Suivi biologique du cancer de la prostate traité par

ARTICLE ORIGINAL Progrès en Urologie (2002), 12, 421-428
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Suivi biologique du cancer de la prostate traité par radiothérapie
exclusive : valeur pronostique du PSA pré-thérapeutique,
du PSA Nadir et de la demi-vie du PSA
Denis CHAUTARD (1), Patrice CELLIER (3), Isabelle DALIFARD(2), Pierre PABOT du CHATELARD (3),
François CHAUSSIS(4), Bruno VIELLE (5), Jean-Yves SORET (1), Jacques PASSAGOT (4),
Claude COURTE (4), Alain DAVER (2)
(1) Service d’Urologie, CHU d’Angers, France, (2) Laboratoire de Radio Analyse,
(3) Service de Radiothérapie, CRLCC Paul Papin, Angers, France, (4) Laboratoire bioMérieux, Marcy l’Etoile, France,
(5) Département de Mathématiques et Biostatistiques, CHU d’Angers, France
Manuscrit reçu : décembre 2001, accepté : avril 2002
Adresse pour correspondance : Dr.D.Chautard, Service d’Urologie, CHU
d’Angers, 49033 Angers Cedex.
e-mail : [email protected]
Ref : CHAUTARD D., CELLIER P., DALIFARD I., PABOT du CHATELARD P.,
CHAUSSIS F., VIELLE B., SORET J.Y., PASSAGOT J., COURTE C., DAVER
A., Prog. Urol., 2002, 12, 421-428.
RESUME
Objectifs : Evaluation rétrospective de la valeur pronostique du PSA pré-thérapeu-
tique, du PSA nadir et de la demi-vie du PSA comparés au grade et au stade après trai-
tement du cancer de la prostate par radiothérapie.
Patients et Méthodes : 122 patients (19 T1 (15.6%), 31 T2a (25,4%), 26 T2b (21,3%),
20 T3a (16,4%), 19 T3b (15,6%), 7 Tx (5.7%)) traités par radiothérapie exclusive ont
été étudiés. Le suivi médian était de 75,4 mois. Le traitement était une irradiation de
haute énergie sur la loge prostatique pour 31 patients (25,4%) et sur le pelvis et la loge
prostatique pour 91 patients (74,6%). La concentration en PSA a été dosée rétrospec-
tivement. L’influence des différents paramètres sur la non-survenue d’échec biolo-
gique défini d’après les critères de l’ASTRO et sur la survie globale a été étudiée en
univarié puis en multivarié avec un modèle de Cox.
Résultats : 29,5% des patients n’avaient pas de récidive biologique après un suivi
moyen de 82 mois alors que la récidive biologique survenait chez 70,5% des patients
dans un délai moyen de 5 mois. Chez ces derniers, 28 (33%) présentèrent une récidive
clinique dans un délai moyen de 26 mois (4 à 80 mois) conduisant à 17 décès. Les
modalités d’irradiation et le PSA pré-thérapeutique étaient sans influence sur le pro-
nostic. Le PSA nadir médian des patients sans récidive était 0,24 ng/ml. Le taux de
récidive était moins élevé au dessous de 0,5 ng/ml pour les récidives biologiques (45,5%
vs 86,8%) (p<0.0001) et cliniques (9,1% vs 31,6%) (p<0.05). En analyse multivariée,
le PSA nadir (p=0.009), la demi-vie du PSA (p<0.001) et le score de Gleason (p=0.004)
étaient les facteurs pronostiques influençant la survie alors que le PSA nadir était le
seul facteur pronostique de la récidive biologique (p = 0,001).La séparation des
patients en deux groupes de pronostic significativement différents selon qu’ils possè-
dent ou non au moins deux facteurs de bon pronostic (PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml,
score de Gleason inférieur à 7, demi-vie supérieure à 6 mois) montre qu’à 9 ans, le
taux de décès était deux fois plus important dans le groupe de mauvais pronostic que
dans le groupe de bon pronostic (85,5% contre 38,6%).
Conclusion : Un taux de PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml, une demi-vie de décroissan-
ce du PSA supérieure à 6 mois et un Gleason inférieur à 7 prédisent chez nos patients
un faible risque de récidive biologique et une survie prolongée après traitement par
radiothérapie exclusive.
Mots clés : Radiothérapie, cancer de la prostate, demi-vie du PSA, nadir du PSA, récidive biologique.

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La valeur pronostique ajoutée de l’antigène spécifique
de la prostate par rapport au stade clinique et au score
de Gleason dans le suivi du cancer de la prostate traité
par radiothérapie exclusive a été étudiée, qu’il s’agisse
du taux de PSA avant traitement, du taux de PSA nadir,
et de la cinétique de décroissance après traitement [8].
Si un taux de PSA avant traitement supérieur à 10
ng/ml prédit la récidive locale dans la moitié des cas à
10 ans [7], c’est surtout en association avec le grade et
le stade clinique, dans le calcul de scores de risque de
récidive que le PSA avant traitement a été utilisé [12].
Il a été démontré que la demi-vie du PSA n’avait pas de
valeur pronostique [14, 17] bien qu’ un taux de PSA
inférieur à 2 ng/ml obtenu 3 mois après la radiothéra-
pie ne soit associé qu’à 26% de récidive contre 100%
lorsqu’il est supérieur à 10 ng/ml [18]. Enfin, le PSA
nadir, taux de PSA le plus bas observé après traitement,
quelque soit le délai, semble apporter une meilleure
information pronostique. En effet, le PSA nadir permet
de prendre en compte à la fois l’action différée de la
radiothérapie sur le tissu prostatique malin ou bénin et
la sécrétion résiduelle de PSA attribuée par certains au
tissu prostatique bénin persistant. L’efficacité croissan-
te des traitements de radiothérapie du fait, d’une part
de l’augmentation de doses permise par la radiothéra-
pie conformationnelle [11] et d’autre part du dévelop-
pement de la curiethérapie [3, 10], conjuguées à l’aug-
mentation de sensibilité des dosages de PSA ont dimi-
nué progressivement le seuil du PSA nadir exigé pour
pronostiquer la guérison.
Cette étude évalue l’introduction de ces paramètres de
cinétique calculés sur l’évolution du taux de PSA dans
le suivi des patients. Nous comparons rétrospective-
ment la valeur pronostique du PSA pré-thérapeutique,
du PSA nadir et de la demi-vie du PSA avec le grade et
le stade après traitement par radiothérapie externe de
122 patients atteints de cancer de la prostate.
PATIENTS ET METHODES
Patients
Cent vingt-deux patients atteints de cancer de la pros-
tate cliniquement localisé, traités par radiothérapie
exclusive, c’est à dire sans traitement hormonal néo-
adjuvant associé, dans le service de radiothérapie du
CRLCC Paul Papin d’Angers, entre 1986 et 1999, ont
été étudiés rétrospectivement. L'âge moyen au dia-
gnostic était de 70 ans avec des extrêmes de 52 à 82
ans. Le suivi médian était de 75,4 mois avec des
extrêmes de 13,8 à 156 mois. Le diagnostic de cancer
de la prostate a été fait par biopsies échoguidées pour
44,3%, par résection trans-uréthrale de la prostate pour
45.9% et par adénomectomie pour 9.8% des patients.
Selon la classification TNM de 1997, on dénombrait 19
T1 (15.6%), 31 T2a (25,4%), 26 T2b (21,3%), 20 T3a
(16,4%), 19 T3b (15,6%) et 7 Tx (5.7%); 16 N0
(13.1%), 2 N+ (1.7%) et 104 Nx (85.2%) et 122 M0
(100%). Les Scores de Gleason se répartissent de la
façon suivante : de 2 à 4 : 14 (11.5%), de 5 à 7 : 78
(64,0%), de 8 à10 : 23 (18,8%). Sept malades (5,7%)
n'ont pas eu de détermination du grade.
Radiothérapie
Tous les patients ont été traités par irradiation de haute
énergie (RX 25 MV) par 4 champs fixes orthogonaux.
Cent dix neuf patients ont bénéficié d'une irradiation en
split-course; le repos thérapeutique était en moyenne
de 18,5 ± 4,2 jours (extrêmes de 11 à 33 jours). Le
nombre de fractions par semaines était de 4 fractions à
2,25 Gray (Gy) à 5 fractions de 1,8 à 2 Gy.
Le volume cible était le suivant: loge prostatique seule
pour 31 patients (25,4%) (groupe P); pelvis et loge
prostatique pour 91 cas (74,6%) (groupe PP).
Dans le groupe P, la durée du traitement était en
moyenne de 64,7 ± 10,4 jours (extrêmes de 36 à 95
jours). La dose au point ICRU (International
Commission on Radiation Units and Measurements)
(2) était en moyenne de 64,8 ± 3,8 Gy (extrêmes de 55
à 70 Gy).
Dans le groupe PP, l'étalement du traitement était en
moyenne de 61,4 ± 6,6 jours (extrêmes de 50 à 83
jours). Au niveau de la loge prostatique, la dose au
point ICRU était en moyenne de 64,8 ± 1,5 Gy
(extrêmes de 60 à 70 Gy). Au niveau du pelvis, la dose
moyenne au point ICRU était en moyenne de 44,7 ±
1,2 Gy (extrêmes de 40 à 45 Gy).
Dosage du PSA
Pour tous les patients, la concentration en PSA a été
dosée rétrospectivement avant traitement et pendant la
surveillance à partir d'une sérothèque par le système
automatisé VIDAS TPSA® du laboratoire bioMérieux.
Le dosage associe la méthode immunoenzymatique
sandwich en deux étapes à une détection finale en fluo-
rescence. La limite de détection analytique est de 0,07
ng/ml.
Recueil des données et calculs
Le logiciel BIOMONITOR 3-Prostate® (bio Mérieux)
créé spécialement pour le suivi du cancer de la prosta-
te est associé à une base de données et à un module
graphique. La base de données contient toutes les infor-
mations concernant le patient. Le logiciel permet de
représenter graphiquement l'évolution du PSA par la
courbe d'évolution des concentrations logarithmiques
du PSA en fonction du temps, avec calcul de la demi-
vie et du temps de doublement figuré par des droites
obliques. Le calcul peut se faire par régression linéaire
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ou exponentielle avec libre choix des dosages à utiliser
pour les calculs. Le nadir est défini comme étant la
concentration en PSA la plus basse atteinte le plus tôt
lors de sa phase de décroissance après radiothérapie, la
demi-vie correspond au temps mis pour obtenir une
diminution de 50% de la concentration de PSA calcu-
lée avant le traitement. Le temps de doublement est
déterminé à partir de la concentration du nadir jusqu'à
la valeur élevée du dernier dosage, la récidive biolo-
gique est définie par 3 augmentations successives de la
concentration en PSA selon les critères de l’ASTRO, la
date de l'échec se situant au milieu de l’intervalle entre
le nadir et la première augmentation du PSA.
Analyse statistique
La comparaison des concentrations initiales et des
paramètres cinétiques du PSA en fonction des diffé-
rents groupes a été réalisée par les tests non paramé-
triques de Mann-Whitney pour comparer deux groupes
et de Kruskall-Wallis pour comparer plus de deux
groupes.
Les calculs de probabilités de survie sans métastases et
de survie globale ont été effectués par la méthode de
Kaplan-Meier et les comparaisons faites par le test du
Log-Rank. L’influence du PSA et ses paramètres ciné-
tiques, du grade et du stade sur la non-survenue d’échec
biologique et sur la survie globale a été étudiée en uni-
varié puis en multivarié avec un modèle de Cox. Le
taux de significativité a été fixé à 5%.
RESULTATS
Evolution
Le Tableau I récapitule les valeurs médianes du PSA
initial, du PSA nadir et de la demi-vie du PSA en fonc-
tion des données anatomo-cliniques et de l’évolution.
Parmi les cent vingt deux patients, trente six patients
(29,5%) n’avaient pas de récidive biologique après un
suivi moyen de 82 mois (20 à 156 mois) alors que la
récidive biologique survenait chez quatre vingt six
patients (70,5%) dans un délai moyen de 5 mois (0 à 40
mois). Parmi les patients avec une récidive biologique,
28 (33%) présentèrent une récidive clinique dans un
délai moyen de 26 mois (4 à 80 mois) conduisant à 17
décès par cancer de la prostate.
Les survies sans récidive biologique ne sont pas signi-
ficativement différentes dans les groupes P et PP (p =
0,604), ainsi que les survies globales (p = 0,358). Ainsi,
dans la suite des résultats, les groupes P et PP seront
réunis.
Influence du PSA pré-thérapeutique
Parmi les 46 patients avec un PSA pré-thérapeutique
inférieur à 10 ng/ml (moyenne : 4,7 ng/ml) et les 76
patients avec un PSA pré-thérapeutique supérieur à
10 ng/ml (moyenne : 31,8 ng/ml), on dénombrait
respectivement 54,3% et 80,3% de récidives biolo-
giques (p = 0,001), 23,9% et 22,4% de récidives cli-
niques (NS), 13,0 et 22,4% de décès par cancer
(NS).
Influence du PSA nadir
Le PSA nadir médian de ces patients sans récidive
était 0,24 ng/ml avec une médiane d’obtention du PSA
nadir de 26,1 mois. Parmi les 44 patients avec un PSA
nadir inférieur à 0,5 ng/ml, 45,5% ont présenté une
récidive biologique alors que parmi les 29 patients dont
le PSA nadir était compris entre 0,5 et 1 ng/ml la pro-
portion de récidive biologique était de 79,3%. Le taux
de récidive était significativement moins élevé au des-
sous de 0,5 ng/ml pour les récidives biologiques
(45,5% vs 86,8%) (p<0.0001) et cliniques (9,1%
contre 31,6%) (p<0.05).
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Figure 1. Comparaison des probabilités de survie selon le
score de Gleason stratifié en trois groupes, 2 à 4, 5 à 7 et 8 à
10, calculées par la méthode de Kaplan-Meier.
Figure 2. Comparaison des probabilités de survie en fonction
du PSA nadir inférieur ou égal et supérieur à 5 ng/ml, calcu -
lées par la méthode de Kaplan-Meier.
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Influence de la demi-vie
Parmi les 50 patients avec une demi-vie supérieure à 6
mois (moyenne : 11,5 mois) et les 70 patients avec une
demi-vie inférieure à 6 mois (moyenne : 3,6 mois), on
dénombre respectivement 36,0% et 97,1% de récidives
biologiques (p<0.0001), 8,0% et 34,3% de récidives
cliniques (p<0,001), 6,0% et 28,6% de décès par can-
cer(p<0.05).
En analyse multivariée, le PSA nadir (p=0,009), la
demi-vie du PSA (p<0.001) et le score de Gleason
(p=0.004) étaient les facteurs pronostiques influençant
la survie alors que le PSA nadir était le seul facteur
pronostique de la récidive biologique (p=0,001)
(Tableau II).
La probabilité de survie spécifique à 5 ans et à 9 ans en
fonction du score de Gleason est de 96,7% et 83,0%
pour un score compris entre 2 et 4, 91.9% et 51,9% pour
un score compris entre 5 et 7, 72,0% et 31,2% pour un
score compris entre 8 et 10. (p<0.007) (Figure 1)
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Tableau I. Valeurs médianes (écart inter-quartile) des paramètres du PSA en fonction des caractéristiques anatomo-cliniques et
de l’évolution des patients.
NombrePSA initial PSA nadir Délai Demi-vie
(ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) d’obtention du nadir
(mois)
Population 122 13,9 (5,5-29,1) 0,74 (0,3-1,7) 20,4 (13,4-31,5) 5,05 (3,43-7,76)
totale
T1 19 5,1 (2,1-16,0) 0,63 (0,26-0,85) 20,6 (14,1-40,6) 5,2 (4,11-7,43
T2a 31 10,0 (4,7-14,9) 0,57 (0,30-1,41) 20,9 (13,2-38,8) 6,98 (4,38-11,8)
Stade T2b 26 22,0 (8,7-42,1) 0,73 (0,23-1,50) 21,5 (15,9-30,6) 3,78 (3,36-6,43)
clinique T3a 20 18,2 (10,9-33,2) 1,15 (0,29-3,65) 17,9 (12,9-26,1) 5,64 (4,02-7,38)
T3c 19 20,6 (10,7-48,2) 1,19 (0,46-3,62) 18,3 (13,2-23,0) 3,58 (2,71-6,69)
p (Kruskall Wallis) 0,0001 NS NS 0,013
2-4 14 4,2 (3,1-8,7) 0,49 (0,30-0,74) 34,3 (14,1-42,1) 7,34 (4,86-11,8)
Score de
Gleason 5-7 78 15,0 (6,5-30,3) 0,75 (0,32-1,70) 20,5 (14,1-30,0) 4,67 (3,35-7,40)
8-10 23 16,8 (10,2-35,0) 1,7 (0,22-3,76) 15-6,5 (11,4-23,2) 3,97 (2,71-6,64)
p (Kruskall Wallis) 0,0005 0,034 NS NS 0,023
Récidive Non 36 9,1 (3,7-17,4) 0,24 (0,13-0,64) 26,1 (20,0-58,5) 7,34 (4,17-10,1)
biologique Oui 86 16,4 (8,5-38,2) 0,98 (0,48-2,83) 17,5 (12,6-23,9) 4,15 (3,21-6,84)
p (Mann Whitney) 0,0002 < 0,0001 < 0,0001 0,0002
Récidive Non 94 13,4 (4,8-22,1) 0,63 (0,21-1,19) 21,9 (17,1-36,9) 5,7 (3,66-8,23)
clinique Oui 28 23,3 (6,3-50,0) 2,13 (0,82-4,11) 12,9 (9,52-16,9) 3,8 (2,61-5,40)
p (Mann-Whitney) NS 0,0001 < 0,0001 0,022
Tableau II. Résultats des analyses univariée et multivariée des paramètres du PSA, du grade et du stade pour leur corrélation avec
l’échec biologique et la survie. Significativité : 0,05%.
Univariée Multivariée
Récidive Survie Récidive Survie
biologique biologique
PSA initial < 0,001 0,021 0,132 0,909
PSA nadir < 0,001 < 0,001 0,001 0,009
Demi-vie 0,061 0,005 0,274 0,001
Stade clinique 0,010 0,171 0,244 0,604
Score de Gleason 0,102 < 0,001 0,676 0,004
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La probabilité de survie spécifique en fonction du PSA
nadir à 5 ans et à 9 ans est de 97,5% et 83,7% pour un
PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml et de 87,7% et 43,3%
pour un PSA nadir supérieur à 0,5 ng/ml. (p = 0.005)
(Figure 2).
La probabilité de survie spécifique en fonction de la
demi-vie à 5 ans et à 9 ans est de 93,2% et 80,8% pour
une demi-vie supérieure à 6 mois et de 90,3% et 49,1%
pour une demi-vie inférieure à 6 mois. (p = 0.009)
(Figure 3).
Les 113 patients dont les données étaient complètes ont
été répartis en deux groupes en fonction des facteurs
pronostiques. Les taux de survie du groupe 1, réunis-
sant les 42 patients qui possèdent au moins deux fac-
teurs de bon pronostic : PSA nadir inférieur à 0,5
ng/ml, Gleason inférieur à 7, et demi-vie du PSA supé-
rieure à 6 mois et du groupe 2 réunissant les 71 patients
qui possèdent seulement un ou aucun des facteurs de
bon pronostic sont de 97,4% et 87,1 % à 5 ans, 85,5%
et 38,6% à 9 ans avec une différence statistiquement
significative (p=0,001). (Figure 4)
DISCUSSION
PSA pré-thérapeutique
KUBAN a démontré qu’un taux de PSA pré-thérapeu-
tique supérieur à 10 ng/ml prédisait un taux de récidi-
ve locale de 50% à 10 ans [7]. PISANSKY a établi des
nomogrammes évaluant le taux de récidive à 5 ans en
fonction du stade, du grade et du PSA pré-thérapeu-
tique [12]. Dans notre étude, la survie à 9 ans des
patients avec un PSA inférieur à 10 ng/ml était de
75,6%, et pour ceux dont le PSA était supérieur à 10
ng/ml de 59,0% avec une différence non significative
par le test du LogRank. De façon concordante, en ana-
lyse multivariée, le PSA pré-thérapeutique n’a prédit
ni la récidive biologique, ni la survie.
PSA nadir
La valeur pronostique du PSA nadir a été démontrée
par de nombreuses études, mais la valeur seuil signifi-
cative reste à définir même si, avec le développement
du PSA ultra-sensible, et l’augmentation des doses per-
mise par la radiothérapie conformationelle et la curie-
thérapie, cette valeur a été progressivement abaissée.
CROOK a étudié 118 patients traités par radiothérapie
exclusive. La moyenne du PSA nadir des patients sans
récidive était de 0,4 ng/ml et la médiane du PSA au
dernier dosage était de 0,5 ng/ml. Mais, pour l’auteur,
compte tenu des fluctuations du PSA, considérer
comme une récidive toute élévation en deçà de 3 ng/ml
conduirait à surestimer le taux de récidive. C’est pour-
quoi il recommande d’observer les patients avec un
PSA compris entre 1,5 et 3 ng/ml jusqu’à la survenue
sans équivoque d’une récidive [4].
Néanmoins, CRITZ a prôné un abaissement du seuil du
PSA nadir en démontrant à partir de 489 patients trai-
tés par curiethérapie et radiothérapie externe, que 92%
de ceux dont le nadir était inférieur à 0,2 ng/ml
n’avaient pas d’élévation secondaire du PSA après 10
ans de suivi alors que le taux de récidive biologique
était de 41% pour un nadir compris entre 0,3 et 1 ng/ml
et que tout ceux dont le nadir était supérieur à 1ng/ml
ont récidivé. Le nadir était obtenu en moyenne 27 mois
après la radiothérapie [3].
La plupart des PSA nadir observés fluctuent entre ces
deux extrèmes mais dépendent également de la sélection
des malades étudiés; localisés T1 et T2 ou extra capsu-
laires T3 et du traitement réalisé; radiothérapie externe
conventionnelle ou conformationnelle, curiethérapie.
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Figure 4. Comparaison des probabilités de survie des groupes
de bon pronostic (au moins deux facteurs de bon pronostic) et
de mauvais pronostic (un seul ou aucun facteur de bon pro -
nostic) calculées par la méthode de Kaplan-Meier.
Facteurs de bon pronostic : PSA nadir < 0,5 ng/ml, demi-vie
du PSA > 6 mois, score de Gleason < 7.
Figure 3. Comparaison des probabilités de survie selon la
demi-vie, inférieure ou supérieure à 6 mois, calculées par la
méthode de Kaplan-Meier.
D.Chautard et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 421-428