Conférence Dresse Angelini, formation continue du 6 novembre
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Un cas pédiatrique d’immunodeficience primitive Federica Angelini Service d’Immunologie et allergie/ Unité d’Immunologie, Allergologie et Rhumatologie pédiatrique 06.11.2014 Rayan, 10 mois • Nourrisson en bonne santé • Parents portugais, non consanguins • 2 sœurs aînées en BSH, 1 connue pour bronchites spastiques • Novembre 2013-Fevrier 2014: 3 épisodes d‘otite moyenne aigue, ttt par Amoxicilline et après par Céfuroxime pour l‘apparition d‘une eruption type érythème polimorphe, 2 episodes d‘impetigo • Érythème fessier persistant • Fevrier 2014: Varicelle, décours sans complications • Mars 2014: baisse de l‘état general, fièvre et éruption cutanée bulleuse et impetiginisée, puis nécrotisante • 28.3.14: transfert de Payerne pour suspicion de fasciite nécrosante EF 40°C, mauvais EG, tachycardie motivant remplissage, lésions cutanées de progression rapide Status • Souffle cardiaque nouveau • Examens paracliniques: • FSC: anémie (Hb 75 g/L), neutropénie sevère (leuco min. 2.2 G/l, N 0.0 G/l; CRP: 386 g/l • Hemocolture negatives, frottis de peau: Staphylococcus aureus • Traitement ATB: Ceftriaxone, Co-amoxicilline, Flucloxacilline, Tazobactam, Clindamicine, arretés dans la suspicion d‘une allergie medicamenteuse. • Révision au bloc opératoire: cellulite nécrosante Diagnostic différentiel? • Endocardite avec emboles septiques • Fasciite/cellulite nécrosante d‘origine infectieuse • Vasculite • Pyoderma gangraenosum • Réaction médicamenteuse à l‘Amoxicilline • Localisation cutanée d'une leucémie myélomonocytaire • CT scan: pas d‘emboles septiques, ganglions péricentimétriques inguinaux ddc • US cardiaque: sp • Histologie: Inflammation nécrosante leucocytaire et macrophagique dermique superficielle, profonde et hypodermique avec multiples images de vasculite (de prime abord infectieuse), pas de germes retrouvées • Anémie corrigée par transfusion, reconstitution leucocytaire spontanée • Autoimmunité: ANA, ANCA négatifs, IgG 0.62g/l Hypogammaglobulinemie M. Conley et al, Clin Immun 1999 Bilan immunologique • IgG 0.62-1.24g/l, IgM 0.2g/l , IgA<0.06g/l, IgE 6.4 • Réponses vaccinales: tétanos 0.02 UI/ml, diphtérie 0.01 UI/ml, pneumocoques <100 UI/l, Haemophilus influenzae <0.1mg/l • Sous-populations lymphocytaires • CD3+ (lymphocytes T): 4896/mm^3, CD4+ 3885/mm^3, CD8+ 912/mm^3 • CD19+ (lymphocytes B): 0.1% (norme 14-37%), 7-16/mm^3 (norme 600-2700/mm^3) • CD14 (monocytes) 11% • CD16/CD56 (lymphocytes NK): 269/mm^3 Diagnostic différentiel? • • • • • • • Endocardite avec emboles septiques Fasciite/cellulite nécrosante d‘origine infectieuse ? Vasculite Pyoderma gangraenosum Réaction médicamenteuse à l‘Amoxicilline ? Localisation cutanée d'une leucémie myélomonocytaire Immunodéficience primaire Suspicion de maladie de Bruton, (agammaglobulinémie liée à l‘X) Immunodéficience secondaire à varicelle associée, avec surinfection peau 1952: Maladie de Bruton • Description d’un garçon de 8 ans présentant 19 épisodes de sepsis à pneumocoques en 4 ans et agamma-globulinémie; substitution en IgG: pas de récidive • 5 garçons avec pathologie identique décrits par C. Janeway Ogden Carr Bruton Première immunodéficience primaire Présentation clinique A. Plebani et al, Clin Immunol 2002 Présentation clinique S. Pneumoniae Pearson Education, Inc, 2009 Mt Sinai Hospital, 2007 J. Winkelstein et al, Medicine 2006 Physiopathologie Absence d‘anticorps Absence de lymphocytes B dans le sang périphérique et dans les organes lymphatiques XLA Centres germinaux Développement? Migration? Survie? B cell development and antibody deficiencies Berkowska MA, Ann NY Acad Sci 2011 Pathogenesis of XLA BTK mutation Tyrosin phosphorilase activity disruption Arrest development pre B I pre B II cell Berkowska MA, Ann NY Acad Sci 2011 Physiopathologie XLA Bruton‘s tyrosine kinase: Xq21.33-q22 Patients masculins, incidence ~1:190 000 naissances (boys, USA) Mutation Fréquence Missense 40% Nonsense 17% Deletion 20% Insertion 7% Splice-site 16% J. Valiaho et al, Hum Mutation 2006 Mutations affectent stabilité, activité, fonction, structure, interactions de BTK Criteres diagnostiques Patient de sexe masculin with CD19+ B cells <2% Possible Probable Definite Onset of recurrent bacterial infections in the first 5 y of life Onset of recurrent bacterial infections in the first 5 y of life Mutation in BTK Serum IgG, IgM, and IgA more than 2 SD below normal for age Serum IgG, IgM, and IgA more than 2 SD below normal for age Absent BTK mRNA on Northern blot of neutrophils/monocytes Absent isohemagglutinins Absent Absent BTK protein in isohemagglutinins monocytes or platelets and/or poor response to vaccines Other causes of hypogammaglobulinemia have been excluded any all Maternal cousins, uncles, nephews with <2% CD19+ B cells any M. Conley et al, Clin Immun 1999 Traitement et suivi Substitution immunoglobulines 400-500 mg/kg i.v. 1x4 semaines IgG sérum g/l Traitement et suivi Greffe de peau bien déroulée, pas d‘infections depuis, bon développement, bonne croissance staturo-pondérale Pas de vaccins vivants, vacciner entourage Antibiothérapie précoce et efficace Prévention/diagnostique precoce des complications secondaires: sinusite et diarrhée chronique, maladie pulmonaire chronique , maladie inflammatoire intestinale Conseil genetique: mère hétérozygote pour la mutation Genetique Rayan: BTK: c.1652A>G Echange acide aminée p.Tyr551Cys Hendriks et al, Nature Reviews Cancer 2014 Quand y penser? Garçon < 5 aa avec OMA, pneumonies, sinusites, conjonctivites récurrentes Infection bactérienne sévère (sepsis, meningite, cellulite, empyéme) Peu de tissu lymphatique (ganglions, amygdales) Anamnèse familiale compatible avec immunodéficience transmis par X 2014: Blocage de BTK Hendriks et al, Nature Reviews Cancer 2014 •LLC (Byrd et al, NEJM 2013 et 2014: O’Brien et al, Lancet Oncology 2014) •cGVHD (Dubovsky et al, J Clin invest 2014) Merci de votre attention
