Toxicité des produits phytosanitaires
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Herbicides J Langrand Pesticides • Substances ou mélanges destinés à combattre les parasites des plantes ou des animaux • Plusieurs classes d’utilisation : • Produits phytopharmaceutiques • Pour la protection des cultures ou des animaux • Usage professionnel • Biocides • Pour la production des cultures ou des animaux • Usages non agricoles • Médicaments vétérinaires • Médicaments humains • Principaux usages • Agricoles (90 %) 2 Pesticides • France • Premier pays européen en terme de production agricole • 69 milliards d’euros en 2011 • Premier pays européen en terme de surface cultivée • 29 millions d’hectares en 2010 • Premier ou deuxième pays européen en terme de consommation de pesticides • 80 000 à 100 00 tonnes de matières actives par an dans les années 1980-1990 • 63 000 tonnes en 2011 • USA • Premier consommateur mondial • 313 000 tonnes par an au début des années 2000 3 Glyphosate • Herbicide systémique non sélectif • Inhibiteur métabolisme végétal • Rapidement biodégradé • Solutions aqueuses • Généralement du sel d’isopropylamine ou d’un autre sel d’amine • Tensioactifs : initialement, amines de suif • Toxicocinétique • Absorption • Digestive : 30 % • Respiratoire : faible en raison de la granulométrie des aérosols • Cutanée : faible (2 - 5 %) • Métabolisation • Nulle • Elimination • Urinaire et rapide Glyphosate • Accidents aigus professionnels • Irritation • Rôle des adjuvants • Pas de risque d’intoxication systémique • Toxicité aiguë • Brûlures chimiques du tractus digestif • Oropharyngées • Oesophagiennes et gastriques • Intestinales • • • • • • Acidose métabolique Troubles hémodynamiques Atteinte tubulaire rénale Pneumopathie d’inhalation Hyperamylasémie Rôle des adjuvants ++ Glyphosate • Toxicité chronique Dermite d’irritation Eczéma de contact (rare) Pas d’excès de risque de diabète dans une étude de cohorte Pas d’excès de risque d’infarctus du myocarde dans 2 études de cohorte Pas d’excès de risque statistiquement significatif de maladie de Parkinson dans une étude de cohorte et dans une étude cas témoin • Pas d’excès de risque statistiquement significatif de polyarthrite rhumatoïde dans une étude cas-témoin • Pas d’excès de risque statistiquement significatif d’asthme (2études) et de bronchite chronique (2 études) dans des études cas témoin ou transversales. • • • • • • Mais excès de risque modéré d’asthme allergique dans une étude transversale (OR : 1,31 ; 1,02-1,67) • Excès de risque modéré de rhinite dans une étude transversale (OR : 1,09 ; 1,051,13) • Pas d’excès de risque de maladie thyroïdienne dans une étude transversale • Discrète atteintes hépatique et rénale chez le rat • Glyphosate • Effets sur la reproduction • Chez l’homme : • Excès de risque de troubles de l’attention,chez les enfants d’applicateurs de pesticides exposés au glyphosate dans une étude transversale(OR : 3,6 ; 1,3-9,6) • Pas d’excès de risque de malformations par défaut de fermeture du tube neural dans une étude cas-témoin • Diminution du poids de naissance dans une étude transversale (-40 à 50 g) • Pas d’excès de risque d’avortement ou de prématurité dans deux étude transversales • Pas de diminution de la fertilité des hommes et de la fécondabilité des femmes, dasn une étude transversale • Pas de modification des cycles menstruels dans une étude transversale Glyphosate • Effets sur la reproduction • Expérimentalement • Fertilité • Etudes négatives avec glyphosate pur • A forte dose, altération durable de la qualité du sperme chez les mâles (rat) • Développement fœtal • Pas d’effet tératogène à des doses sans effet toxique pour les mères • Effet perturbateur endocrinien, in vitro Glyphosate • Génotoxicité • La plupart des tests réalisés in vitro et in vivo sont négatifs • Cancérogénicité • Expérimentalement, pas d’effet cancérogène • Rat et souris per os : RAS • Etudes épidémiologiques • Excès de risque de lymphome non-hodgkinien dans 3 études castémoins • Pas retrouvé dans une étude de cohorte • Excès de risque de risque de myélome dans une étude de cohorte Glyphosate • Polémique sur sa cancérogénicité • CIRC le classe « cancérogène probable » en mars 2015 • EFSA • Preuves limitées d’une association entre mélanges à base de glyphosate et lymphome non hodgkinien • Preuves insuffisantes d’un effet cancérogène chez l’homme • Réponses successives du CIRC et de l’EFSA … Glufosinate • Herbicide systémique non sélectif • Inhibiteur du métabolisme végétal • Inhibiteur de la glutamine synthétase • Solutions aqueuses • Avec tensioactif anionique • Toxicocinétique • Absorption • Digestive : 20 % • Respiratoire : faible en raison de la granulométrie des aérosols • Cutanée : faible • Métabolisme • Très faiblement métabolisé • Elimination • Urinaire, rapide Glufosinate • Toxicité aiguë • Irritation muqueuse • Dépression SNC • Hyperammoniémie • Signe de gravité • • • • Convulsions retardées (H6 - H33) Arrêt respiratoire retardé Troubles hémodynamiques et du rythme cardiaque retardés Amnésie persistante au décours de formes graves • Toxicité chronique • Discrètes atteintes hépatique et rénale chez le rat • Troubles mnésiques (mémoire visuelle) chez la souris • Pas de donnée chez l’homme Glufosinate • Cancérogénicité • Rat, souris, per os • adénomes surrénaliens chez rats mâles • Pas de donnée chez l’homme • Effets sur la reproduction • Rongeurs • Foetotoxique et embryotoxique à fortes doses • Pas d’effet tératogène • Pas d’effet sur la fertilité • Pas de données chez l’homme Auxiniques • Dont Chlorophénoxy-herbicides • Dérivés synthétiques des hormones végétales • Accélèrent leur croissance • Destruction à fortes doses • Action élective sur parasites (croissance rapide) • Utilisés depuis 2ème guerre mondiale • Nombreux dérivés • 2,4 D ; 2,4,5 - T ; 2,4 MCPA ; 2,4 MCPB ; 2,4-DB ; MECOPROP; DICHLOROPROP ; FENOPROP… Auxiniques • Toxicocinétique mal connue • Absorption digestive assez bonne • Dépend des adjuvants • Pic plasmatique vers H6 - H8 • Absorption respiratoire • Négligeable (granulométrie des aérosols et faible volatilité • Absorption cutanée • 1-10 % • Elimination • Urinaire • t 1/2 = quelques heures à quelques dizaines d’heures • diminuée par l’alcalinisation des urines Auxiniques • Toxicité aiguë • Irritation • Dépend de l’espèce (sel d’amine ou ester) • Dépression SNC • Myoclonies, convulsions • Conséquences des convulsions • Rhabdomyolyse • Atteinte tubulaire rénale • Acidose métabolique • Hyperthermie • Myoclonies, convulsions • Faible effet découpleur de la phosphorylation oxydative • Troubles de l’excitabilité cardiaque • Rares • Toxicité des adjuvants Auxiniques • Toxicité chronique • Irritation • Neuropathies périphériques (2,4D ; 2,4,5-T) • Dans usines de production • Rôle des solvants de support ? • Dermatoses • Irritation, allergie (rôle des adjuvants ?) • Cancérogénicité • Excès de risque de sarcomes tissus mous et de lymphomes nonHodgkiniens • Contamination par PCDD/F Aminotriazole • Mise sur le marché dans les années 1960 • Inhibiteur de la synthèse des caroténoïdes • Toxicocinétique • Absorption digestive rapide et importante • Faiblement métabolisé • Elimination rapide, rénale Aminotriazole • Toxicité aiguë • Irritation • Modérément irritant • Dépression SNC • Inhibition des catalases • Hémolyse (?) : jamais rapportée • Dysthyroïdie transitoire • Rôle du thiocyanate d’ammonium, souvent associé • Toxicité chronique • • • • Irritation Eczéma de contact Hypothyroïdie (rat) Cataracte (rat) Aminotriazole • Cancérogénicité • • • • • Adénomes et adénocarcinomes thyroïdiens (rat et souris) Adénocarcinomes hépatocellulaires (souris) Tumeurs pas extrapolables aux autres espèces CIRC : groupe 3 UE : catégorie 3 (2 CLP) Urées substituées • Mis sur le marché dès les années 1950 • Nombreuses molécules • Diuron, linuron bromuron, monolinuron, chlortoluron, isoproturon, fluométuron, métoxuron, métobromuron, méthabenzthiuron… • Toxicocinétique • Mal connue • Absorption probablement bonne • Métabolisme • Hydrolyse de la liaison amide • Déalkylations • Elimination : urinaire Urées substituées • Toxicité aiguë • Irritation • Dépression SNC • Avec dérivés de l’aniline • Méthémoglobinémie • Hémolyse • Toxicité à terme • Dermatoses irritatives et allergiques • Contamination par polychloroazo- et polychloroazoxybenzènes • • • • Induction enzymatique Hépatotoxicité Chloracné … • Cancérogénicité • Possibilité de formation de composés nitrosés, en présence de nitrites • Tumeurs hépatiques induites par diuron, monuron, flométuron, chez rongeurs • Pas de données chez l’homme PARAQUAT Paraquat • Retrait d’autorisation de mise sur le marché le 11 juillet 2007 • Pas de délai d’écoulement des stocks • Pas de délai à l’utilisation Incitation du fabricant et des distributeurs à assurer : le retrait des stocks la récupération des produits non encore utilisés Toxicité Ammonium 4R Radicaux libres Transport actif pulmonaire TOXICITE AIGUE Locale Effets caustiques, irritation . Cutanés, unguéaux . Oculaires . Respiratoires . Digestifs TOXICITE AIGUE Toxicité systémique Troubles digestifs initiaux (si ingestion) Atteinte rénale (J2 - J5) Atteinte hépatique (J2 - J5) Fibrose pulmonaire Décès (J5 - J30) TOXICITE A TERME - Irritation - Lésions hyperkératosiques - épithéliomas spinocellulaires - usines de fabrication - rôle des précurseurs - Pas de preuve d’une toxicité pulmonaire chez travailleurs - dans les conditions habituelles d’exposition - Parkinson - similitudes structurales paraquat-MPTP - mais paraquat hydrosoluble - expérimentalement : toxicité du paraquat pour neurones dopaminergiques - pas de preuve épidémiologique suffisante DIQUAT - Très soluble dans l’eau - Détruit tout ce qui est chlorophyllien - En bloquant la photosynthèse - Rapidement inactivé après épandage DIQUAT • Toxicocinétique • Absorption • Médiocre, quelle que soit la voie • Absorption respiratoire rapide après instillation intra-trachéale (rat) • Mais granulométrie des aérosols professionnels ne permet pas d’atteindre les alvéoles • Distribution • Pas d’accumulation pulmonaire DIQUAT • Toxicocinétique • Métabolisme • Cycle d’oxydoréductions à 1 électron • Production d’espèces réactives de l’oxygène • Peroxydation lipidique • Consommation de NADPH • Crise énergétique cellulaire • Consommation du GSH • Élimination • Rénale, rapide et sous forme inchangée DIQUAT • Irritation • Ammonium quaternaire • Solutions concentrées corrosives • Brûlures locales retardées • Aérosols de solutions prêtes à l’emploi irritants • Pathologies professionnelles les plus fréquentes • Dermites d’irritation • Lésions oculaires, en cas de projection DIQUAT • Intoxication aiguë • Secondaire à une ingestion • Un cas rapporté après instillation intravaginale • Brûlures locales • Vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, puis iléus paralytique • Troubles hydroélectrolytiques (pertes digestives, aphagie, séquestration intestinale) • Acidose métabolique • Hémorragie, perforation… DIQUAT • Intoxication aiguë • Insuffisance rénale • D’abord fonctionnelle • Puis nécrose tubulaire • Troubles de l’excitabilité cardiaque • Complication rare des intoxications graves • Cytolyse hépatique • Inconstante, toujours modérée. DIQUAT • Intoxication aiguë • Complications neurologiques • Des intoxications graves • Coma, convulsions, dysarthrie, tétraparésie… • Traduisant des hémorragies intracérébrales • En particulier, du tronc cérébral • Pas de fibrose pulmonaire DIQUAT • Intoxication aiguë • Relation dose-effet • < 1 g : troubles digestifs et atteinte rénale modérée • 1-12 g : brûlures sévères du tube digestif, insuffisance rénale aiguë anurique, décès possible, mais guérison est l’évolution la plus probable • > 12 g : décès précoce (dans les 48 premières heures) probable DIQUAT • Toxicité à terme • Mal connue • Pas de données épidémiologiques • Cataractes induites par l’administration orale répétée, chez le rat • Effets génotoxiques in vitro, mais pas in vivo • Études de cancérogénicité négatives chez le rat et la souris (voie orale) • Effets embryotoxiques et foetotoxiques, dans plusieurs espèces, mais seulement à des doses toxiques pour les mères CHLOMEQUAT Pas herbicide – régulateur de croissance • Toxicité aigue • Décès par ingestion volontaire • Agoniste muscarinique partiel • Cholinergique NON anticholinestérasique • Tableau cholinergique moins prolongé et moins marqué • Faiblement nicotinique (expérimentalement) • Curarisant Mécanisme de toxicité ? ? ? SuccinylCholine Choline Acétylcholine Merci de votre attention ANNEXES
