L`éruption dentaire

Morphogenèse Cranio‐Faciale et Odontogenèse
UE Spécifique Odontologie ‐ Première Année Commune aux Etudes de Santé
Année 2012‐2013
L’éruption dentaire
Dr Vincent Meuric
Maître de Conférences
Praticien Hospitalier
Pr Martine Bonnaure Mallet
Professeur des Universités
Praticien Hospitalier
Collège
National des
Enseignants en
Sciences
Biologiques
Odontologiques
1
B1
L’éruption dentaire
Objectifs :
‐ Comprendre les différents mécanismes moléculaires et cellulaires, successifs ou intégrés, qui conduisent à l’émergence clinique de la dent depuis la crypte osseuse jusqu’à la cavité buccale
‐ Comprendre la dynamique osseuse entre le développement dans l’os et l’émergence hors de l’os avec une attache à l’os.
‐ Comprendre l’émergence clinique et connaitre les différentes dents présentes sur l’arcade dentaire
1. Introduction
2. Les bases biologiques
2.1. Le rôle de la résorption osseuse
2.2. Le rôle du follicule dentaire
2.3. Les événements cellulaires impliqués
3. Les molécules impliquées
4. Le rôle des ostéoclastes
4.1. Le recrutement de précurseurs
4.2. Les voies de signalisation
5. Le rôle des ostéoblastes 6. L’émergence clinique de la dent 7. Les anomalies de l’éruption dentaire
Le cours d’aujourd’hui a pour objectif de vous faire comprendre les différents mécanismes moléculaires et cellulaires, successifs ou intégrés, qui conduisent à
l’émergence clinique de la dent depuis la crypte osseuse jusqu’à la cavité buccale. Ce cours vous permettra de comprendre la dynamique osseuse entre le développement dans l’os et l’émergence hors de l’os avec une attache à l’os.
Enfin, le dernier objectif est de comprendre l’émergence clinique et de connaitre les différentes dents présentes sont l’arcade dentaire.
Nous aborderons successivement:
Les bases biologiques avec les rôles de la résorption osseuse, du follicule dentaire, et les événements cellulaires associés. Les différentes molécules impliquées, Le rôle des ostéoclastes avec le recrutement de leurs précurseurs et les différentes voies de signalisation. Le rôle des ostéoblastes ‐ L’émergence clinique de la dent Et enfin nous présenterons quelques images d’anomalies d’éruption
2
Diapositive 2
B1
Martine Bonnaure; 22/10/2011
L’éruption dentaire
1. Introduction
Processus par lesquels les dents font leur transfert de leur crypte osseuse à leur fonction sur l’arcade dentaire
L’éruption dentaire correspond aux processus par lesquels les dents font leur transfert de la crypte osseuse pour permettre leur fonction occlusale sur l’arcade dentaire.
La description des phénomènes normaux et de leurs mécanismes permet de mieux comprendre les phénomènes pathologiques et ainsi de pouvoir les anticiper.
Sur ces images radiographiques vous pouvez visualiser les germes dentaires des prémolaires et molaires dans leur crypte osseuse, puis, quelques années plus tard après éruption, en occlusion avec les dents antagonistes. Sur les photos, vous pouvez suivre l’évolution d’une canine depuis l’apparition de la pointe cuspidienne, jusqu’à
l’alignement et sa mise en fonction, en occlusion avec la dent antagoniste.
3
L’éruption dentaire
1. Introduction
‐ événement post‐natal
‐ dynamique osseuse ‐ événements couplés et non couplés à l’os
‐ mécanismes de signalisation, interactions entre :
‐ cellules du sac folliculaire ‐ ostéoblastes
‐ ostéoclastes
‐ Implication de nombreux gènes :
‐ facteurs de transcription
‐ proto‐oncogènes ‐ facteurs solubles
L’éruption dentaire est un événement post‐natal. C’est le seul exemple dans la vie d’un organe (la dent) qui est présent à la naissance mais qui émerge dans les mois ou années après la naissance, d’une crypte osseuse pour être fonctionnel. Le développement de la dent reste incomplet alors que les tissus minéralisés de la couronne sont formés. Nous pouvons voir sur cette image la couronne complètement formée dans sa crypte osseuse. Ainsi sur cette radiographie, le tissus minéralisé de la couronne apparait complètement radio opaque (en blanc), entouré d’un sac folliculaire radio clair en noir et d’os également radio opaque en blanc
L’éruption dentaire permet d’appréhender la dynamique osseuse entre le développement dans l’os et l’émergence hors de l’os avec une attache à l’os. L’émergence de la dent implique à la fois des événements couplés et non couplés à cet os. Des mécanismes de signalisation interviennent entre les cellules du sac folliculaire de la dent et de l’alvéole.
Depuis quelques années, les connaissances sur l’éruption dentaire ont progressé. De nombreuses interactions ont été mises en évidence entre les ostéoblastes, les ostéoclastes, le follicule dentaire avec de nombreux gènes impliqués qui encodent des facteurs de transcription, des proto‐oncogènes et des facteurs solubles. De nombreux désordres génétiques ou acquis montrent comment ces interactions sont essentielles. De nombreuses lacunes existent encore pour comprendre complètement les mécanismes cellulaires et moléculaires qui gouvernent l’éruption d’une dent. Des recherches translationnelles sont encore nécessaires.
4
1. Introduction 2. Les bases biologiques
2.1. La résorption osseuse
Cahill (1969) : Vis transmandibulaires sur des prémolaires de chien
Formation d’un "chemin" d’éruption suit le canal gubernaculaire
après résorption ostéoclastique
Nous allons voir les Bases biologiques de l’éruption dentaire.
Nous commençons par la résorption osseuse.
Dès 1969, Cahill dissocie le mouvement dentaire des mécanismes d’éruption. Il place des vis transmandibulaires sur des germes de prémolaires de chien. Il observe que cela n’empêche pas la formation d’un "chemin" d’éruption et que lorsqu’il dépose les vis, l’éruption s’effectue rapidement. Pour chaque dent, le patron du chemin d’éruption suit le canal gubernaculaire après résorption par les ostéoclastes. Sur ce schéma, une couronne dentaire est représentée entourée par le follicule puis de l’os. Un canal de tissus conjonctif, le canal gubernaculaire, relie le tissu supra osseux et le follicule dentaire. Pour qu’il y ait éruption, il faut une résorption osseuse et celle‐ci a lieu au niveau de ce canal.
5
2. Bases biologiques
2.1. La résorption osseuse
B
De Proffit, Contemporary
Orthodontics, 2007
Le chemin éruptif est génétiquement localisé
Ne nécessite pas de pressions de la dent en éruption
Voici le même exemple mais cette fois ci chez un jeune patient. Sur cette orthopanthomogramme vous pouvez visualiser une fracture mandibulaire sur l’image A. Lors du traitement de celle‐ci , une canine a été par inadvertance ligaturée. 1an plus tard, sur l’image B, notez la formation du chemin éruptif bien visible au dessus de cette canine et ce malgré son incapacité à réaliser son éruption. En parallèle, l’autre canine fait son éruption de manière normale. Ainsi La résorption de l’os alvéolaire entraine l’élargissement du canal gubernaculaire pour permettre à la couronne de se mouvoir tout en restant ancrée dans l’os alvéolaire. La formation du chemin éruptif est génétiquement localisée, et ne nécessite pas de pressions de la dent en éruption.
6
2. Bases biologiques
2.1. La résorption osseuse
Ostéopétrose : Maladie congénitale Réduction de la résorption osseuse
Formation osseuse normale
Problème d’émergence dentaire
Cotton (1974) : Rats ostéopétrotiques, sans dent : ‐ dents normales aaaaaaaaaaabloquées dans la crypte osseuse
‐ peu d’ostéoclastes fonctionnels
La résorption de l’os alvéolaire pour l’éruption dentaire est nécessaire Voyons maintenant une maladie appelée ostéopétrose. C’est une maladie congénitale marquée par la réduction de la résorption osseuse, mais sans atteinte de la formation de l’os. Elle est souvent caractérisée par un échec de l’émergence des dents dans la cavité buccale. Par exemple, Cotton dés 1974, décrit des rats ostéopétrotiques sans dents. Les dents sont correctement formées, mais restent bloquées dans leur crypte osseuse. La particularité de ces rats sans dent est qu’ils possèdent un nombre réduit d’ostéoclastes fonctionnels. Sur cette image radiographique, vous pouvez visualiser une couronne bloquée dans sa crypte osseuse.
7
2. Bases biologiques
2.1. La résorption osseuse
Expérience 1 : rats ostéopétrotiques "ia" (incisive absente)
irradiation
ia
ia
Éruption
des dents
Destruction Du
système immunitaire
injection de cellules de rate
issues de rats normaux
(organe hématopoïétique)
Fonctionnalisation des ostéoclastes déficients des rats "ia" Voyons les expériences réalisées sur ces rats ostéopétrotiques.
Dans une souche de rats ostéopétrotiques dite "ia" pour incisive absente, après une irradiation dans le but d’éliminer leur système immunitaire, une injection de cellules de rate issues de rats normaux entraîne l’éruption des dents. En effet, la rate est le principal organe hématopoïétique chez le rat, et le résultat obtenu ici provient de la fonctionnalisation des ostéoclastes déficients chez ces rats "ia". Ainsi, les animaux ostéopétrotiques ont un nombre réduit d’ostéoclastes comparés aux rats normaux et leurs dents n’évoluent pas.
Sur cette dernière image radiographique, constatez la disparition de l’os supra coronaire permettant l’éruption de la dent. 8
2. Bases biologiques
2.2. Le rôle du follicule dentaire
Rappels : Sac de tissu conjonctif Entoure l’organe de l’émail Origine : cellules des crêtes neurales céphaliques
Destinée : élaboration du ligament parodontal,
du cément et de l’os alvéolaire Nécessaire à l’éruption Voyons maintenant le rôle du follicule dentaire.
Pour rappel, le follicule dentaire est un sac de tissu conjonctif lâche. Il entoure l’organe de l’émail de chaque dent depuis le stade de cupule comme présenté sur ces schémas provenant du cours sur la formation de la racine. Il a pour origine les cellules des crêtes neurales céphaliques.
Il sépare la dent des trabéculations osseuses bleutées sur cette coupe histologique et il est destiné à élaborer le ligament parodontal ainsi que le cément et l’os alvéolaire, comme montré sur ces schémas de modèle animal
Le follicule dentaire est requis pour l’éruption. 9
2. Bases biologiques
2.2. Le rôle du follicule dentaire
Expérimentations chirurgicales chez le chien : 1) Eviction du follicule dentaire des PM  pas d’éruption
2) Sac folliculaire intact + éviction dent + réplique artificielle  éruption !
La nécessité du follicule dentaire pour l’éruption a été démontrée par des expérimentations chirurgicales chez le chien. Il a été montré que l’éviction du follicule dentaire de prémolaires avant les prémices de l’éruption empêche l’éruption de la dent. Noter sur ces images la persistance de l’os supra coronaire.
Au contraire, en laissant le sac folliculaire intact, mais en enlevant la dent et en insérant une réplique artificielle tel qu’un amalgame dentaire à sa place, le matériau fait son éruption. 10
2. Bases biologiques
2.2. Le rôle du follicule dentaire
Expérimentations chirurgicales chez le chien : 3) Eviction ½ coronale  disparition du chemin d’éruption De la même manière, si la moitié coronale du sac folliculaire est retirée, la résorption osseuse donnant le chemin d’éruption n’apparait pas.
Sur ces images, noter la formation continue des racines dentaires, alors que la partie osseuse supra coronaire ne montre pas de signe d’alvéolyse.
11
2. Bases biologiques
2.2. Le rôle du follicule dentaire
Expérimentations chirurgicales chez le chien : 4) Eviction ½ basale  résorption osseuse mais pas d’évolution
Enfin, lorsque c’est la moitié basale du sac folliculaire qui est éliminée, la résorption osseuse a lieu mais la dent n’évolue pas non plus. Sur cette radio, la partie coronaire de l’os alvéolaire s’est bien résorbée, mais il n’y a pas de formation radiculaire visible.
12
2. Bases biologiques
2.2. Le rôle du follicule dentaire
Rôle du follicule dentaire essentiel dans l’ostéoclastogenèse
Absence de forces propulsives liées à la ‐ dent en croissance
‐ pulpe dentaire ‐ formation radiculaire
Historiquement : les racines dentaires étaient nécessaires à l’éruption
Cependant : les dents sans racine poussent chez l’enfant
Le rôle du follicule dentaire est donc essentiel dans l’ostéoclastogenèse et pour l’évolution de la dent. Il permet l’éruption de la dent, d’un coté, en résorbant l’os supracoronaire et de l’autre en permettant la formation de la racine dentaire et du ligament parodontal. Ces expérimentations abrogent de nombreuses théories de l’éruption, car ici les forces propulsives liées à la dent en croissance, à la pulpe dentaire et à la formation radiculaire ne sont pas nécessaires comme expliqué par le passé. Il a été longtemps admis que les racines dentaires étaient nécessaires à cette éruption. Cependant, les dents sans racines poussent chez l’enfant et l’expérience de la réplique contredit cette théorie. 13
2. Bases biologiques
2.2. Le rôle du follicule dentaire
Expérience chez le singe : Irradiation  Arrête la croissance radiculaire  la couronne fait quand même son émergence clinique
Cependant :
le ligament parodontal joue un rôle dans l’éruption de dents à croissance continue (Rongeur)
Ceci a également été démontré lors d’expérience chez le singe. Après irradiation, la croissance radiculaire est stoppée, les racines ne se forment plus, la dent amputée fait quand même son émergence clinique. Cependant, les dérivés du follicule dentaire peuvent avoir un rôle important : le ligament parodontal paraît jouer un rôle dans l’éruption de dents à croissance continue chez les rongeurs
14
2. Bases biologiques
2.3. Evénements cellulaires 1ers événements : ‐ cellules mononuclées affluent
‐ augmentation concomitante du nombre d’ostéoclastes
Au niveau du tiers coronaire
de la crypte osseuse
Passons maintenant aux événements cellulaires qui entourent l’éruption dentaire et qui sont principalement localisés au niveau du follicule dentaire.
Des études histologiques sur des prémolaires de chien au début de l’éruption dentaire ont montré qu’avant les premiers événements, des cellules mononuclées affluent au niveau de la portion coronale du follicule dentaire, suivi d’une augmentation concomitante du nombre d’ostéoclastes dans le tiers coronaire de la crypte osseuse. 15
2. Bases biologiques
2.3. Evénements cellulaires 1ère molaire mandibulaire de Rat : J3 : Afflux de cellules mononuclées dans le follicule
Augmentation du nombre d’ostéoclastes sur la surface de la crypte osseuse. J17‐18 : Eruption + chute des deux types cellulaires naissance
J3
J17‐18
rat normal Chez le rat, au niveau de la première molaire mandibulaire, l’afflux de cellules mononuclées dans le follicule dentaire augmente à partir du 3ème jour après la naissance.
Parallèlement, il y a une augmentation du nombre des ostéoclastes sur la surface de la crypte osseuse. Ceci est suivi de l’éruption dentaire au 17ème ‐18ème jours post‐natal associée à une chute des deux types cellulaires (monocyte et ostéoclaste). 16
2. Bases biologiques
2.3. Evénements cellulaires Follicule dentaire de la dent en éruption  tissu cible ‐ Attire les cellules mononuclées ‐ Procure un milieu favorable à la fusion des monocytes
aaaaaaaaaaa ostéoclastes
Localisation idéale pour la régulation de l’éruption dentaire
Signaux essentiellement paracrines
Origine : réticulum étoilé de l’organe de l’émail
Ces études démontrent que le follicule dentaire de la dent en éruption sert de tissu cible pour attirer les cellules mononuclées et procure un milieu favorable à la fusion des monocytes pour donner des ostéoclastes. Morphologiquement, comme le follicule dentaire est interposé entre l’os alvéolaire et la dent, c’est une localisation idéale pour réguler les événements de l’éruption dentaire. Non seulement le follicule dentaire "livre" les cellules de résorption à l’os alvéolaire, mais il est aussi en position pour recevoir les signaux d’origine dentaire. Les signaux sont essentiellement paracrines*, et émanent du réticulum étoilé de l’organe de l’émail. 17
Réticulum étoilé
Signaux paracrines
Monocyte
Ostéoclaste
Si l’on schématise le follicule dentaire et que l’on agrandit la partie coronale entre l’émail et la paroi osseuse de la crypte
On s’aperçoit que de nombreux vaisseaux sont présents au sein de ce tissu conjonctif.
Cette riche vascularisation permet l’apport des monocytes circulant dans le tissu cible qu’est le follicule
Les monocytes prolifèrent, fusionnent et donnent des ostéoclastes qui viennent tapisser l’os afin de créer le chemin d’éruption.
L’ensemble de ces cellules reçoit l’influence de signaux paracrines provenant du réticulum étoilé adjacent.
18
2. Bases biologiques
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
Eruption : événement programmé
localisé
à un temps donné. Régulation d’événements cellulaires successifs Non systémique
Ainsi, l’éruption dentaire est programmée. C’est un événement localisé au cours duquel une dent donnée fait son éruption à un temps donné. Ceci n’est possible qu’à condition qu’il existe une régulation fine au niveau cellulaire. Voyons maintenant les molécules impliquées dans cette régulation permettant l’éruption dentaire.
Les molécules qui initient l’éruption, leur localisation et leur régulation permettant les événements cellulaires successifs doivent être présentes dans le contexte d’une dent en éruption. Ainsi, l’éruption dentaire est un événement localisé plutôt qu’un événement systémique.
19
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
Temps d’éruption dentaire
2
4
6
8
10
Couronne en formation
Racine en formation
Emergence
Années
12 14
16
18 20 22
24
Incisive 1
Incisive 2
Canine
Prémolaire 1
Prémolaire 2
Molaire 1
Molaire 2
Molaire 3
En effet, ce tableau sur la chronologie de la formation des couronnes, de l’âge d’éruption et de la formation des racines pour chacune des dents définitives fait apparaître que l’éruption ou l’émergence clinique est différente pour chaque dent.
Le contrôle moléculaire de l’éruption doit donc être local et non pas systémique !
20
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
Temps d’éruption dentaire
Sur cet orthopantomogramme réalisé chez un enfant de 6 ans, vous avez les différents stades de formation et d’évolution des dents définitives. Les dents de six ans ou premières molaires définitives commencent à faire leur éruption et les racines sont en cours de formation.
Les deuxièmes molaires définitives ou dents de 12 ans sont présentes, et leurs couronnes sont minéralisées.
Quant à la troisième molaire définitive la formation coronaire n’a pas encore commencé.
Les germes des autres dents définitives sont également bien visibles sous les dents temporaires.
21
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
3.1. Les molécules de l’éruption
Rôle de l’Epidermal Growth Factor (EGF) : accélérateur
injection d’EGF  accélération de l’éruption
Rôle du Tumor Growth Factor (TGF) : accélérateur
Souris TGF‐/‐ : éruption dentaire
 EGF seul permet l’éruption Redondance ? Oui  Récepteur identique !
Nous allons faire maintenant une liste de molécules isolées et permettant l’éruption dentaire.
L’EGF pour Epidermal Growth Factor est la première des molécules à avoir été
déterminée comme accélératrice de l’éruption. En effet, l’injection d’EGF entraîne une accélération de l’émergence clinique de la dent sur le modèle animal. Chez la souris, une autre molécule est accélératrice de l’éruption : c’est le TGF pour Tumor growth Factor. Chez la souris Ko pour le gène TGF, c'est‐à‐dire TGF‐/‐ le signe ‐/‐ indiquant que les deux gènes présent paternel et maternel ont été inactivés, la dent fait son éruption, suggérant que l’EGF seul peut permettre la fonction. Il y a redondance de fonction. L’EGF et le TGF utilisent, en effet, le même récepteur, ainsi il est normal que leurs effets soient identiques.
22
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
3.1. Les molécules de l’éruption
Rôle du colony stimulating factor 1 (CSF-1)
Rongeurs ostéopétrotiques
 pas d’éruption
Déficience en CSF-1
Une autre molécule identifiée est le CSF 1 pour Colony Stimulating Factor 1
Chez les rongeurs ostéopétrotiques, les dents ne font pas leur éruption
Ces rongeurs peuvent en effet être déficients en CSF‐1.
23
naissance
J3
J17‐18
rat normal éruption
naissance
ostéopétrotique
J3
J17‐18
éruption
naissance
ostéopétrotique
J3
J17‐18
CSF‐1
Fenêtre thérapeutique
éruption
Ce schéma rappelle l’éruption normale de la première molaire chez le rat. Il y a une augmentation du nombre de monocytes puis d’ostéoclastes à partir du 3ème jour post natal, puis finalement l’éruption dentaire au 17ème ‐18ème jour.
Chez le rat ostéopétrotique, 3 jours après la naissance, il n’y a pas d’augmentation de ces populations cellulaires au niveau du follicule dentaire. Par conséquent, l’éruption ne peut avoir lieu.
L’injection de la molécule CSF‐1 chez les rats ostéopétrotiques induit l’éruption dentaire. Elle restaure l’arrivée des cellules mononuclées et l’apparition des ostéoclastes et finalement la résorption osseuse suivie de l’éruption de la dent. Il est important de noter que les injections de CSF‐1 doivent être effectuées très tôt après la naissance : moins de 3 jours pour la molaire mandibulaire. Il y a ainsi une notion de fenêtre thérapeutique, après laquelle l’injection n’est plus efficace !
24
naissance
J3
J17‐18
rat normal éruption
naissance
rat normal J3
1
CSF-
J15
Accélération
‐CSF‐1 : restaure la résorption osseuse et l’éruption
augmente le nombre de cellules mononuclées
 pré‐ostéoclastes
L’éruption des molaires chez le rat normal est aussi accélérée lors de l’injection de CSF‐1 lorsque cette injection est réalisée 3 jours après la naissance. Ceci est lié au fait que le CSF‐1 augmente le nombre de cellules mononuclées, c’est à dire les pré‐ostéoclastes présents dans le follicule à 3 jours, il s’ensuit une augmentation du nombre d’ostéoclastes résorbant l’os alvéolaire ce qui permet une éruption plus rapide. 25
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
3.1. Les molécules de l’éruption
Rôle de MCP‐1 (monocyte chemotactic protein 1) : identique au CSF‐1
L’expression des gènes CSF‐1 et MCP‐1 dans le follicule
est augmentée
est sous la dépendance d’autres molécules
telles que le TGFβ1 (tumor growth factor)
en grande quantité précocément
Une autre molécule appelée MCP‐1 pour Monocyte Chemotactic Protein 1 a été
identifiée et présente les mêmes effets que le CSF‐1.
L’augmentation de l’expression des gènes CSF‐1 et MCP‐1 dans le follicule dentaire est liée à l’expression d’autres molécules présentes dans le réticulum étoilé adjacent tel que le TGFβ1 pour Tumor Growth Factor. Cette molécule est retrouvée en grande quantité très précocement. 26
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
3.1. Les molécules de l’éruption
Souris KO pour
‐ les facteurs de transcription c-fos-/NFκB-/‐ facteur de différenciation des ostéoclastes ODF-/-
(Rank-L-/-)
 Absence d’ostéoclaste  Pas d’éruption dentaire
Les expérimentations qui utilisent les modèles KO ou Knock Out ont permis l’identification d’autres molécules impliquées dans l’éruption dentaire. Ainsi les souris KO pour le facteur de transcription c‐fos et le gène codant le NFκB n’ont pas d’ostéoclastes. En conséquence ces souris ne présentent pas d’éruption dentaire. De la même manière, l’inactivation par KO du facteur de différenciation des ostéoclastes (ODF), un gène nécessaire à la formation et à l’activation des ostéoclastes, ne présentent pas d’éruption dentaire.
27
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
3.1. Les molécules de l’éruption
Souris KO pour IL1‐R (récepteur à l’Interleukine‐1)
Voyons maintenant le rôle du récepteur à l’interleukine 1, noté IL1‐R. Sur cette première figure, chez le rat normal, l’éruption a lieu 17ème‐18ème jour après la naissance. Si ce récepteur à l’IL‐1 est absent chez la souris KO, noté ici sur cette 2ème figure IL‐1R‐/‐, il existe des retards d’éruption pour les molaires. Chez le rat, l’injection d’IL‐1 accélère l’éruption d’environ 2 jours. L’interleukine 1 joue donc un rôle important dans l’éruption dentaire. Cependant, il doit exister une molécule de substitution car les souris mutées pour le gène de l’interleukine 1, IL‐1‐/‐, ont des dents. 28
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
3.2. Localisation et chronologie
Techniques d’étude : RT PCR, HIS, immunochimie
Les « gènes de l’éruption » sont transcrits et traduits dans le follicule dentaire ou dans le réticulum étoilé
Le follicule dentaire fournit la majorité des molécules responsables de l’éruption dentaire
Le réticulum étoilé adjacent : rôle paracrine
affecte l’expression des gènes du follicule
Etudions maintenant la localisation et la chronologie des événements moléculaires impliqués dans l’éruption.
Je vous rappelle que l’éruption n’est pas un phénomène systémique mais qu’elle correspond à un événement localisé et programmé. De nombreuses techniques telles que la PCR en temps réel ou RT‐PCR, l’hybridation in situ (HIS) et l’immunochimie ont montré que les gènes "de l’éruption" sont transcrits et traduits dans le follicule dentaire ou dans le réticulum étoilé. Le follicule dentaire fournit la majorité des molécules responsables de l’éruption. Le réticulum étoilé, adjacent au follicule, a un rôle important par un mécanisme paracrine. Les signaux paracrines du réticulum affectent l’expression des gènes dans le follicule.
29
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
3.2. Localisation et chronologie
TGFβ1 retrouvé en grande quantité précocement dans le réticulum étoilé
TGFβ1 stimule le réticulum étoilé qui produit de l’IL‐1
IL‐1R est localisé dans le follicule son expression est stimulée par
‐ IL‐1 lui‐même
‐ EGF présent dans le réticulum étoilé
activé par l’IL‐1
Le TGF est retrouvé en grande quantité précocement dans le réticulum étoilé. Il stimule le réticulum étoilé qui produit alors de l’Interleukine 1
Le récepteur à cette interleukine 1 est quant à lui situé au niveau des cellules du follicule dentaire.
L’expression de ce récepteur à l’interleukine 1 est augmentée soit par le ligand lui‐
même (IL‐1) présent dans le réticulum stimulé par le TGF soit par une molécule présente dans le follicule dentaire et le réticulum étoilé, l’EGF.
Ce récepteur est activé par l’IL‐1 dans le follicule
30
Réticulum étoilé
J1-2
EGF
+
IL1R
+
IL1
+
TGFβ1
Si nous reprenons le schéma de la partie coronaire du follicule dentaire, avant l’éruption, et avant l’arrivée des monocytes ou préostéoclastes, on s’aperçoit que l’expression du TGF est importante au niveau du réticulum étoilé. Il induit l’expression de l’IL‐1. Ce réticulum étoilé produit également de l’EGF. Ces deux molécules IL‐1 et EGF favorisent de manière paracrine l’expression du récepteur à l’IL‐1 dans le follicule dentaire.
31
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
3.2. Localisation et chronologie
Dans le follicule dentaire : IL1 se fixe sur le IL‐1R
 Surexpression de
‐ CSF‐1 ‐ MCP‐1
‐ NFκB (Facteur de transcription)
Corrélations entre le niveau d’expression des différents gènes et la variation du nombre de cellules mononuclées et d’ostéoclastes Dans le follicule dentaire, IL‐1 va se fixer sur son récepteur et augmenter aussi l’expression des gènes suivants : CSF‐1, MCP‐1, NFκB.
Des corrélations existent entre le niveau d’expression des différents gènes et la variation du nombre de cellules mononuclées et d’ostéoclastes
32
Réticulum étoilé
Monocyte
Ostéoclaste
J3
+
EGF
+
ILIL11RR
+
IL11
IL
+
+
CSF1
MCP1
NFκB
+
TGFβ1
Ainsi, sur ce schéma, l’IL‐1 active son récepteur au niveau du follicule dentaire. L’expression des gènes CSF1, MCP1 et du NFkB est alors augmentée au 3ème jour après la naissance chez le Rat en ce qui concerne la première molaire. Des corrélations existent entre le niveau d’expression de ces différents gènes et la variation du nombre de cellules mononuclées et d’ostéoclastes dans le follicule dentaire. 33
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
3.2. Localisation et chronologie
Dans le follicule dentaire : Expression maximum à J5 de
CSF‐1
c‐fos
MCP‐1
NFκB
Le flux de monocytes et le nombre d’ostéoclastes augmente à 5 jours
Le follicule dentaire va exprimer le CSF‐1, c‐fos, MCP‐1, NFκB à un taux maximal au 5ème jour post‐natal chez le rat. Le flux de monocytes et le nombre d’ostéoclastes augmente en effet au cours de ce 5ème jour.
34
Réticulum étoilé
Monocyte
Ostéoclaste
J5
+
c-Fos
+
+
EGF
+
IL1R
+
+
+
IL1
+
TGFβ1
Ainsi, CSF‐1, MCP‐1 et NFκB ont un taux maximal au cours du 5ème jour post‐natal chez le rat. Le flux de monocytes et le nombre d’ostéoclastes augmentent également au cours du 5ème jour
Noter que le gène c‐fos est lui aussi fortement exprimé au cours du 5ème jour dans le follicule dentaire et que son expression est stimulée par l’EGF et le CSF 1.
35
3. Molécules impliquées dans l’éruption dentaire
4. Rôle des ostéoclastes 4.1. Recrutement des précurseurs
Cascades de signalisation  afflux de monocytes
aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaprécurseurs des ostéoclastes MCP‐1 et CSF‐1 : sont à l’origine du chimiotactisme permettant le recrutement des monocytes
Dans cette quatrième partie, nous allons étudier le rôle des ostéoclastes dans l’éruption dentaire
Nous commençons par le recrutement des précurseurs ostéoclastiques.
Nous venons de voir qu’il existe une cascade signalisation qui initie l’éruption et qui entraine l’afflux de monocytes dans le follicule dentaire.
Le MCP‐1 et le CSF‐1 sont les premières molécules candidates pour recruter les précurseurs des ostéoclastes (les monocytes) dans le follicule dentaire. Les études in vitro ont démontré le rôle de ces molécules à l’origine du chimiotactisme permettant le recrutement des monocytes. 36
Réticulum étoilé
Monocyte
Ostéoclaste
J3
+
c-Fos
+
+
+
EGF
+
IL1R
+
+
CSF1
MCP1
+ NFκB
+
IL1
+
TGFβ1
Toujours sur le même schéma, Les molécules CSF‐1 et MCP‐1 sont à l’origine du chimiotactisme permettant le recrutement des monocytes, précurseurs des ostéoclastes.
37
4. Rôle des ostéoclastes 4.2. Voies de signalisation des ostéoclastes
Après recrutement des monocytes dans le follicule dentaire
Nécessité d’un milieu favorable à la fusion de ces cellules pour former des ostéoclastes
Les facteurs de transcription : c‐fos et NFκB
et le facteur de différenciation des ostéoclastes ODF (Rank‐L)
sont nécessaires pour la formation des ostéoclastes
Après le recrutement des monocytes dans le follicule dentaire, il est nécessaire d’avoir un milieu favorable à la fusion de ces cellules pour former les ostéoclastes. Nous allons étudier les molécules impliquées dans les voies de signalisation des ostéoclastes. Les facteurs de transcription (c‐fos et NFκB) et le facteur de différenciation des ostéoclastes (ODF) sont indispensables pour la formation de ces ostéoclastes. Rappelez vous que les souris KO pour les gènes n’ont pas d’ostéoclastes, et présentent des problèmes d’éruption dentaire. Ces souris présentent seulement des macrophages et des précurseurs d’ostéoclastes.
38
Réticulum étoilé
Ostéoblaste
Monocyte
Ostéoclaste
+
c-Fos +
c-Fos
+
+ +
EGF
+
IL1RR
+
IL
IL1
CSF1
CSF
1
+
+
MCP1
NFκB
NFκB
+
+
TGFβ1
+
+
Si l’on récapitule le rôle de ces molécules sur le schéma suivant, L’IL‐1 active son récepteur dans le follicule dentaire.
Il y a alors surexpression du NFkB qui lui‐même est indispensable à la différenciation ostéoclastique. IL‐1 via son récepteur permet également l’expression de CSF‐1 qui à pour rôle de recruter des précurseurs ostéoclastiques, les monocytes circulants, dans le follicule dentaire, mais également permet la prolifération de ceux‐ci au niveau de ce tissu cible.
Enfin, l’expression de la molécule c‐Fos intervient également au niveau de la différenciation ostéoclastique.
39
4. Rôle des ostéoclastes 4.2. Voie de signalisation des ostéoclastes
2 autres molécules sont essentielles : ODF et OPG
ODF  facteur de différenciation des ostéoclastes
Correspond également au :
Rank‐L  (receptor activator of NFκB ligand )
OPGL  osteoprotegerine ligand
OPG : ostéoprotégérine
osteoclastogenesis inhibitor factor
La formation des ostéoclastes est également assurée par 2 autres molécules (autre que le CSF‐1) : ODF et OPG
‐ ODF correspond au facteur de différenciation des ostéoclastes. Il est aussi connu sous le nom de: ‐ RANKL ou receptor activator of NFκB ligand ‐ ou encore OPGL pour osteoprotegerine ligand
‐ la deuxième molécule essentielle est OPG pour osteoprotegerine
Elle est également connue sous le nom d’osteoclastogenesis inhibitor factor
Et comme son nom l’indique elle s’oppose à la formation des ostéoclastes !
40
4. Rôle des ostéoclastes 4.2. Voie de signalisation des ostéoclastes
ODF ou Rank‐L
protéine de liaison aux membranes famille des TNF
retrouvée sur les cellules de la moelle osseuse
les ostéoblastes
dendritiques…
Rôle : Activation des cellules précurseurs
Induction de la formation des ostéoclastes
via Rank
La molécule ODF ou RANK‐L est une protéine de liaison aux membranes et appartient à
la famille des TNF. Elle est présente sur les cellules de la moelle osseuse, les ostéoblastes et sur les cellules dendritiques. Son rôle est d’induire la formation des ostéoclastes via l’activation des cellules précurseurs présentant à leur surface la molécule Rank.
41
Rank
ODF (Rank‐L)
Monocytes
Pré‐ostéoclaste
Cellules stromales
Ostéoblastes
Ostéoclastes
Voici une image d’un monocyte, pré ostéoclastique agrandi. Il présente à sa surface la molécule Rank. Cette cellule va être activée et recevoir l’information pour se différencier en ostéoclaste via la molécule Rank‐L (ou ODF) présente sur les cellules stromales ou bien les ostéoblastes du follicule dentaire.
42
4. Rôle des ostéoclastes 4.2. Voie de signalisation des ostéoclastes
OPG
Inhibiteur des activités de Rank‐L : récepteur pour le Rank‐L glycoprotéine secrétée famille des récepteurs soluble au TNF
produite par une grande variété de cellules bloque la différenciation des ostéoclastes La molécule OPG ou ostéoprotégérine est l’inhibiteur de cette activité Rank‐L.
Cette OPG est un récepteur de la molécule Rank‐L, empêchant ainsi la liaison à la molécule Rank présente sur les monocytes pré‐ostéoclastiques.
OPG est une glycoprotéine secrétée appartenant à la famille des récepteurs soluble au TNF. Elle est produite par une grande variété de cellules et bloque la différenciation des ostéoclastes.
43
Rank
ODF (Rank‐L)
Monocytes
Pré‐ostéoclaste
OPG
Cellules stromales
Ostéoblastes
Ostéoclastes
Sur ce schéma, des cellules stromales produisent la molécule OPG. Cette molécule va se lier aux molécules Rank‐L et inhiber la signalisation cellulaire entre les cellules stromales et/ou ostéoblastiques et les monocytes précurseurs des ostéoclastes. Chez les animaux ostéopétroptiques OPG peut être surexprimé
44
4. Rôle des ostéoclastes 4.2. Voie de signalisation des ostéoclastes
‐ L’activité de Rank/ODF (Rank‐L) apparaît essentielle dans l’éruption dentaire
‐ Les souris KO pour le gène ODF (Rank‐L) n’ont pas d’éruption dentaire. Ainsi, l’activité de Rank/ODF (Rank‐L) apparaît comme essentielle dans l’éruption dentaire, les souris KO pour le gène ODF (Rank‐L) n’ont pas d’éruption dentaire. 45
4. Rôle des ostéoclastes 5. Rôle des ostéoblastes
Indispensable à l’activité d’ostéoclastogenèse
 Via la voie Rank / ODF (Rank‐L)
Nous venons de voir le rôle essentiel des ostéoclastes dans l’éruption dentaire en dégageant l’os supra coronaire créant un chemin éruptif le long du canal gubernaculaire. Cependant, les molécules nécessaires à la différenciation ostéoclastique sont présentes sur les Ostéoblastes. Voyons à présent le rôle de ces ostéoblastes.
Pour l’activité d’ostéoclastogenèse, il est nécessaire que les ostéoblastes soient présents. Ils permettent l’activation des ostéoclastes via la voie RANK/ODF (Rank‐L).
46
Réticulum étoilé
Monocyte
Ostéoblaste
Rank
ODF (Rank-L)
Ostéoclaste
+
c-Fos
+
+
+ +
EGF
+
IL1R
+
CSF1
+ MCP1
+ NFκB
+
+
OPG
IL1
+
TGFβ1
+
+
+
ODF
(Rank-L)
Si l’on complète le schéma d’agrandissement du follicule dentaire toujours dans sa partie supra coronaire, Les ostéoblastes sont au contact de l’os de la crypte et présentent les molécules ODF (ou RankL) à leur surface. Ils permettent ainsi la prolifération des pré‐ostéoclastes présentant la molécule Rank à leur surface puis leur différenciation en ostéoclaste.
Finalement, une régulation est possible via les cellules du follicule dentaire qui peuvent produire l’Ostéoprotégérine ou OPG, inhibant cette voie Rank/ODF (Rank‐L) en se fixant sur la molécule ODF.
47
5. Rôle des ostéoblastes runx 2  cbfa1
Régulateur transcriptionnel clé
de la différenciation ostéoblastique
pendant la formation de l’os
L’expression ostéoblastique de runx 2
est sous la dépendance de BMPs
(bone morphoproteins) en particuliers BMP2
Voyons à présent le régulateur transcriptionnel clé de la différenciation ostéoblastique.
Il intervient pendant la formation de l’os et correspond au gène appelé cbfa1 ou encore runx 2. L’expression de runx 2 dans les ostéoblastes est régulée par des facteurs de croissance à propriétés ostéoinductives comme les BMPs pour bone morphoproteins et en particuliers les BMP2. 48
5. Rôle des ostéoblastes runx 2 régule l’expression de multiples gènes de la MEC de l’os
est exprimé
dans le mésenchyme préostéogénique
dans les sites d’ostéogenèse active
dans l’organe dentaire en développement
surexpression induite dans les fibroblastes et myoblastes
pas de fonction redondante  essentiel
runx 2 est un facteur de transcription qui se lie aux promoteurs et régule l’expression de multiples gènes de la matrice extra‐cellulaire osseuse.
Il est exprimé dans le mésenchyme pré‐ostéogénique, dans les sites où ont lieu une ostéogenèse active y compris dans l’organe dentaire en développement.
Une surexpression de runx 2 peut aussi être induite dans les fibroblastes et myoblastes. runx 2 est un le gène de la différenciation ostéoblastique dont la fonction n’est pas redondante avec d’autres gènes in vivo. Il est donc essentiel. 49
5. Rôle des ostéoblastes Les cellules mésenchymateuses du follicule dentaire reçoivent l’information de différenciation que représentent les BMP. Les cellules différenciées en ostéoblaste vont exprimer runx2
 synthèse d’os alvéolaire  mais également intervenir dans la différenciation
aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaostéoclastique
Ainsi les cellules mésenchymateuses du follicule dentaire reçoivent l’information de différenciation que représentent les BMP. Les cellules différenciées en ostéoblastes vont alors exprimer RunX2 et permettre la synthèse d’os alvéolaire mais également intervenir dans la différenciation des ostéoclastes. 50
5. Rôle des ostéoblastes ½ coronaire :
surexpression d’ODF (RANKL) ODF
 ostéoclastogenése
(Rank‐L)
BMP2
½ basale
surexpression de BMP2
 ostéoblastogenése
Si l’on observe maintenant l’expression génique codant pour ces dernières molécules au niveau du follicule dentaire, on s’aperçoit qu’il existe une surexpression dans la moitié
coronaire d’ODF (RankL), favorisant la différenciation ostéoclastique afin de permettre l’éruption dentaire. `
Alors que dans la moitié basale, c’est la molécule BMP2 qui est surexprimée. Cette surexpression de BMP va permettre de favoriser la différenciation ostéoblastique et par conséquent l’ostéogenèse accompagnant l’éruption dentaire et la formation radiculaire.
51
5. Rôle des ostéoblastes 6. Emergence clinique de la dent
la dent traverse la muqueuse buccale et émerge dans la cavité buccale
 évènements cellulaires au niveau de la muqueuse buccale des couches adamantines L’émergence clinique de la dent dans la cavité buccale.
Pour réaliser son émergence dans la cavité buccale, la dent doit traverser la muqueuse buccale.
Encore une fois, des événements cellulaires entrent en jeu au niveau de la muqueuse buccale mais également au niveau des couches adamantines supra coronaires.
52
6. Emergence clinique de la dent
La couronne perce l’épithélium buccal
Pr Sixou – Université Rennes 1
Sur ces images et dessins, l’éruption des incisives centrales définitives est en cours.
Sur les deux premières images à gauche, la gencive est gonflée, inflammatoire, mais les couronnes n’apparaissent pas encore. Une semaine plus tard, sur l’image de droite, les couronnes ont percé l’épithélium buccal
Noter que l’éruption dentaire des incisives centrales mandibulaires a commencé plus tôt que celles des incisives centrales supérieures.
53
6. Emergence clinique de la dent
Dents définitives et dents temporaires
2 incisives
Avant 6 ans Denture temporaire
1 canine
2 molaires
soit 20 dents temporaires
Chez l’homme, il existe deux dentures.
Avant l’âge de 6 ans, l’enfant va présenter des dents temporaires.
Constituées de 2 incisives, une canine et 2 molaires par secteur.
Soit 20 dents temporaires.
54
6. Emergence clinique de la dent
Dents définitives et dents temporaires
Remplacement des dents temporaires
Molaires
1 canine
2 Prémolaires
2 incisives
Sur cette orthopantomogramme, sous chacune des dents temporaires, des dents définitives se développent et vont progressivement les remplacer par 2 incisives définitives, 1 canine définitive et enfin, 2 prémolaires.
Plus postérieurement, vont se développer les molaires de la denture définitives.
55
6. Emergence clinique de la dent
Dents définitives et dents temporaires
Résorption des racines de dents temporaires
Pour faire leur éruption, les dents définitives qui se trouvent sous les dents temporaires vont réaliser la résorption de l’os en position coronaire mais également la résorption des racines des dents temporaires. La constitution des racines et de l’os étant extrêmement proche, les mécanismes impliqués sont identiques.
Sur cette dernière image, vous pouvez voir les prémolaires définitives maxillaires qui font leur éruption. Les molaires temporaires ne présentent plus de racine et ne sont maintenues que par quelques fibres gingivales.
56
6. Emergence clinique de la dent
Dents définitives
dent de Sagesse
dent de 6 ans
dent de 12 ans
Sur ce cliché d’une denture définitive, vous apercevez les trois molaires définitives, La première molaire est appelée dent de 6 ans, le deuxième molaire, dent de 12 ans et pour terminer la dent de sagesse qui, dans ce cas présent, n’a pas encore réalisé son éruption.
57
6. Emergence clinique de la dent
Dents définitives
32 dents Au final un adulte présentera 32 dents définitives.
58
CONCLUSION Eruption  1 croissance osseuse au niveau de la base de la crypte
1 résorption au niveau de la partie coronaire
‐ osseuse
‐ racines dents temporaires Aucun lien avec : ‐ croissance radiculaire
‐ ligament parodontal
‐ pression vasculaire
Contrôle moléculaires et cellulaires +++
Nous sommes à la fin du cours sur l’éruption dentaire. J’espère que vous avez compris les mécanismes moléculaires qui interviennent au niveau cellulaire pour que cette éruption ait lieu. Il existe une croissance osseuse au niveau de la base de la crypte concomitante à la formation de la racine alors que c’est la résorption osseuse ou la résorption des racines des dents temporaires qui prédomine dans la partie coronaire pour créer un chemin d’éruption. Cette éruption n’est pas dépendante de la croissance radiculaire, ni du LAD ni de la pression vasculaire au niveau de la pulpe dentaire.
Ainsi, l’éruption dentaire est sous le contrôle des mécanismes moléculaires complexes incluant de nombreuses cellules. 59
6. Emergence clinique de la dent 7. Anomalies d’éruption dentaire
‐ Essentiellement d’ordre mécanique Malpositions
Dents surnuméraires
Tumeurs odontogènes
Suite à un trauma…
‐ Associées à des maladies, syndromes
( hypothyroidisme, hypopituitarisme, syndrome progeria)
Cette complexité fait qu’il existe de nombreuses anomalies d’éruption dentaire.
Elles sont essentiellement d’ordre mécanique.
Les malpositions, les dents surnuméraires, la présence de tumeurs ou un traumatisme physique comme une chute sur les dents temporaires peuvent entrainer des problèmes éruptifs sur le germe de la dent définitive sous jacente
60
7. Anomalie d’éruption dentaire
Malpositions / anomalies de nombre
Voici un orthopantomogramme d’un patient présentant plusieurs anomalies d’éruption dentaire bien visibles.
La plus fréquemment rencontrée est la mal position des dents de sagesse. Vous pouvez constater ici que les troisièmes molaires définitives sont en position horizontale, bloquées au contact de la couronne ou des racines des secondes molaires définitives. Elles ne pourront effectuer leur éruption.
De l’autre coté, il y a une anomalie de nombre avec la présence de 3 prémolaires définitives au lieu de 2. Ceci empêche le bon positionnement des dents pour permettre l’éruption dentaire.
61
7. Anomalie d’éruption dentaire
Tumeurs odontogènes
Pr De Mello – Université Rennes 1
Enfin, pour terminer ce cours, Voici maintenant un dernier exemple. Sur cette orthopantomogramme d’un patient adulte présentant la persistance d’une canine de lait, l’existence d’une tumeur odontogène radio opaque est bien visible.
En dessous, la canine définitive qui n’a pu réaliser son éruption, présente une couronne et une racine complètement formées.
L’importance de cette tumeur est objectivée par scanner, elle sera retirée, mais la position de la canine définitive ne permettra pas son éruption.
62
Merci pour votre attention
&
Bonne chance à tous
63