30/10/21013 FAREAU Jessica L2 Génétique médicale Pr

GENETIQUE MEDICALE- Génétique des populations
30/10/21013
FAREAU Jessica L2
Génétique médicale
Pr. Nicole Philip
13 pages
Génétique des populations
A. La loi de Hardy-Weinberg
On s 'intéresse à la répartition des gènes au niveau d'une population. Chaque individu est différent, pourtant au
sein des grandes populations il y a une sorte de régulation à l'échelle de la population.
Dans une population :
•de dimension infinie
•où les mariages se font au hasard (PANMIXIE)
•où il n'existe ni migration,
•ni sélection contre un phénotype particulier
•où le taux de mutations est constant
les proportions des différents génotypes restent constants d'une génération à l'autre.
Au niveau d'un locus autosomique, dans le cas d'un système bi-allélique (allèles A et a), il y a 3 génotypes
possibles :
•AA
•Aa
•aa
♂ ♀ A (p) a (q)
A (p) AA (p²) Aa (pq)
a (q) Aa (pq) aa (q²)
On suppose que :
•p est la proportion d'allèles A sur l'ensemble de ces locus
•q est la proportion d'allèles a sur l'ensemble de ces locus
On a donc, à la génération suivante, une répartition équilibrée des génotypes selon :
•p² = proportion de AA
•q² = proportion de aa
1/13
Plan
A. La loi de Hardy-Weinberg
B. Facteurs influençant les fréquences géniques
I. Mutations
II. Sélection
III. Dérive génétique
C. Causes du maintien des maladies génétiques dans les grandes populations
D. Fréquence élevée de certaines maladies très rares dans de petites populations
E. Consanguinité

GENETIQUE MEDICALE- Génétique des populations
•2pq = proportion de Aa
On se sert de la loi de Hardy-Weinberg pour connaître la fréquence des hétérozygotes dans une population
générale quand on connaît la fréquence des malades. Cette loi s'applique à une population idéale. Cependant,
certains facteurs l'influencent.
Facteurs influençant l'équilibre de Hardy-Weinberg
•mutations
•sélection
•dérive génétique modifient les fréquences alléliques
•petites populations
•migrations
•consanguinité modifie la répartition des génotypes à la génération suivante
B. Facteurs influençant les fréquences géniques
I. Mutations
Définition : modification brusque et définitive du message héréditaire.
Nous nous attacherons ici aux mutations géniques.
Les mutations peuvent affecter :
•une cellule germinale (ovule, spermatozoïde)(objet de ce cours car s'appliquant à la population, et
pouvant être transmises à la descendance)
•une cellule somatique
Les mutations sont :
•spontanées, liées à des erreurs de la réplication cellulaire (division cellulaire). On définit un taux de
mutation par cellule et par génération.
•induites (radio ou chimioinduites)
Il y a 2 types de mutations géniques :
•les mutations non-récurrentes → Si une mutation est unique ou très rare, la probabilité qu’elle
disparaisse est très grande du fait des fluctuations d’échantillonnage.
Une mutation unique qui n’entraîne pas d’avantage sélectif pour le mutant ne peut pas produire d’effet
permanent dans une population.
•les mutations récurrentes → Si une mutation est récurrente, on parle de pression de mutation. Il s'agit
d'un événement mutationnel fréquent. Par exemple, l'achondroplasie, cause la plus fréquente de petite
taille, est liée à une mutation du gène FGFR3. Dans plus de 95% des cas, on retrouve une mutation
identique chez des individus différents. Cette mutation peut donc avoir un effet stable dans une
population. La pression de mutation correspond à un taux de mutation du gène FGFR3 au niveau des
gamètes.
Soit un gène A :
•A1 est la forme normale de cet allèle
•A2 est la forme mutée de cet allèle
L'allèle A1 va se transformer en allèle A2.
2/13

GENETIQUE MEDICALE- Génétique des populations
μ ν
A1 A2 A2 A1
p0 μp0 q0 νq0
Il existe une fraction μ de A1 qui va se transformer en A2 et parallèlement, on aura une proportion ν de A2 qui
redonnera A1. Or, μ >> ν.
La fraction de A2 transformée en A1 par mutation sera de νq.
La fraction de A1 transformée en A2 par mutation sera de μp.
En fait, ν est habituellement beaucoup moins fréquent que μ.
Donc l'allèle A1 devrait tendre à diminuer au profit de A2. Pour maintenir l’équilibre, il y a donc un autre
mécanisme, la sélection.
A chaque génération, une certaine proportion de A1 se transformera en A2.
Il devrait donc y avoir une diminution de A1 au profit de A2 au fur et à mesure des générations. Pourtant, la
proportion de A1 et donc de A2 restent stables.
II. Sélection
On parle de sélection naturelle lorsque différents génotypes ne sont pas également viables et féconds.
Dans la loi de Hardy-Weinberg, on suppose que les proportions des différents génotypes restent stables car les
individus sont sensés avoir une fécondité sensiblement égale et donc contribuer de façon équivalente à la
formation de la génération suivante.
Dans certaines maladies, les individus atteints n'auront pas de descendance et ne pourront donc pas transmettre
leurs allèles mutés.
A chaque génotype, on peut associer un coefficient s ou coefficient de sélection compris entre 0 et 1.
•S'il n'y a aucune mutation des génotypes, s=0 pour une fécondité normale.
•Dans une maladie létale ou génétiquement létale (les individus peuvent survivre mais ne se
reproduisent pas), s=1. C'est le cas du nanisme tanatophore (ostéochondrodysplasie très sévère causée
par une mutation du gène FGFR3) maladie létale très rapidement (quelques heures à quelques jours) ou
de la myopathie de Duchenne (survivent jusqu'à 20-25 ans mais n'auront pas d'enfant) maladie
génétiquement létale...
La valeur adaptative (f) d’un génotype est définie comme son efficacité à produire des descendants.
Cette valeur adaptative est mesurée en valeur relative, 1 symbolisant la valeur adaptative (f) du génotype
optimum.
s = 1 – f
Calcul de la valeur adaptative : (les chiffres sont donnés à titre indicatif et ne sont pas à apprendre)
•Exemple de la maladie de Becker, maladie récessive liée au chromosome X, entraînant une dystrophie
musculaire dégénérative tout comme la myopathie de Duchenne mais qui se déclare moins précocement
(à 20-30 ans). Il y a donc une possibilité d'avoir des enfants mais moindre que pour la population
générale.
On effectue donc une étude 100 années fertiles (entre 20 et 60 ans) ce qui signifie que l'on compare des
individus malades avec leurs frères non atteints. On a alors :
◦4,959 descendants pour les Becker
◦7,418 descendants pour les germains (terme utilisé en génétique qui signifie frères et sœurs, en
anglais, on parle de sibs ou sibligs)
3/13

GENETIQUE MEDICALE- Génétique des populations
Le coefficient de reproduction (ou valeur adaptative) des individus atteints de la maladie de Becker est donc de
0,67.
•On peut effectuer la même étude pour les personnes atteintes de neurofibromatose, maladie
autosomique dominante caractérisée par des tumeurs, f=0,50.
•Pour la polykystose rénale, maladie autosomique dominante à l'origine de kystes rénaux, plus ou moins
grave, f=0,80.
III. Dérive génétique
Dans les grandes populations, les variations (liées au hasard) du nombre d'enfants produits par des individus
de génotypes différents, n'ont pas d'effet significatif sur la fréquence des gènes.
Dans les petites populations, ces variations peuvent avoir un effet considérable:
•si un gène particulier n'est retrouvé que chez un petit nombre d'individus, si ces individus n'ont pas
d'enfants ou, que par chance (hasard), ces enfants n'héritent pas de ce gène, le gène en question va
complètement disparaître de la population (éteint : fréquence = 0) et son allèle va devenir fixé
(fréquence = 1).
•la part de la dérive génique aléatoire dépend de la taille de la population.
A la première génération, la proportion d'individus hétérozygotes (en noir) est de ¼.
Par hasard, cet individu hétérozygote aura une descendance plus nombreuse que les autres et ces enfants auront
eux-mêmes plus d'enfants que les autres.
La proportion d'hétérozygotes à la 3° génération est donc plus élevée que le ¼ de départ.
Ceci s'oppose à la répartition égale de tous les génotypes au sein des grandes populations.
Cette dérive génétique n'est applicable que dans les petites populations.
C. Causes du maintien des maladies génétiques dans les grandes populations (malgré la sélection)
I. L'équilibre mutation-sélection
La perte des allèles non transmis par les individus malades est compensée par les mutations « de novo ».
a. Dans les maladies dominantes
La valeur adaptative est comprise entre 0 (maladie génétiquement létale) et 1.
La proportion d’allèles éliminés, c’est-à-dire qui ne sont pas transmis à la génération suivante, est compensée
par l’apparition de nouvelles mutations (de novo).
4/13

GENETIQUE MEDICALE- Génétique des populations
•Pour une maladie génétiquement létale (f= 0), les individus atteints n’ont jamais de descendants et tous
les nouveaux cas résultent de nouvelles mutations. Les homozygotes n'existent pas. A chaque
génération, il y a une proportion d'allèles normaux a qui est transformée en allèle A, c'est le taux de
mutation.
AA Aa aa
exceptionnel malades sains
Nouvelles mutations
2pq
éliminés à chaque génération
•Lorsque la fertilité est diminuée, un certain nombre de cas sont liés à de nouvelles mutations alors que
les autres sont transmis.
AA Aa aa
exceptionnel malades sains
Nouvelles mutations
Exemple : Les individus atteints d’achondroplasie ont environ 1/5° d’enfants par rapport à la population
générale. La proportion de l'achondroplasie est de 1/10 000 à 1/20 000 et est très stable.
Leur fertilité est de 0,20. 80% des achondroplases naissent de parents normaux et sont la conséquence de
nouvelles mutations.
Il existe donc un équilibre entre mutations et sélection qui permet le maintien des fréquences alléliques.
b. Dans une maladie récessive liée au chromosome X génétiquement létale
Dans une maladie récessive liée au chromosome X génétiquement létale, les individus atteints n'ont pas de
descendance, les différents génotypes possibles sont pour les hommes :
•Ay → normal
•ay → malade
et pour les femmes :
•aa → n'existe pas
•Aa → conductrices (2pq)
•aa → normal
Les mâles atteints (fréquence = q) n’ont pas de descendance.
Seuls les gènes présents chez les femmes hétérozygotes (ou conductrices) (fréquence = 2pq) sont transmis à la
génération suivante.
Aa a
conductrices malades
2pq q
Nouvelles mutations
5/13