 0,03 ng/ml
avec une normale inférieure à 4 ng/ml. La limite de
détection du PSA libre est de 0,02 ng/ml.
Les biopsies
Les 6 biopsies prostatiques en sextant étaient réalisées
par voie endorectale, sous contrôle échographique,
avec des aiguilles de 18 G actionnées par un pistolet
automatique, selon la technique de Hodge [11]. Le
volume prostatique a été évalué par voie endorectale
par la méthode tridimensionnelle ou par la mesure de
l'éllipsoïde [21].
Etude statistique
La comparaison des moyennes entre les groupes est
calculée par des tests non paramétriques. Le test de
Kruskal-Wallis compare 3 groupes, et le test U de
Mann et Whitney compare 2 groupes.
RESULTATS
L'ensemble des patients ayant bénéficié de biopsies
prostatiques représente 391 cas, répartis en 250 cancers
et 141 pathologies bénignes.
Cent soixante patients ont un taux de PSA compris
entre 2 et 10 ng/ml, quelles que soit les données du tou-
cher rectal, répartis en 83 cancers et 77 pathologies
bénignes.
Influence de l'âge (Tableau 1) : 57,8% des patients
atteints de cancer de la prostate ont moins de 70 ans et
42,2% ont 70 ans ou plus. Les PSA total et libre sont
significativement plus élevés chez les patients âgés
alors qu'il n'y a pas de différence significative portant
sur l'index de PSA libre. Dans le groupe des maladies
bénignes 52% des patients ont moins de 70 ans et 48%
plus de 70 ans. Le PSA total et le PSA libre augmen-
tent significativement avec l'âge, mais pas l'index de
PSA libre.
Influence du volume (Tableau 2) : Pour un PSA entre
2 et 10 ng/ml, quelles que soient les données du toucher
rectal, 127 patients ont eu une étude du volume prosta-
tique. La valeur moyenne du PSA total des 67 cancers
pour des volumes inférieur ou égal à 20 cc, de 21 à 40
cc, et de plus de 40 cc ne croît pas significativement
avec le volume (de 5,6 à 6,6 ng/ml) mais le PSA libre
et l'index de PSA libre augmentent significativement
avec le volume, respectivement de 0,7 à 1,2 ng/ml
(p < 0,05) et de 13 à 18,5% (p < 0,05).
Pour les 60 pathologies bénignes, il n'y a pas de varia-
tion significative du PSA total en fonction du volume.
En revanche, les augmentations du PSA libre
(p=0,004) et de l'index de PSA libre (p=0,01) qui passe
de 16,9% à 26,2% entre 20 et 40 cc sont significatives.
Population à toucher rectal normal (Tableau 3) :
Cinquante patients avec un PSA compris entre 2 et 10
ng/ml dont la prostate est non suspecte au toucher rec-
D.Chautard et coll., Progrès en Urologie (2000), 10, 571-577

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Tableau 1. Valeurs moyennes (± déviation standard) du PSA total, du PSA libre et de l’index de PSA libre en fonction de l’âge des
cancers et des pathologies bénignes (path. bénign.) avec un taux de PSA compris entre 2 et 10 ng/ml, quelles que soient les don -
nées du toucher rectal.
Age NombrePSA total PSA libreIndex de PSA
(n:160) (ng/ml) (ng/ml) libre
cancer path. bénign. cancer path. bénign. cancer path. bénign. cancer path.bénign.
< 70 ans 48 40 5,5 4,9 0,8 1,1 16,1 21,4
(±2,2) (±2,3) (±0,4) (±0,7) (±5,8) (±8,8)
> 70 ans 35 37 6,6 6,1 1,2 1,5 18 25,6
(±2,2) (±2,3) (±0,7) (±0,6) (±8,1) (±7,6)
Test de Mann p=0,03 p=0,02 p=0,03 p=0,0006 ns* ns*
et Whitney
* non significatif (p > 0,05)
Tableau 2. Comparaison des valeurs moyennes (± déviation standard) du PSA total, du PSA libre et de l’index de PSA libre des
cancers et des pathologies bénignes (path. bénign.) en fonction du volume prostatique, pour un PSA compris entre 2 et 10 ng/ml,
quelles que soient les données du toucher rectal.
Volume (cc) NombrePSA total PSA libreIndex de PSA libre
(n=127) ng/ml ng/ml
cancer path. bénign. cancer path. bénign. cancer path. bénign. cancer path. bénign.
≤ 20 13 10 5,6 4,7 0,7 0,8 13 16,9
(±2) (±8) (±0,3) (±0,5) (±4,6) (±7,2)
21 à 40 30 23 5,6 5,2 0,9 117,1 20,9
(±2,5) (±2,2) (±0,4) (±0,6) (±6) (±8,4)
> 40 24 27 6,6 61,2 1,6 18,5 26,2
(±1,8) (±2,3) (±0,6) (±0,7) (±6,9) (±7,6)
Test de
Kruskal-Wallis ns* ns* p=0,01 p=0,004 p=0,01 p=0,01
* non significatif (p>0,05)
Tableau 3. Comparaison des valeurs moyennes (± déviation standard) du PSA total, du PSA libre et de l’index de PSA libre en
fonction du diagnostic histologique pour les patients ayant un PSA compris entre 2 et 10 ng/ml et un toucher rectal normal.
NombreAge PSA total PSA libreIndex de
(ans) ng/ml ng/ml PSA libre
Cancer 17 70,7 6 1 17
(±6,9) (±2,3) (±0,5) (±6,8)
HBP 23 67 5,6 1,3 23,1
(±7,4) (±2,5) (±0,8) (±8,7)
Prostatite 10 70,8 6,1 1,6 29,3
(±6,4) (±2,5) (±0,5) (±8,6)
Test de 50 ns* ns* p=0,02 p=0,002
Kruskal-Wallis
* non significatif (p>0,05)
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tal se répartissent en 17 cancers, 23 HBP, et 10 lésions
histologiques de prostatite chronique. Les moyennes de
l'index de PSA libre sont significativement plus élevées
dans les HBP et dans les prostatites que dans les can-
cers. Les valeurs du seuil de l'index de PSA libre pour
les hommes dont le PSA est compris entre 2 et 4 ng/ml,
4 et 10 ng/ml, et 2 et 10 ng/ml avec un toucher rectal
normal sont détaillées dans le Tableau 4. Dans la popu-
lation de 2 à 10 ng/ml, au seuil de 30%, on aurait
détecté 94,1% des cancers (sensibilité) et économisé
22% des biopsies, dont 10 auraient été inutiles, soit une
économie de 30,3% des biopsies inutiles non réalisées
(spécificité).
Au seuil de 15%, moins de la moitié des cancers sont
détectés (47,1%) et l'on économise 90,9 % des biopsies
inutiles.
DISCUSSION
A partir de notre population de 391 biopsies de prosta-
te nous avons isolé un sous groupe de 50 hommes
(12,78%) qui aurait pu bénéficier en première intention
de l'utilisation de l'index de PSA libre dans le cadre du
diagnostic individuel précoce tel qu'il est proposé dans
notre service chez tout homme de plus de 50 ans avec
ou sans pathologie prostatique, avec un toucher rectal
non suspect de cancer, avec un taux de PSA entre 2 et
10 ng/ml.
Au dessus d'un taux de PSA de 10 ng/ml, l'indication
des biopsies prostatiques ne se discute pas car quelles
que soient les données du toucher rectal et de l'écho-
graphie, la valeur prédictive positive du PSA est d'en-
viron 75% [2,20].
La proportion de cancers dans une population dont le
PSA est inférieur à 10 ng/ml est diversement appréciée.
CARLSON, dans un groupe de patients suivis en urologie
dont le PSA est compris entre 4 et 10 ng/ml , diagnos-
tique 32% de cancers prostatiques [6]. CATALONA, dans
une population dont le toucher rectal est normal, détec-
te 25% de cancers pour un PSA entre 4 et 10 ng/ml et
15% pour un PSA entre 2 et 4 ng/ml [7]. De même,
dans notre étude, plus de la moitié des biopsies confir-
ment un cancer si le PSA est compris entre 2 et 10
ng/ml quelque soient les données du toucher rectal.
Cela s'explique par le fait que le laboratoire a utilisé la
méthode de dosage radio immunologique Yang jus-
qu'en février 1996. Cette méthode dont la normale était
2,7 ng/ml donnait des résultats à peu près du double de
ceux de la méthode immuno enzymatique Cis-Bio
International utilisée rétrospectivement dans cette
étude.
Au dessous de 4 ng/ml, l'unanimité n'est pas faite pour
chercher un cancer et se pose le problème de l'ajustement
des valeurs du PSA selon l'âge. Dans les populations
d'hommes acceptant un dépistage, on estime le taux de
cancer à 1% entre 0 et 2 ng/ml et aux alentours de 15%
entre 2 et 4 ng/ml selon CAT A L O N A [7]. Les performances
de l'index de PSA libre sont très diversement appréciés
dans cette population de 2 à 4 ng/ml. CA R L S O N d é m o n t r e
que le PSA libre n'améliore pas la sensibilité du PSA total
chez 479 patients avec un PSA total entre 3 et 3,9 ng/ml
[5]. SC H R Ö D E R et BA N G M A, à partir de l'Etude
Européenne Randomisée de Dépistage du Cancer de
Prostate (ERSPC) estiment qu'un taux de PSA total supé-
rieur à 2 ng/ml est suffisant pour indiquer des biopsies de
prostate rendant inutile le toucher rectal, l'échographie, et
l'index de PSA libre [18]. Dans notre sous groupe de 45
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Tableau 4. Comparaison des performances des seuils du rapport PSA libre/PSA total selon différentes populations à toucher rec -
tal normal sélectionnées d’après les valeurs du PSA total : 2 à 4, 4 à 10, 2 à 10 ng/ml.
Seuils Cancers détectés Cancers méconnus Biopsies évitées Biopsies inutiles
d’index (sensibilité) évitées (spécificité)
de PSA
libre
ng/ml 2 à 4 4 à 10 2 à 10 2 à 4 4 à 10 2 à 10 2 à 4 4 à 10 2 à 10 2 à 4 4 à 10 2 à 10
3/4 13/13 16/17 1/4 0/13 1/17 4/12 7/38 11/50 3/8 7/25 10/33
R≤ 30% 75% 100% 94,1% 25% 0% 59% 33% 8,4% 22% 37,5% 28% 30,3%
2/4 12/13 14/97 2/4 1/13 3/17 6/12 11/38 17/50 5/8 9/25 14/33
R≤ 25% 50% 92,3% 82,4% 50% 7,7% 17,6% 50% 29% 34% 62,5% 36% 42,4%
1/4 11/13 12/17 3/4 2/13 5/17 7/12 22/38 29/50 6/8 18/25 24/33
R≤ 20% 25% 84,6% 70,6% 75% 15,4% 29,4% 58% 57,9% 58% 75% 72% 72,7%
1/4 7/13 8/17 3/4 6/13 9/17 11/12 28/38 39/50 8/8 22/25 30/33
R ≤ 15% 25% 53,8% 47,1% 75% 46,1% 52,9% 92% 73,7% 78% 100% 88% 90,9%
0/4 2/13 2/17 4/4 11/13 15/17 12/12 25/38 47/50 8/8 24/25 32/33
R ≤ 10% 0% 15,4% 11,8% 100% 84,6% 88,2% 100% 65,8% 94% 100% 96% 96,9%
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patients dont le taux de PSA se situe entre 2 et 4 ng/ml,
quelle que soit la valeur du toucher rectal, l'index de PSA
libre différencie le cancer des maladies bénignes
(p = 0,02).
Quand le toucher rectal est normal, faire des biopsies
au dessus d'un pourcentage de PSA libre de 30% per-
met d'économiser à peu près le même pourcentage de
biopsies (30,3% contre 28%) dans les deux groupes 2
à 10 ng/ml et 4 à 10 ng/ml. En revanche, le fait de ne
pas faire de biopsies au dessous d'un taux de PSA total
de 4 ng/ml néglige 3 des 4 cancers de la population 2 à
4 ng/ml ce qui expose à ne détecter en fait que 76,5%
(13/17) des cancers de cette population au lieu de
94,1% (Tableau 4).
Comme dans toutes les études, la sensibilité évolue en
sens inverse de la spécificité. Au seuil de 30% , la spé-
cificité , c'est à dire le nombre de biopsies inutiles éco-
nomisées est de 30,3%, alors que la sensibilité est de
94,1% . Au seuil de 20%, 72,7% de biopsies inutiles
seraient économisées mais 29,4% des cancers seraient
méconnus, dont la moitié a bénéficié d'une prostatec-
tomie radicale.
Le choix du meilleur compromis sensibilité-spécificité
dans le cadre du dépistage conduit à chercher la sensi-
bilité la plus élevée, proche de 100%, à laquelle cor-
respond une spécificité variant de 30 à 40%.
En pratique urologique courante, nous proposons
d'adapter le seuil de l'index de PSA libre aux objectifs
choisis. Chez l'homme jeune, qui doit bénéficier d'un
traitement à visée curative, un seuil de 30% permet-
trait d'obtenir une sensibilité élevée de 94%. Bien
entendu, il convient de réaliser une surveillance
annuelle du taux de PSA total de ces hommes qui n'ont
pas eu de biopsies. Par contre, chez l'homme de plus de
70 ans, un seuil de 15% permettrait d'économiser près
de 90 % de biopsies inutiles, en méconnaissant un peu
moins de la moitié des cancers.
De nombreux biais peuvent créer des difficultés d'in-
terprétation et rendent difficile pour l'instant de fixer
un seuil significatif de l'index de PSA libre utilisable
de façon standard :
Le choix du coffret d'immunodosage PSA
D E LA TAILLE a démontré l'hétérogénéité des résultats
obtenus selon le coffret de dosage sur une étude de
141 patients répartis en 98 HBP et 43 cancers. Les
seuils définis par une sensibilité de 90% étaient pour
trois coffrets différents de 22%, 26%, et 34% [9] .
La population de référence
Notre population de référence est celle des consul-
tants et des hospitalisés du service justifiant de biop-
sies de prostate. La plupart des études sont rétros-
pectives à partir de populations d'HBP et de cancers
construites a posteriori [25], plus rarement à partir
d'études de populations de volontaires de plus de cin-
quante ans pour un dépistage du cancer de la prosta-
te [3, 7, 10]. En comparant une population construite
de 276 cancers et 255 HBP à une population de 4870
biopsies de prostate d'origine multicentrique de 1909
cancers et 2961 prostates non tumorales, V E LT R I
montre que pour une sensibilité de 95% et un seuil
d'index de PSA libre de 26 à 30%, la spécificité obte-
nue dans la population construite est le double
(17,6%) de celle qui est obtenue dans la population
multicentrique (8,7%). [22] Deux études, portant sur
des populations proches de la notre, apparaissent plus
performantes en terme d'économie de biopsie, parce
qu'elles utilisent un seuil plus bas, au prix d'une sen-
sibilité de 90% seulement : R E C K E R , à partir de 333
patients consécutifs consultant pour troubles miction-
nels isole une sous population de 114 patients dont le
PSA est compris entre 4 et 10 ng/ml chez qui un
index de PSA libre de 20% diagnostique 90% des
cancers en épargnant les biopsies à près de la moitié
des HBP, sondées ou non [17]. Dans le même type de
population, pour un seuil de 23,6%, V O G L obtient à
peu près les mêmes résultats avec 90% de sensibilité
et 41,5% de spécificité [23].
La conservation des sérums
Elle introduit un biais, auquel notre étude n'échappe
pas, du fait de son caractère rétrospectif. Le PSA total,
comme le PSA libre, sont plus stables à - 80°C qu'à
- 20°C [12]. A température égale, le PSA libre se
dégrade plus que le PSA total [12,16]. D'après
WOODRUM, le PSA libre perd 0,4% par mois à - 70°C
[24].
L'âge
L'influence de l'âge sur l'index de PSA libre est très
diversement évaluée selon les études, soulignant, là
aussi, l'importance de la population étudiée et du cof-
fret de dosage. [7, 8, 13, 15] C'est pourquoi, C AT ALONA
propose d'utiliser un seuil fixe de 25%, obtenant une
sensibilité de 98% dans la tranche d'âge 50-59 ans, la
plus intéressante pour le dépistage, et de 90% dans la
tranche d'âge 70-75 ans. La spécificité passant res-
pectivement de 11 à 34% [7]. A l'inverse, d'autres
auteurs, tiennent compte de l'âge et proposent un algo-
rithme qui l'associe au PSA total, et au rapport PSA
libre/PSA total [6]. Dans notre population, le PSA
total et le PSA libre sont significativement plus élevés
chez les patients de plus de 70 ans dans les deux
groupes cancers et maladies bénignes. Même si il a
tendance à augmenter avec l'âge, l'index de PSA libre
n'est pas statistiquement influencé par l'âge (Tableau
1).
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D.Chautard et coll., Progrès en Urologie (2000), 10, 571-577