Quand suspecter un déficit immunitaire? Comment le

Quand suspecter un déficit immunitaire? Comment le confirmer? Claire Fieschi Immuno-­‐pathologie clinique Hôpital Saint-­‐Louis, Paris Les déficits immunitaires en 2013 • 
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Près de 200 maladies répertoriées Une parGe d’origine généGque Début précoce/plus tardif La plupart des déficits immunitaires de l’enfant doivent être évoqués dans des situaGons cliniques adaptées chez l’adulte iciency
10 warning Signs of PID in adults (1993) 10 Warning Signs of PID for adults
Two or more new ear infections within 1 year
Two or more new sinus infections within 1 year in the
absence of allergy
One pneumonia per year for more than 1 year
Chronic diarrhoea with weight loss
Recurrent viral infections (colds, herpes, warts and condyloma)
Recurrent need for intravenous antibiotics to clear infections
Recurrent, deep abscesses of the skin or internal organs
Persistent thrush or fungal infection on skin or elsewhere
Infection with normally harmless tuberculosis-like bacteria
A family history of PID
Jeffrey Modell Foundation Medical Advisory Board. Consultation with Primary
ation’. Adapted from [2] and [1].
InfecGons prépondérantes :validité actuelle? Déficits immunitaires primiGfs •  Absence de lymphocytes T : SCID –  mutaGons nulles ADA, RAG1/2, Artemis, IL2Rγ, JAK3… : infecGons opportunistes, virales, bactériennes, parasitaires, mycoGques diagnosGc néonatal •  Absence de lymphocytes B: agammaglobulinémies –  liée à l’X (BTK), AR (λ5, BLNK…): absence d’Ig circulantes: infecGons bactériennes (pneumocoque, hemophilus, enterovirus) enfance, jeune adulte •  Défaut de lyse microbienne par mϕ/PNN: CGD (NADPH oxydase) –  suscepGbilité champignons/bactéries Les grands axes pathologiques SYNDROME LYMPHOPROLIFERATIF GRANULOME INFECTIONS DEVELOPPEMENT AUTOIMMUNITE InfecGons: trois situaGons •  Germes fréquents infecGons récidivantes et/
ou graves •  Germes inhabituels (peu virulents) •  AssociaGons de germes Pneumocoque: acteurs Asplénie (congénitale) Complément (C3, C2 C4) Immunoglobulines (IgG2 IgG4) NEMO, IRAK4, MYD88 (NFκB) Peu de fièvre, récidive (HIV, hypogamma secondaire) Méningocoque: acteurs Asplénie (congénitale) Complément (C5-­‐C9) Properdine Immunoglobulines (HIV…) La tuberculose •  Complexe tuberculosis: M. tuberculosis; M. bovis; M. africanum •  tuberculose « primaire » rare (1-­‐2 ans) RéacGvaGon <10% •  90% des sujets contacts ne développent pas la maladie •  8 M nouveaux cas/an; mortalité ≈ 2M Tuberculose: variabilité inter-­‐individuelle Le désastre de Lübeck 1930 72 enfants meurent <1an 240 NN oral 127 enfants sont infectés 41 enfants n’ont pas d’infecGon Variabilité inter-­‐individuelle Etude chez les jumeaux, Comstock 1978 Concordance Monozygote Dizygote Discordance Tuberculose 35% 14% Deux formes de tuberculose generalized TB
pulmonary TB
50
40
30
20
over 70
61--70
51--60
41--50
31--40
21--30
16--20
11--15
6--10
3--5
0
1--2
10
0--1
Mortality per 100,000
60
years
Ranke, K 1910 Immunité anG-­‐mycobactérie chez l’homme 139 paGents IL-­‐12Rβ1-­‐/-­‐ Salmonelloses n = 54 EM n = 8 n = 9 Mycobactéries n = 107 n = 1 Mtb n = 5 n = 1 Salmonella n = 20 n = 3 n = 21 n = 1 BCG n = 55 n = 3 asymptomaIques n = 11 De Beaucoudrey, Medicine 2010 J ALLERGY CLIN IMMUNOL
VOLUME 130, NUMBER 5
LEIDING AND HO
InfecGons virales •  HPV: verrues vulgaires, condylomes, EV •  Molluscum contagiosum •  PrimoinfecGon EBV avec hémophagocytose
(SAP, XIAP) •  HHV8 (Castleman) SuscepGbilité aux encéphalites HSV1 • 
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Virus DNA ds-­‐ ds RNA pendant dégradaGon Maladie rare, non corrélée aux récurrences muqueuses Méningoencéphalite peu hyperprotéinorachique Primoinvasion et récidives Épilepsie, déficits neurologiques, séquelles Habituellement associées à la producGon in situ d’IFNα Séroconversion dans le LCR •  Maladie généGque ? Défauts complets de STAT1 et certaines mutaGons de NEMO 2 paGents P1 et P2 •  Famille consanguine, encéphalite récurrente HSV1, séquelles •  Peu ou pas de producGon d’IFNα in situ PBMC stimulés: défaut de production d’IFN α et β
Casrouge, Science 2006
Défaut de producGon d’IFNα, β, λ in vitro Production d’IFN médiée par stimulation TLR4 (LPS)
Casrouge, Science 2006
IFNα, β, λ en réponse aux ligands TLR3, 7, 8, 9 TLR9
TLR7,8
TLR8
TLR7
TLR3
Défaut de production de TNFα, IL6, IL1β
Réponse N polyIC (TLR3)
Défaut de production des IFN aux ligands des TLR 7, 8, 9
Casrouge, Science 2006
Défaut de survie cellulaire En réponse à HSV et VSV
Comparables STAT1-/-
Guéri par l’addition
d’IFNα au milieu
Défauts de signalisaGon TLR3 InfecGons 6 •  Giardia/lamblia/Campylobacter : dIgA/DICV •  Cryptococcose: lymphopénie CD4 (HPV) •  InfecGons opportunistes (HIV, CD4, hémopathies) InfecGons: les associaGons •  Staph+/-­‐mycose+/-­‐cepacia: défaut de phagocytose •  Staph+mycose+atopie+abcès froids: HIES/STAT3 •  MNT+candida: défaut voie IL-­‐12 •  MNT+salmonella non typhiques: défaut IL12/IFNγ Orienter les exploraGons en foncGon du microorganisme Mycobactérie Aspergillose Staphylocoque Burkholderia Pneumocystose Polynucléaires Monocyte macroph. Phagocytose Lymphocyte T Immunité cellulaire T Propionobacterium Immunité immédiate Méningocoque Complément IgM naturelles Immunité humorale Pneumocoque Lymphocyte B Immunoglobulines CMV HPV Candida Giardia Haemophilus Campylobacter ©E. Oksenhendler Maladies autoimmunes •  Autoimmunité hématologique: PTI/AHAI/
neutropénie: DICV, ALPS •  Neutropénie, érythroblastopénie, lichen: syndrome de Good •  Autoimmunité « d’organe »: thyroïde, viGligo, pelade, Biermer, LES: dIGA, DICV LymphoproliféraGon 1 • 
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Syndrome de GOOD Thymome (bénin) début tardif, infecGons bactériennes et virales, alymphocytose B lichen maladie digesGve LymphoproliféraGon 2 Granulomatose •  Une « sarcoïdose » avec hypogammaglobulinémie doit faire discuter un DICV •  Extranodale (cutanée) •  Atypique •  InfecGons associées •  Résistante au traitement Anomalies développementales •  Dents: retard chute des dents de lait: STAT3, dents coniques : NEMO •  Os: ostéoporose fracturaire STAT3 •  Microcéphalie •  Morphotype parGculier des HIES/STAT3 •  Lymphoedème (GATA2) Compléments d’invesGgaGon… avant les examens complémentaires •  Arbre généalogique (généraGons antérieures, mort prématurées d’enfants, consanguinité…) •  Interrogatoire entourage •  Carnet de santé (dater le déficit, naissance) La biologie « de base » • 
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Hémogramme, formule (monocytes) fro•s Phénotypage lymphocytaire EPP et dosage pondéral (voire sous classes IgG) Complément Sérologies vaccinales (avant/après) IgE Sérologie VIH Acteurs cellulaires •  Phénotypage lymphocytaire Lymphopénie T Mémoires Mémoires non switchées Switchées CD19+CD27+IgD-­‐ CD19+CD27+IgD+ –  Lymphopénie s/pop CD4+ (ou CD8+) –  Déficit cellules T naïves –  AugmentaGon des T αβ+ CD4-­‐ CD8-­‐ –  DiminuGon des NKT CD27
–  AugmentaGon cellules T acGvées Lymphopénie B Absence de lymphocytes B –  Déficit cellules B mémoires switchées Lymphopénie NK IgD
Naïves CD19+CD27-­‐IgD+ Explorer un déficit immunitaire • 
Interrogatoire / Examen
•  Dosage Sous-Classes IgG
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Arbre familial
•  (Prolif. in vitro (Mg et Ag))
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Hémogramme
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Electrophorèse des protides
•  Corps de Jolly
•  Complément: CH50 et AP50
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Dosage IgG, IgA, IgM
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Phénotypage lymphocytaire
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(Réponses vaccinales)
•  (Dosage ADA, PNP)
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HIV, HTLV-I
•  IgE totales
•  Fonction PN, NBT
Imagerie thoracique, échographie abdominale
déficit primiGf/ déficit secondaire • 
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< 40 ans Histoire personnelle Famille Déf IgG <2g/l Déf complet IgA Déf B mm switchées Alymphocytose B •  > 50 ans •  Aucun ATCD •  Déficit peu profond •  Lymphocytes B Nx Conclusions La suspicion de déficit immunitaire est clinique et anmnesGque La confirmaGon requiert des examens simples La réalisaGon d’examens supplémentaires revient aux laboratoires spécialisés Le spectre conGnue à s’étendre (implicaGons thérapeuGques)