SOUTENANCE DANS UNE AUTRE FACULTÉ THÈSE DOCTEUR

SOUTENANCE DANS UNE AUTRE FACULTÉ
UNIVERSITÉ PARIS EST CRÉTEIL
FACULTÉ DE MÉDECINE DE CRÉTEIL
ANNÉE 2015
N°
THÈSE
POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT
DE
DOCTEUR EN MÉDECINE
Discipline : Médecine Générale
-----------Présentée et soutenue publiquement le
À Paris, École du Val-de-Grâce,
Par Luc SAINT-JEAN
Né le 18 Juillet 1988 à Pau (64)
Élève de l'École du Val-de-Grâce - Paris
Ancien élève de l'École du Service de Santé des Armées de Bordeaux et de Lyon-Bron
-------------
Élaboration d’un protocole d’étude :
« Efficacité de la Lidocaïne en emplâtre dosé à 5% dans la prise en charge de la
douleur aiguë traumatique. (Étude EFFILE) »
PRÉSIDENT DE THÈSE :
Monsieur le Professeur Dominique LECHEVALIER
LE CONSERVATEUR DE LA
BIBLIOTHÈQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTEURS DE THÈSE :
Madame le Docteur Aurélie MAYET
Monsieur le Docteur Jérôme LEYRAL
Signature du
Président de thèse
Cachet de la bibliothèque universitaire
2
À notre Président de Jury,
Monsieur le Médecin Chef des Services Dominique LECHEVALIER
Professeur agrégé du Val de Grâce
Vous nous faites l’honneur de présider notre jury de thèse. Nous vous remercions de l’intérêt que vous
portez à notre travail en y apportant votre expérience de rhumatologue. Recevez ici le témoignage de
notre profond respect.
À notre Directrice et Directeur de Thèse,
Madame le Médecin en Chef Aurélie MAYET,
Monsieur le Médecin en Chef Jérôme LEYRAL,
Vous êtes les initiateurs de ce travail. Vous nous avez accompagnés et aidés avec une très grande
disponibilité durant sa réalisation. Veuillez tous deux recevoir l’expression de notre sincère gratitude.
3
Aux Membres de notre Jury,
Monsieur le Médecin en Chef Damien RICARD
Professeur Agrégé du Val-de-Grâce
Vous avez accepté de siéger parmi nos juges. Votre présence est un honneur en tant que
Coordonnateur National de la Recherche Clinique du Service de Santé des Armées. Soyez assuré de
notre respectueuse gratitude.
Monsieur le Médecin en Chef Jean-Baptiste MEYNARD
Professeur Agrégé du Val de Grâce
Nous vous remercions de l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger notre travail. Soyez
assuré de notre respectueuse considération.
Monsieur le Professeur Claude ATTALI
Enseignant au département de médecine générale de la faculté de médecine Paris-Est Créteil
Nous vous remercions pour la relecture de ce travail de thèse, et de l’honneur que vous nous faites en
y apportant votre expérience de médecin généraliste et investigateur en recherche clinique.
Madame le Médecin en Chef Catherine Verret
Nous sommes honorés de votre présence pour juger ce travail. Veuillez trouver ici l’expression de
notre profonde considération. Vous remerciant tout particulièrement pour votre soutien
méthodologique dans la rédaction du protocole.
4
ÉCOLE DU VAL-DE-GRÂCE
À Monsieur le Médecin Général Inspecteur François PONS
Directeur de l’École du Val-de-Grâce
Professeur agrégé de l’École du Val-de-Grâce
Officier de la Légion d’honneur
Commandeur de l’Ordre National du Mérite
À Monsieur le Médecin Général Jean-Bertand NOTTET
Directeur adjoint de l’École du Val-de-Grâce
Professeur agrégé de l’École du Val-de-Grâce
Chevalier de la Légion d’honneur
Officier de l’Ordre National du Mérite
Chevalier des Palmes académiques
5
À ma fiancée,
Pour ton amour et ton soutien dans chaque épreuve rencontrée
À mes parents,
Pour votre amour et la force que vous m’avez donnée tout au long de mes études
À mes frères, Matthieu et Arnaud,
Pour vos encouragements
À ma belle-famille,
Pour les heureux moments partagés
À mes amis,
Ceux du Lycée Militaire d’Aix en Provence (France et Ivan, Hatziri et Guillaume P, Aurélien),
ceux de Santé Navale et de Lyon (Justine et Mathias, Guillaume B, Jean-Guillaume, Vincent, Mathieu,
Philippe, Charles, Hugo, Amélie).
Au Pharmacien en Chef Christine Amourette du Bureau de Recherche Clinique de la Direction
Centrale du Service de Santé des Armées,
Pour avoir facilité ce travail.
À la Pharmacie à Usage Intérieur de l’Hôpital d’Instruction des Armées de Bégin et au Pharmacien en
Chef Patrick Le Garlantezec,
Pour m’avoir guidé dans la mise en place de l’essai.
6
TABLE DES MATIÈRES
TABLES DES FIGURES ET TABLEAUX.............................................................................. 8
GLOSSAIRE (par ordre alphabétique)..................................................................................... 9
AVANT-PROPOS .................................................................................................................... 11
INTRODUCTION.................................................................................................................... 13
1.
La douleur _______________________________________________________________ 13
1.1.
Définition ........................................................................................................................... 13
1.2.
Supports neuro-biochimiques de la douleur....................................................................... 14
1.2.1.
Les voies de transmission de la douleur .................................................................................. 14
1.2.2.
Neuromédiateurs au niveau périphérique ................................................................................ 17
1.2.3.
Neuromédiateurs au niveau médullaire ................................................................................... 21
1.3.
1.3.1.
Les douleurs inflammatoires par excès de stimulations nociceptives ..................................... 22
1.3.2.
Les douleurs neuropathiques ................................................................................................... 23
1.4.
Douleur aiguë et Douleur chronique .................................................................................. 24
1.4.1.
La douleur aiguë ...................................................................................................................... 24
1.4.2.
La douleur aiguë fait le nid de la douleur chronique ............................................................... 24
1.5.
2.
Physiopathologie des différents types de douleurs ............................................................ 22
Traiter la douleur aiguë post-traumatique .......................................................................... 25
Intérêt de la lidocaïne en emplâtre dans le traitement de la douleur aiguë post traumatique
26
3.
2.1.
Les patchs dans la douleur aiguë........................................................................................ 26
2.2.
Mécanisme d’action de la lidocaïne en emplâtre ............................................................... 27
2.3.
Pourquoi la voie transdermique ?....................................................................................... 28
2.4.
Forme thérapeutique de la Lidocaïne en emplâtre ............................................................. 29
2.5.
Hypothèses de l’étude EFFILE .......................................................................................... 31
Epidémiologie de la douleur en traumatologie __________________________________ 31
3.1.
Les Accidents du sport en population civile ...................................................................... 32
3.1.1.
Description générale de l’incidence des accidents du sport .................................................... 32
3.1.2.
Répartition des accidents selon le sport ................................................................................... 32
3.1.3.
Répartition des accidents selon le mécanisme ......................................................................... 32
3.1.4.
Répartition des accidents selon la lésion et son siège.............................................................. 33
3.2.
La traumatologie au sein des forces armées ....................................................................... 33
3.3.
Conséquences de la traumatologie sur la santé au travail [37,38] ..................................... 35
MATÉRIEL ET MÉTHODES ................................................................................................ 37
1.
L’organisation de la recherche clinique en France ______________________________ 37
1.1.
Généralités sur la recherche clinique ................................................................................. 37
1.2.
Fondements législatifs et réglementaires de la recherche clinique .................................... 38
1.3.
Présentation des instances éthiques.................................................................................... 39
7
2.
La recherche clinique à l’AP-HP _____________________________________________ 40
2.1.
Gouvernance de la recherche dans les CHU ...................................................................... 41
2.2.
Organisation de la promotion de la recherche clinique à l’AP-HP .................................... 41
2.3.
Principales sources de financements des projets ................................................................ 46
2.4.
Conclusion sur l’efficience de la recherche clinique à l’AP-HP ........................................ 46
3. Organisation de la recherche clinique dans le Service de Santé des Armées ____________ 47
3.1. Réorganisation de la Direction Centrale du Service de Santé des Armées et impact sur la filière
recherche ........................................................................................................................................ 47
3.1.1. Organisation de la filière recherche au sein du SSA .................................................................... 505
3.1.2. L’évolution de la Recherche Clinique (RC) au sein du SSA : une réflexion actuelle.................... 50
3.2. Le Réseau actuel des acteurs de la recherche clinique au sein du SSA .................................. 51
3.3.
Nécessité d’une Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation (DRCI) au sein du SSA
52
3.3.1.
Organisation de la recherche clinique et à l’innovation dans les établissements de santé sur le territoire
national. 52
3.3.2.
3.4.
Intérêt pour le SSA. ................................................................................................................. 53
Démarches réglementaires de mise en œuvre d’une recherche biomédicale dans le SSA. 54
RÉSULTATS............................................................................................................................ 58
DISCUSSION .......................................................................................................................... 61
Retour d’expérience : de l’idée à l’essai ____________________________________________ 61
Retour d’expérience : Propositions ________________________________________________ 65
CONCLUSION ........................................................................................................................ 68
RÉFÉRENCES (par ordre alphabétique, appelées dans le texte) ......................................... 69
ANNEXES................................................................................................................................ 74
ANNEXE 1 : Calcul du score SIGAPS ____________________________________________ 75
ANNEXE 2 : Organigramme sur le parcours de l’investigateur au sein du SSA __________ 76
ANNEXE 3 : Frise chronologique de l’étude EFFILE ________________________________ 78
ANNEXE 4 : Projet de recherche clinique transmis pour expertise _____________________ 80
ANNEXE 5 : Projet de recherche clinique retenu pour un financement _________________ 81
ANNEXE 6 : Autorisation d’action au nom du promoteur ____________________________ 82
ANNEXE 7 : Projet de Recherche Clinique ________________________________________ 83
ANNEXE 8 : Protocole de Recherche Clinique _____________________________________ 91
8
TABLES DES FIGURES ET TABLEAUX
Figure 1: Aspect histologique cutané et nocicepteurs .............................................................. 14
Figure 2: Ganglion de la racine dorsale Ou du trijumeau ......................................................... 15
Figure 3 : Innervation nociceptive de la corne dorsale de la moelle épinière .......................... 15
Figure 4 : Projections des neurones nociceptifs sur le tronc cérébral et le cerveau ................. 16
Figure 5 : Récepteurs, nociception et inflammation ................................................................. 18
Figure 6 : Transmission du message nociceptif, vue d’ensemble simplifiée permettant d’illustrer le
« gâte contrôle » ....................................................................................................................... 22
Figure 7 : Principes d’action locale (A) ou systémique (B) des agents administrés en transdermique
.................................................................................................................................................. 27
Figure 8 : Inhibition des influx nociceptifs des fibres A delta et C par blocage des canaux sodiques
.................................................................................................................................................. 28
Figure 9 : Organigramme Recherche Clinique AP-HP ............................................................ 42
Figure 10 : Organigramme hiérarchique de la filière Recherche au sein du Service de Santé des
Armées ...................................................................................................................................... 49
Figure 11 : Organigramme des Principaux liens entre les différents acteurs de la recherche clinique du
SSA ........................................................................................................................................... 52
Figure 12 : Démarches réglementaires selon le type d'étude (recherches biomédicales) ........ 55
Tableau 1 : Avantages et limites de la voie transdermique ...................................................... 29
Tableau 2 : Publications récentes du patch de lidocaïne 5% en douleur aiguë [25-31] ........... 30
Tableau 3 : Difficultés rencontrées et solutions proposées ...................................................... 67
9
GLOSSAIRE (par ordre alphabétique)
AcVC Accident de la Vie Courante
AMM Autorisation de Mise sur le Marché
ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament
AP-HP Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
AVIESAN Alliance Nationale pour les Sciences de la Vie et de la Santé
BGRC Bureau de Gestion de Recherche Clinique
Bureau REC Bureau Recherche Clinique
CEA Commissariat à l’Energie Atomique
CHU Centre Hospitalo-Universitaire
CMA Centre Médicaux des Armées
CNEC Centre National d’Entraînement Commando
CNIL Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés
CNRS Centre National de la Recherche Scientifique
CPP Comité de Protection à la Personne
CRMBSP Comité de la Recherche Biomédicale et de la Santé Publique
DC Directeur Central
DCSSA Direction Central du Service de Santé des Armées
DGOS Direction Générale de l’Offre de Soins
DIRC Délégation Interrégionale à la Recherche Clinique
DPM Direction de la Politique Médicale
DRCD Département de la Recherche Clinique et du Développement
DRCI Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation
DRSSA Direction Régional du Service de Santé des Armées
EN Échelle Numérique
EVA Échelle Visuelle Analogique
EVDG École du Val-de-Grâce
GH Groupe Hospitalier
HIA Hôpital d’Instruction des Armées
HPST loi Hôpital, Patients à la Santé et aux Territoires
IL Inter-Leukine
INRA Institut National de la Recherche Agronomique
INRIA Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique
Inpes Institut national de prévention et d’éducation pour la santé
Inserm Institut national de la santé et de la recherche médicale
InVS Institut de Veille Sanitaire
IRBA Institut de Recherche Biomédical des Armées
IRD - Institut de Recherche pour le Développement
MC Médecin en Chef
MCS Médecin Chef des Services
MGA Médecin Général des Armées
MGI Médecin Général Inspecteur
MERRI Missions d’Enseignement, de Recherche, de Référence et d’Innovation
OSE Offre de Soins et Expertise
PA Potentiel d’Action
PCA Pharmacie Centrale des Armées
PC Pharmacien en Chef
PUI Pharmacie à Usage Intérieur
10
PHRC Programme Hospitalier de Recherche Clinique
RC Recherche Clinique
SAU Service d’Accueil des Urgences
SSA Service de Santé des Armées
TIOR Techniques d’Intervention Opérationnelle Rapprochée
TMS Troubles Musculo-Squelettiques
URC Unité de Recherche Clinique
11
AVANT-PROPOS
La lidocaïne est un produit anesthésique, utilisé pour les anesthésies locales ou régionales. Plus
récemment des formes trans-cutanées ont été mises au point : une des plus connues est la pommade
Emla®, très utilisée pour prévenir les douleurs induites de certains gestes invasifs (ponction lombaire,
ponction pleurale, voie veineuse, ponction artérielle…). La lidocaïne est également disponible sous
forme d’emplâtres dosés à 5% (commercialisés par le laboratoire Grünenthal sous l’appellation
Versatis®).
Le Versatis® dispose de l’AMM pour le traitement des douleurs neuropathiques post-zostériennes.
Plus généralement de nombreuses études, ainsi que des recommandations d’experts attestent de
l’efficacité du Versatis® pour le traitement des douleurs neuropathiques.
Notre pratique quotidienne au Service d’Accueil des Urgences (SAU) de L’Hôpital d’Instruction des
Armées (HIA) Bégin, suggère que le Versatis® apporte également un bénéfice dans la prise en charge
de la douleur aiguë post-traumatique : les patients victimes de traumatismes costaux (contusions et/ou
fractures costales) ou de traumatisme malléolaires (contusions et/ou entorses) sembleraient être plus
rapidement et mieux soulagés lorsqu’une application de Versatis® est réalisée sur le site douloureux
en plus du traitement antalgique conventionnel.
Il n’existe cependant à ce jour aucune étude de grande envergure permettant d’étayer cette
impression clinique. C’est pourquoi nous proposons la réalisation de ce travail qui permettra d’évaluer
objectivement l’efficacité du Versatis® dans la prise en charge des douleurs aiguës traumatiques.
Pour ce faire nous proposons l’élaboration d’un protocole d’étude intitulé : « Efficacité de la lidocaïne
en emplâtres dosés à 5% dans la prise en charge de la douleur aiguë traumatique (Etude EFFILE) ».
Les objectifs de ce travail de thèse sont :
-
de présenter les mécanismes physiologiques expliquant l’intérêt de la Lidocaïne dans le traitement
de la douleur aiguë traumatique, afin de permettre une amélioration de sa prise en charge et donc
de ses conséquences à long terme ;
-
de présenter l’organisation de la recherche clinique en France et au sein du Service de Santé des
Armées (SSA), afin de comprendre le parcours de l’investigateur permettant d’aboutir à une
recherche biomédicale ;
-
d’élaborer le protocole de l’étude EFFILE, visant à évaluer l’efficacité à court terme de la
lidocaïne dans l’analgésie multimodale des douleurs traumatiques, grâce aux deux objectifs
précédents. Et contribuer activement à la mise en place de cet essai, ce qui inclut, en plus de la
12
rédaction du protocole, la participation aux démarches règlementaires et techniques inhérentes à
l’étude (dossiers CPP et ANSM, placebo) ;
-
enfin de faire part du retour d’expérience ayant permis d’éprouver le fonctionnement des structures
de recherche clinique du SSA, pour être en mesure de faire apparaître les difficultés éprouvées par
les investigateurs freinant la recherche clinique. Avec la finalité d’apporter un support aux futurs
investigateurs pour dynamiser leurs travaux.
Pour
des
raisons
de
standardisation
de
rédaction,
nous
avons
adopté
la
structure
Introduction/méthodes/résultats/discussion (IMRaD) pour la présentation de ce travail, même si ce
dernier ne décrit pas à proprement parler les résultats d’une étude clinique : Le plan s’articule donc
comme suit :
-
une partie introduction sur la physiopathologie de la douleur aiguë traumatique, l’intérêt de la
lidocaïne dans le traitement de ce type de douleur, enfin l’épidémiologie de la traumatologie dans
le milieu civil et militaire ;
-
une partie matériel et méthode comportant la réglementation en matière de recherche biomédicale
en France et plus particulièrement au sein du SSA permettant l’élaboration de notre protocole
d’étude ;
-
une partie résultats comportant les grandes lignes du projet de recherche clinique que nous avons
initié et du protocole de l’étude (fourni en annexe);
-
une partie discussion qui fait part de notre retour d’expérience en tant qu’investigateur, qui
abordera les problématiques soulevées par la recherche au sein du SSA avant d’ouvrir sur les
perspectives sur la suite de l’étude mise en place.
Compte-tenu des délais attendus en ce qui concerne les démarches légales pour la mise en
place d’une étude de ce type, ce travail ne comporte pas les résultats de l’étude. L’objectif est ici en
priorité de promouvoir la recherche clinique au sein du SSA en décrivant les étapes préalables à la
mise en place d’une recherche biomédicale.
13
INTRODUCTION
Cette première partie rappelle les mécanismes physiopathologiques de la douleur, ainsi que les
différents types de douleurs qu’ils impliquent. La spécificité de la douleur aiguë post-traumatique et
son évolution vers une douleur chronique seront plus particulièrement développées, ainsi que la
compréhension des mécanismes permettant d’envisager la pertinence de l’utilisation de la Lidocaïne
en emplâtre dosé à 5% dans la douleur aiguë post-traumatique. Enfin les données épidémiologiques
sur la traumatologie seront présentées, démontrant le problème de santé qu’elle représente, justifiant
des moyens thérapeutiques supplémentaires.
1. La douleur
1.1. Définition
Douleur :
La douleur est définie par l’Association Internationale pour l’Etude de la Douleur (IASP) [62]
comme : « une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, associée à un dommage
tissulaire réel ou potentiel ou décrite en termes d’un tel dommage. »
Nociception :
La nociception concerne les mécanismes qui génèrent la douleur en réponse à un stimulus
nociceptif, ou décrit comme tel par des sujets normaux. Le terme « nociception » est souvent assimilé
à tort au terme douleur. En effet, la nociception ne concerne que la transmission et l’intégration des
stimuli nociceptifs qui ne donnent pas nécessairement lieu à une expérience douloureuse.
Réciproquement, la douleur est une expérience beaucoup plus riche, qui peut survenir en l’absence de
stimulus nociceptif, par exemple lors des douleurs chroniques ou centrales liées à une pathologie
neurologique.
L’intérêt de la définition de la douleur donnée par l’IASP est de mettre sur un même plan les
dimensions sensorielles et affectives. Le traitement d’une information nociceptive s’effectue en
parallèle au niveau de différentes structures centrales : Il s’agit notamment, du thalamus latéral et du
cortex pariétal pour la composante sensori-discriminative ; du système réticulaire, du thalamus médian
et du système limbique pour la composante affective [62].
L’expérience douloureuse est donc souvent influencée par un ensemble de facteurs dont la complexité
est liée au fait qu’ils dépendent de l’état affectif et/ou émotionnel ainsi que de la motivation du patient.
14
1.2. Supports neuro-biochimiques de la douleur
L’étude de ces supports suppose de rappeler des notions importantes d’anatomie afin de
comprendre comment les stimuli nociceptifs activent les fibres nerveuses périphériques et comment
les messages nociceptifs sont acheminés vers le système nerveux central et y génèrent une douleur.
La transmission, la modulation, la perception du message nociceptif sont la résultante de la libération
de nombreuses substances biochimiques, les unes excitatrices, les autres inhibitrices du système
nerveux central. La connaissance de ces substances et de leurs récepteurs est essentielle pour
comprendre les mécanismes d’action des antalgiques.
1.2.1. Les voies de transmission de la douleur
1.2.1.1.
Nocicepteurs et fibres afférentes primaires
Au début du XXème siècle, Sherrington concluait que la nociception était un processus
spécifique et que les stimuli nocifs activaient les fibres nerveuses appelées nocicepteurs [4]. Toutefois
ce n’est qu’au milieu du XXème siècle que Burgess et Perl [4] puis Bessou et Perl [4] enregistrèrent
l’activité des fibres Aδ (fibres fines myélinisées) et des fibres C (fibres très fines non myélinisées)
[Figure 1]. Elles répondent toutes deux à des stimuli mécaniques ou thermiques intenses. Les
terminaisons libres transforment alors les stimuli thermiques et nociceptifs en potentiel d’action (PA).
Figure 1: Aspect histologique cutané et nocicepteurs
15
Ces nocicepteurs appartiennent à des neurones somatosensoriels en « T » dont le corps
cellulaire est localisé dans le ganglion de la racine dorsale de la moelle ou dans le ganglion de Gasser
pour le complexe trigéminal [Figure 2]. Ainsi le neurone nociceptif primaire présente quatre parties :
Figure 2: Ganglion de la racine dorsale Ou du trijumeau
Tissue
Nocicepteur
Nerf
Axone
Corne dorsale de
la ME ou noyau spinal du trijumeau
Corps cellulaire
Terminaison centrale
-
une terminaison périphérique qui « transforme » le signal nociceptif en PA ;
-
un long axone périphérique qui conduit les potentiels d’action vers le ganglion ;
-
un corps cellulaire dans le ganglion qui contrôle le phénotype et l’intégrité du neurone ;
-
un court axone central qui conduit les PA du ganglion à l’élément présynaptique au contact du
neurone somatosensoriel central, situé dans la corne dorsale de la moelle [5].
1.2.1.2.
Neurones de la corne dorsale de la moelle épinière et du noyau spinal du
trijumeau
La projection centrale des nocicepteurs est localisée dans la région superficielle de la corne
dorsale (subdivisée en couches de I à VI) ; où elle transmet les influx synaptiques aux neurones de
second ordre au sein des couches I et II principalement mais aussi directement aux couches plus
profondes V et VI [Figure 3]. Les PA transmis aux couches superficielles sont ensuite relayés par les
neurones de second ordre aux couches profondes V et VI.
Figure 3 : Innervation nociceptive de la corne dorsale de la moelle épinière
16
Les neurones des couches I et II reçoivent une projection massive des fibres nociceptives Aδ et
C. Les neurones de la couche V en reçoivent une projection modeste ; en revanche ils reçoivent une
projection dense des neurones des couches I et II (et de fibres Aβ et Aα, non décrites, il s’agit de
mécanorécépteurs tactiles et proprioceptifs).
On peut ensuite décrire le trajet spinal des fibres nociceptives. Les axones issues des neurones
de second ordre de la couche I et V de la corne dorsale cheminent, respectivement en position dorsale
et ventrale, dans le Quadrant Ventro-Latéral (QVL) controlatéral de la moelle épinière. D’où le fait
que chez l’homme, l’interruption du QVL par une cordotomie induit une incapacité du patient à
ressentir la douleur du côté controlatéral de la lésion [6]. Le rassemblement des axones des neurones
cheminant par le QVL forme les faisceaux spinothalamique et spinoréticulaire.
1.2.1.3.
Projections des neurones nociceptifs sur le tronc cérébral et le cerveau
Figure 4 : Projections des neurones nociceptifs sur le tronc cérébral et le cerveau
17
Les neurones de la couche I de la corne dorsale et du noyau spinal du trijumeau se terminent
essentiellement dans trois régions du système nerveux central : au niveau du tronc cérébral, l’aire
parabrachiale latérale et la substance grise périaqueducale ventrolatérale, et au niveau de l’encéphale,
le thalamus latéral [7]. Ces trois régions jouent un rôle important dans l’homéostasie neurovégétative
et émotionnelle, la réaction de défense et la discrimination somatosensorielle [Figure 4].
Les projections ascendantes des neurones de la couche V sont moins bien connues que celle de
la couche I. La plupart des études récentes indiquent que ces projections, bien que relativement
diffuses, sont très abondantes au niveau des structures réticulaires du tronc cérébral et tout
particulièrement dans le bulbe rachidien. Il faut rappeler que le rôle de la formation réticulaire bulbaire
dans la nociception a été suggéré de longue date. En effet, les anciennes études anatomiques de
dégénérescence avaient déjà montré que la très grande majorité des fibres cheminant dans le QVL se
terminaient au niveau du bulbe rachidien. Les neurones de la couche V projettent sur quatre sites
[Figure 4] : le noyau réticulaire latéral, le subnucleus reticularis dorsalis, le noyau réticulaire
gigantocellulaire et le noyau parabrachial interne latéral. Ces quatre sites sont impliqués dans les
réactions motrices et végétatives (telles que l’éveil et l’état d’alerte) en réponse à des messages
nociceptifs et proprioceptifs [8,9].
1.2.1.4.
Conclusion
Le grand nombre des structures impliquées dans la nociception n’est que le reflet de la
complexité de cette sensation. En effet, la nociception n’est pas une simple variante d’une sensation
tactile, c’est aussi un état émotionnel très particulier, accompagné de modifications profondes de
l’homéostasie végétatives et de réponses motrices, comportementales et cognitives très importantes
dont le but évident est d’échapper ou de minimiser les conséquences du stimulus nociceptif.
Les mécanismes d’action de la Lidocaïne seront présentés par la suite, nous pouvons
d’ores et déjà préciser à nos lecteurs que l’effet de la lidocaïne en emplâtre se produit en
périphérie. Empêchant la transformation du signal nociceptif en potentiel d’action (PA) au
niveau des nocicepteurs périphériques, les fibres Aẟ et C. Ce qui implique une interruption de
la transmission PA vers les structures anatomiques centrales.
1.2.2. Neuromédiateurs au niveau périphérique
Lorsque notre corps subit un assaut suffisant pour créer une lésion, les cellules endommagées
libèrent leur contenu dans l'espace extracellulaire. Cela constitue une véritable "soupe inflammatoire"
18
qui va déclencher la sécrétion d'autres molécules dans un processus connu sous le nom
d'inflammation. En moins de 15 ou 30 secondes, une rougeur et une chaleur dues à une vasodilatation
des vaisseaux sanguins apparaît autour de la blessure. Cette réponse inflammatoire, produisant aussi
un oedème et libération de substances chimiques, atteint son maximum 5 à 10 minutes plus tard.
Il s’agit du phénomène de sensibilisation périphérique provoqué par un stimulus nociceptif,
comme dans le cadre d’une douleur aiguë post-traumatique qui nous intéresse. En effet, une
stimulation nociceptive est presque toujours associée à une lésion tissulaire qui libère des facteurs
sensibilisants, une dégranulation des mastocytes et une activation des leucocytes à l’origine du
processus inflammatoire. Il en résulte globalement une sensibilisation progressive des nocicepteurs qui
répondent plus fort pour une même stimulation douloureuse (phénomène d’hyperalgésie) et qui
peuvent répondre à des stimuli normalement non nociceptifs (phénomène d’allodynie) [31].
Figure 5 : Récepteurs, nociception et inflammation [32]
TNF : tumor necrosis factor ; IL : interleukine ; PAF : platelet activating factor ; VRL : vanilloid receptor-like ; ASIC :
acid-sensing ionic channel ; EP : récepteur de la prostaglandine E ; IP : récepteur de la prostaglandine I ; TTXr :
tetrodotoxine-resistant ; TTXs : tetrodotoxine-sensitive ; SNS : canal sodique sensoryneurone specific.
19
Cette figure représente les facteurs susceptibles d’activer et/ou de sensibiliser les nocicepteurs à la
suite d’une lésion tissulaire. Trois groupes de facteurs interviennent :
 les premiers - H+, adénosine triphosphate (ATP) - sont directement liés à la lésion tissulaire et
activent les nocicepteurs, déjà excités directement par le stimulus causal lui-même ;
 les seconds - bradykinine, histamine, sérotonine (5-HT), prostaglandines (PG), leucotriènes,
cytokines pro-inflammatoires, facteur de croissance (nerve growth factor [NGF]) - sont liés aux
processus inflammatoires : ils sensibilisent les nocicepteurs aux stimuli physiques et à l’action des
autres substances ;
 les derniers sont des peptides - substance P (sP), neurokinine A, peptide associé au gène de la
calcitonine (CGRP) - libérés par les nocicepteurs eux-mêmes.
A titre informatif les glucocorticoïdes bloquent la phospholipase A2 et, par conséquent, le
métabolisme des leucotriènes et des prostaglandines alors que les anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) ne bloquent que la cyclo-oxygénase 2 (COX-2).
La Lidocaïne quant à elle permet le blocage des canaux sodiques, empêchant le flux d’ions H+ et
d’ATP, ce qui empêchent donc l’activation des nocicepteurs Aẟ et C en périphérie.
La fonction chémoréceptrice des nocicepteurs est déterminante pour engendrer les douleurs
inflammatoires et on sait depuis longtemps que les extraits de tissus traumatisés sont eux-mêmes
algogènes. En outre, les terminaisons nerveuses des fibres sensorielles sont protégées par une barrière,
le périneurium, qui isole le tissu endoneurial en empêchant le passage des grosses molécules et des
molécules hydrophiles comme les peptides. Lors d’une inflammation, la rupture de cette barrière
facilite la diffusion de ces molécules et par conséquent leurs effets sur leurs cibles potentielles. Les
substances algogènes peuvent être formées localement ou être circulantes, leur action étant alors
facilitée par la fréquente contiguïté des terminaisons libres des fibres Aδ et C avec les artérioles et les
veinules [31,32].
L’inflammation résulte de la libération de diverses substances dont un bon nombre sont neuroactives.
Ces substances peuvent être classées en trois groupes en fonction de leur principale origine : les
cellules lésées, les cellules de la lignée inflammatoire et les nocicepteurs eux-mêmes.
1.2.2.1.
Substances produites par les cellules lésées
La lésion tissulaire est à l’origine de la libération d’ATP et d’ion H+ [9] [Figure 5], seules
substances excitatrices à proprement parler, les autres étant avant tout « sensibilisatrices ». Les ions
H+ activent le récepteur ASIC-1 et sensibilisent le récepteur VR-1. La liaison de ces deux récepteurs
ainsi que celui de l’ATP (P2X3) avec leurs ligands respectifs se traduit par l’ouverture de canaux
cationiques qui dépolarise la terminaison libre de la fibre, créant le potentiel d’action. C’est
précisément le site d’action de la lidocaïne : celle-ci sature les canaux sodiques, empêchant le
flux d’ATP et d’ions H+ et donc la dépolarisation de la terminaison libre du nocicepteur [31,32].
20
1.2.2.2.
Substances produites par les cellules de la lignée inflammatoire
La bradykinine est un peptide formé sous l’action enzymatique des kallikréines plasmatique ou
tissulaire à partir de deux α2 globulines, elles-mêmes synthétisées dans le foie et appelées kininogènes
[31] [Figure 5]. Les mastocytes libèrent l’histamine – prurigineuse puis douloureuse à concentration
plus élevée – ainsi que la sérotonine, issues en outre des agrégats plaquettaires. La synthèse des
prostaglandines à partir de l’acide arachidonique est déclenchée dans les cellules exposées à des
agents pro-inflammatoires -cytokines, mitogènes, endotoxines - par l’induction de la cyclo-oxygénase
2 (COX-2). Ces substances se lient à des récepteurs spécifiques pour phosphoryler des protéineskinases (PKA, PKC) qui vont :
 augmenter l’efficacité de canaux sodiques insensibles à la tétrodotoxine (TTXr) ;
 abaisser le seuil des récepteurs-transducteurs comme VR-1.
Les macrophages libèrent des cytokines (Tumor necrosis factor [TNF], interleukine [IL]1, IL6,
IL8) et des neurotrophines (NGF) [9]. Certaines de ces substances se lient à leur récepteur pour
constituer un complexe qui est internalisé puis transporté vers le soma du neurone ganglionnaire
rachidien. Ainsi, le NGF se lie au récepteur à forte affinité TrkA pour constituer le complexe
NGF/TrkA qui est transporté vers la cellule ganglionnaire pour y modifier la synthèse protéique,
notamment accroître celle des canaux sodiques insensibles à la tétrodotoxine. Ces derniers empruntent
ensuite le flux axonal rétro-grade pour enrichir les terminaisons libres.
1.2.2.3.
Substances produites par les nocicepteurs eux-mêmes
Le troisième groupe de substances neuroactives sont des peptides - substance P, CGRP,
neurokinine A - libérés par les nocicepteurs eux-mêmes et capables directement ou indirectement de
les sensibiliser [Figure 5]. L’amplification du message est alors assurée non seulement par leur
libération au sein du foyer inflammatoire, mais également par le biais d’un recrutement
supplémentaire de fibres adjacentes activées ou sensibilisées, notamment par le phénomène du réflexe
d’axone.
C’est ce qu’on appelle l’inflammation neurogène [31]. Ainsi, les fibres afférentes primaires, elles
aussi, contribuent à cette « soupe inflammatoire » en libérant des neuropeptides qui participent à la
sensibilisation en « tache d’huile » des nocicepteurs. Cet ensemble d’interactions neurochimiques
subtiles fournit le substratum au phénomène d’hyperalgésie dont le point de départ concerne à la fois
le tissu lésé (hyperalgésie primaire) mais aussi les tissus sains qui l’entourent (hyperalgésie
secondaire). Ces données permettent en outre d’entrevoir le « cercle vicieux » que peut constituer la «
soupe inflammatoire» dans certains états algiques.
21
1.2.3. Neuromédiateurs au niveau médullaire
La corne dorsale de la moelle doit être considérée non seulement comme une plaque tournante
des informations nociceptives mais également comme une véritable usine biochimique. Caractérisée
par une concentration importante de substances excitatrices et inhibitrices, intervenant dans les
processus de transmission et de filtrage de l’information nociceptive. Deux groupes principaux de
substances sont responsables de la transmission des messages nociceptifs périphériques vers les
neurones spinaux [31] :

les acides aminés comme le glutamate qui sont les neurotransmetteurs à proprement parler ;

les neuropeptides qui sont les neuromodulateurs des effets des premiers. Ce sont ces neuropeptides
qui sont à l’origine de la théorie du « gate control » décrit pour la première fois en 1965 par
Patrick Wall et Ronald Melzack [Annexe 7, Figure 6]. Pierre angulaire de la chronicisation de
nombreuses douleurs chroniques, la théorie du « gate control » stipule qu'il existe un neurone qui
inhibe les messages douloureux venant des nerfs périphériques (des fibres Aδ) : Les fibres
nerveuses myélinisées du tact et du toucher A et B stimulent ce neurone ou interneurone ce qui va
inhiber les messages douloureux provenant des fibres nerveuses Aδ et C. Il existe donc une
ramification de neurones intermédiaires situés le long de la moelle épinière, dans la substance grise
qui filtrent les messages douloureux grâce à l'excitation provenant des fibres nerveuses du toucher
et du tact A et B.
Leur libération, par exocytose des vésicules synaptiques, est déclenchée par le calcium
cytosolique des terminaisons des fibres afférentes primaires Aδ et C. Les neuropeptides sont très
nombreux (substance P, somatostatine, CGRP, cholécystokinine, neurokinine A, ...) et pourraient jouer
le rôle de neuromodulateurs, c’est-à-dire de substances endogènes qui, sans avoir d’effets propres,
modulent les effets excitateurs ou inhibiteurs des neurotransmetteurs (acides aminés excitateurs et
inhibiteurs).
Les neuromédiateurs centraux ne sont pas décrits dans ce travail : en effet l’action de la
lidocaïne se situant en périphérie par blocage des canaux sodiques, il n’y a alors plus de potentiel
d’action et donc plus de mise en jeux des neuromédiateurs centraux. Leur description n’est donc pas
nécessaire pour la compréhension de l’étude.
22
Figure 6 : Transmission du message nociceptif, vue d’ensemble simplifiée permettant d’illustrer le « gâte contrôle »
1.3. Physiopathologie des différents types de douleurs
Pour mieux comprendre la diversité des expériences douloureuses, la variabilité de leur
sémiologie clinique mais également la nécessité de combiner des approches thérapeutiques diverses, il
est utile de distinguer deux types principaux de douleurs sur la base des mécanismes
physiopathologiques : La douleur inflammatoire et la douleur neuropathique. Ce sont en effet des états
différents de fonctionnement du système nociceptif qui sont à l’origine de ces deux types de douleurs.
Le mécanisme nous intéressant dans notre étude étant celui de la douleur inflammatoire, induite
lors d’un traumatisme.
1.3.1. Les douleurs inflammatoires par excès de stimulations nociceptives
Elles sont liées à une augmentation des messages nociceptifs directement générés par les
nocicepteurs périphériques au sein des tissus lésés [53]. Il s’agit du mécanisme douloureux le plus
fréquent, le processus pathologique activant le système physiologique de transmission des messages
nociceptifs vers la moelle puis vers les structures centrales. A l’origine, la réaction inflammatoire se
23
manifeste par les signes cardinaux classiques : douleur, rougeur, chaleur et oedème. Un contrôle
insuffisant de ces manifestations élémentaires peut entraîner dans un premier temps une sensibilisation
des nocicepteurs périphériques puis ensuite des modifications centrales se caractérisant par une
hyperexcitabilité des neurones directement impliqués dans le transfert des messages nociceptifs
(sensibilisation centrale).
Lorsque la lésion provoque le stimulus nociceptif, le système de la douleur entre dans un mode
de fonctionnement différent et la relation entre la stimulation et les réponses évoquées change
profondément :

la douleur peut devenir spontanée (présente en l’absence de stimulation) ;

dans la région lésée, le seuil de la douleur est abaissé et un stimulus douloureux est perçu de
manière plus intense (hyperalgésie) ;

la douleur peut se prolonger bien au-delà de l’application du stimulus ;

un stimulus très léger (effleurement) peut devenir intensément douloureux (allodynie) ;

cette hypersensibilité s’étend habituellement au-delà de la région lésée (« hyperalgésie
secondaire»).
L’usage de la lidocaïne nous permettrait une meilleure antalgie de ce type de douleurs au
vu de son action sur les terminaisons libres des nocicepteurs.
1.3.2. Les douleurs neuropathiques
Il est intéressant de noter que la lidocaïne en emplâtre détient l’Autorisation de Mise sur
le Marché (AMM) pour le traitement de ce type de douleur exclusivement, ce qui semble limiter
ses possibilités d’usage thérapeutique.
Les douleurs neuropathiques sont toujours associées à des lésions nerveuses périphériques ou
centrales [53] : à l’origine, existe une lésion soit d’un nerf périphérique, soit d’une zone du système
nerveux central, responsable d’une réduction des influx (désafférentation). Sur un plan strictement
fondamental, ces douleurs sont toujours liées à un dysfonctionnement des mécanismes de contrôle et
de transmission des messages nociceptifs.
La douleur neuropathique résulte d’une lésion ou transformation pathologique du système
somesthésique, y compris celui de la douleur elle-même, qui entre dans un mode de fonctionnement
pathologique inadapté. Au tableau des symptômes de la douleur inflammatoire, il convient alors
24
d’ajouter des douleurs « spontanées» continues (sensation permanente de brûlure, de torsion, de
dilacération) ou paroxystiques (sensation de décharges « électriques » en salve), de douleurs dans une
région par ailleurs insensible (la paradoxale « anesthésie douloureuse ») ou encore de douleurs dans un
membre fantôme après désafférentation (arrachement du plexus brachial ou amputation d’un membre
par exemple) [53], des paresthésies (fourmillements, picotements, engourdissements,...) et des
dysesthésies (sensations très désagréables quoique non douloureuses).
Des troubles sudoraux, vasomoteurs et trophiques leur sont parfois associés, ce qui suggère une
perturbation du système sympathique. Différents termes (causalgie, algodystrophie, reflex sympathetic
dystrophy, sympathetically maintained pain) ont été proposés pour désigner ces syndromes, qui font
souvent suite à des lésions traumatiques; aujourd’hui, on les désigne plutôt sous le terme générique de
« syndrome douloureux régional complexe ». En tout état de cause, bien que regroupées sous un
même terme parce qu’elles partagent des éléments sémiologiques communs, l’ensemble des douleurs
neuropathiques regroupent en réalité des entités très variées sur le plan anatomoclinique qui restent
inexpliquées sur le plan physio-pathologique.
1.4. Douleur aiguë et Douleur chronique
1.4.1. La douleur aiguë
La douleur aiguë, d’installation récente ≤ 48 heures, est considérée comme un signal d’alarme
qui protège l’organisme [62] : elle déclenche des réactions dont la finalité est d’en diminuer la cause et
d’en limiter les conséquences, la nociception en l’occurence. La douleur aiguë doit être considérée
comme un symptôme : elle est utile, protectrice. Son mécanisme générateur est habituellement
monofactoriel. Il peut exister une composante affective intervenant dans l’expression douloureuse, il
s’agit habituellement d’un simple état d’anxiété.
1.4.2. La douleur aiguë fait le nid de la douleur chronique
L’effet « nocif » du facteur temps apparaît très clairement : de manière conventionnelle, il est
classique de fixer la limite séparant les douleurs aiguës et chroniques entre 3 et 6 mois [62]. En fait,
toute douleur rebelle à un traitement symptomatique et étiologique bien adapté, doit faire évoquer la
notion de « Syndrome Douloureux Chronique » : dans ce contexte, la douleur a perdu toute valeur
protectrice. Elle est destructrice, dévastatrice tant sur le plan physique que psychologique et social. Le
recours à la notion de « syndrome » permet de souligner d’emblée la nécessité d’une évaluation
25
multifactorielle, prenant en considération les différentes manifestations physiques, psychologiques,
comportementales et sociales intervenant dans l’expression douloureuse.
Au fil du temps, l’attitude du patient se caractérise par un déni catégorique de toute implication
psychologique susceptible d’intervenir dans la genèse et l’expression douloureuse tandis que,
parallèlement, interviennent de nombreux « facteurs de renforcement » qu’il conviendra de prendre en
considération lors de l’étape difficile d’évaluation.
Les facteurs de risques de chronicité identifiés dans la problématique de la douleur sont
d’ordre : personnel, habitudes de vie, environnementaux [11]. Les meilleurs prédicteurs de passage à
la chronicité étant les facteurs psychosociaux.
Quelle relation unit douleur aiguë et douleur chronique ? Ce problème reste en grande partie
non résolu, la question s’est déjà posé dans le milieu chirurgical, mais pas en traumatologie [3].
Les chirurgies les plus concernées étant chirurgie thoracique, chirurgie viscérale et amputations. Les
douleurs chroniques post-chirurgicales sont très souvent en rapport avec des lésions nerveuses et ont
les caractéristiques de douleurs neuropathiques. Il existe une relation entre l'intensité de la douleur
postopératoire et la survenue de douleur chronique. Toutefois, des douleurs postopératoires
particulièrement intenses peuvent relever d'un processus pathologique particulier (traumatisme
nerveux) qui est le facteur principal de la pérennisation des douleurs.
D’autre part l’étude des processus physiopathologiques expliqués précédemment nous ont
permis de mieux comprendre le lien entre douleur aiguë et douleur chronique : les « cercles vicieux »
par lesquels les neuromédiateurs tant périphériques que centraux favorisent leurs propres libérations
pourraient provoquer des phénomènes de sensibilisation à long terme. Ainsi un excès de stimulations
nociceptives lors d’un traumatisme serait susceptible d’engendrer une douleur chronique selon son
évolution et l’inefficacité du traitement symptomatique proposé.
Un traitement antalgique optimal et efficace suggère une diminution du passage de la
douleur aiguë à la douleur chronique, justifiant l’intérêt de rechercher des alternatives
thérapeutiques antalgiques dans la prise en charge de la douleur.
1.5. Traiter la douleur aiguë post-traumatique
La douleur post-traumatique a été définie précédemment comme une douleur
inflammatoire aiguë par excès de nociception, dont le point de départ se trouve au niveau
périphérique, par l’activation des potentiels d’action au niveau des terminaisons libres des
nocicepteurs Aδ et C. Selon l’OMS les modalités de prescription pour les douleurs aiguës
nociceptives post-traumatiques sont les suivantes [2, 47, 61] :
26

les antalgiques de palier I, ou antalgiques dits périphériques, actuellement disponibles sont le
paracétamol, l’acide acétylsalicylique et les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Le
nefopam appartient également aux antalgiques de palier 1, bien qu’il soit d’action centrale. Les
paliers 1 sont habituellement indiqués dans le traitement symptomatique des douleurs d'intensité
légère à modérée (Echelle Visuelle Analogique (EVA) < 3) ;

les antalgiques de palier II sont indiqués dans le traitement symptomatique des douleurs
d’intensité modérée à intense (EVA 3 < < 6). Ils regroupent les opioïdes faibles commercialisés
pour la grande majorité en association avec un antalgique périphérique, le plus souvent le
paracétamol : codéine associée au paracétamol et/ou à l’acide acétylsalicylique, ou à l’ibuprofène,
tramadol seul ou associé au paracétamol, dihydrocodéine ;

les antalgiques de palier III sont indiqués dans les douleurs intenses (EVA > 6) et/ou rebelles aux
antalgiques de niveau plus faible. Ils regroupent les opioïdes forts agonistes purs (morphine,
péthidine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone), agonistes partiels (buprénorphine) ou agonistesantagonistes (nalbuphine).
Malgré la diversité des antalgiques disponibles selon l’intensité de la douleur, celle-ci reste
sous-évaluée, sous-estimée et donc insuffisamment traitée, tant lors de la prise en charge
préhospitalière que hospitalière [57]. Selon une étude conduite en 2012 au Service SAU de l’HIA
Bégin [60], ou nous allons mener notre essai clinique : La prévalence de la douleur y était élevée
(71,2%), et de moyenne intensité (médiane 5/10). Seulement 28,1 % des patients ont bénéficié d'un
traitement antalgique au SAU. En revanche 79,6 % ont reçu une prescription d'antalgiques en
ordonnance de sortie. La prise en charge était insuffisante en terme de niveau d'antalgie proposé par
rapport au niveau de douleur présenté dans 90,7 % des cas aux urgences et dans 63,1 % des cas en
sortie. Ces chiffres sont superposables à ceux observés au niveau national [21].
Ce constat a motivé l’élaboration de notre étude EFFILE : l’évaluation et la prise en
charge de la douleur constituent un véritable enjeu de santé publique, d’ailleurs rappelé par le
ministère des affaires sanitaires et sociales [19].
2. Intérêt de la lidocaïne en emplâtre dans le traitement de la douleur aiguë post traumatique
2.1. Les patchs dans la douleur aiguë
L’application directe sur la peau d’un agent médicamenteux sans effraction cutanée a été
rapidement utilisée, car simple et bien tolérée. Déjà à l’époque gréco-romaine, les sucs de pavot
étaient préparés en concoction comme application locale pour les douleurs. Alors que la feuille de
27
“coca” était utilisée dans les civilisations précolombiennes, c’est seulement en 1860 que Niemann
isole de celle-ci un alcaloïde, la cocaïne, qui ne sera administré en première anesthésie locale qu’en
1885 par Halsted. Ainsi, l’Atropa Belladonna, contenant de nombreux alcaloïdes dont l’atropine,
l’hyoscyamine et la scopolamine est décrite en emplâtre dès 1872 dans le British Medical Journal. Ces
dérivés naturels ont été parmi les premiers topiques (du grec topos : local) proposés en l’absence
d’autres voies plus efficaces d’administration.
Les patchs transdermiques, dispositifs apposés sur la peau et permettant une absorption
percutanée locale et progressive d’un agent pharmaceutique actif, sont une réelle évolution de ces
moyens thérapeutiques et ont été commercialisés plus récemment [10,56]. Le premier patch a été
autorisé en 1979 et comportait de la scopolamine. Le patch antalgique est donc un dispositif
d’administration transdermique d’un agent agissant localement ou par voie systémique sur la douleur.
Ainsi, selon la nature de l’agent antalgique délivré, le patch doit être mis sur la cible douloureuse et il
a alors un effet topique (anesthésique local ou anti-inflammatoire), où peut être placée à distance de la
zone douloureuse lorsque l’efficacité repose sur l’action systémique (opioïdes type fentanyl) [Figure
7].
Figure 7 : Principes d’action locale (A) ou systémique (B) des agents administrés en transdermique
2.2. Mécanisme d’action de la lidocaïne en emplâtre
Les agents antalgiques administrés par voie transdermique agissent selon deux modes distincts
[Figure 7] :

une réduction de la conduction nerveuse nociceptive et/ou de la réaction inflammatoire localement,
en faveur d’un effet topique (pour la lidocaïne ou les AINS) ;

diffusion vers la vascularisation dermique puis la circulation générale afin d’entrainer un effet
systémique (pour les opioïdes).
28
Les anesthésiques locaux tels que la lidocaïne agissent en bloquant la conduction du PA
du premier neurone, à partir des nocicepteurs cutanés des fibres C et Aδ stimulées et situées en
région épidermique et dermique de la peau. La lidocaïne à 5% appliquée topiquement induit
cliniquement une hypoesthésie thermique et une hypoalgésie à la manœuvre du pic-touche
suggérant une inhibition isolée, mais partielle de la conduction des fibres Aδ et C [23,28] [Figure
8].
La Lidocaïne en emplâtre commercialisé sous l’appellation Versatis® présente donc un double
mode d’action : une action pharmacologique lors de la diffusion de la lidocaïne et une protection
mécanique de l’emplâtre qui protège la zone hyper sensible (plus anecdotique). La lidocaïne contenue
dans l’emplâtre diffuse de façon continue dans la peau, produisant un effet antalgique local.

action pharmacologique : Inhibition des influx nociceptifs des fibres A delta et C par blocage des
canaux sodiques ;

action mécanique : Protection contre les stimuli allodyniques et hyperalgésiques.
D’autre part la physiopathologie du « gate control » nous suggère un troisième mécanisme d’action de
la lidocaïne en emplâtre :

la neuromodulation, consistant à contrôler la stimulation des neurones par la lidocaïne en emplâtre
niveau de son site d’action grâce à « l’effet tact » : Les fibres nerveuses myélinisées du tact et du
toucher A et B stimulent ce neurone ou interneurone inhibant ainsi les messages douloureux
provenant des fibres nerveuses Aδ et C.
Figure 8 : Inhibition des influx nociceptifs des fibres A delta et C par blocage des canaux sodiques
2.3. Pourquoi la voie transdermique ?
29
Les voies les plus simples et directes d’administration sont privilégiées afin de pouvoir
soulager rapidement certains symptômes, tels que la douleur, tout en limitant au maximum les effets
secondaires systémiques [58] [Tableau 1]. La voie d’administration transdermique permet donc d’agir
directement sur la cible, en imitant l’absorption systémique et réduisant le pic de concentration
plasmatique, tout en évitant pour certaines molécules un premier passage hépatique. Il s’agit d’une
excellente alternative à des agents dont les effets secondaires sont fréquents par voie systémique.
Avantages
 Eviter l’absorption digestive et le premier passage
hépatique
 Réduction des effets secondaires systémiques et des
pics de concentration plasmatique
 Atteinte plus aisée des concentrations efficaces
stables.
 Administration continue et prolongée
 Atteinte directe de la cible
 Simplicité d’utilisation, application non
douloureuse
 Acceptation et adhésion au traitement facilitées
 Réduction du coût
 Solution thérapeutique acceptable en cas
d’inaccessibilité de la voie orale
Limites
 Diffusion à travers le Stratum Corneum des
molécules uniquement inférieures à 500 Da.
 Atteinte des arborisations nerveuses superficielles
pour les agents in situ
 Les médicaments topiques sont en solution à la fois
aqueuse et lipophile
 Variabilité à la fois intra- et interindividuelle de la
perméabilité cutanée, que la peau soit saine ou non
 Enzymes cutanées pouvant modifier le métabolisme
de l’agent avant absorption cutanée, avec réduction
d’efficacité
 Irritation cutanée localisée fréquente (érythème,
oedème)
Tableau 1 : Avantages et limites de la voie transdermique [58]
2.4. Forme thérapeutique de la Lidocaïne en emplâtre
Le patch de Lidocaïne à 5% (Versatis®) est un système occlusif de libération transdermique
continue qui est appliquée sur la zone cible sur une période de 12h par 24h.
Il s’agit d’un emplâtre médicamenteux : emplâtre blanc d'hydrogel avec une base adhésive, collé à un
support non-tissé de téréphtalate depolyéthylène embossé "Lidocaïne 5%" et recouvert d’un film
protecteur de téréphtalate de polyéthylène [23]. Chaque emplâtre médicamenteux (10 cm x 14 cm)
contient 700 mg (5% m/m) de lidocaïne (50 mg de lidocaïne par gramme de base adhésive). Ses
principaux excipients sont : Parahydroxybenzoate de méthyle 14 mg ; Parahydroxybenzoate de
propyle 7 mg ; Propylène glycol 700 mg.
Il dispose de l’AMM pour le traitement symptomatique des douleurs neuropathiques postzostériennes (DPZ) [24,27], même si les algologues l’utilisent largement dans les autres douleurs
neuropathiques avec peau saine, de type diabétique ou ischémique [43,54] [Tableau 2]. En raison de
son efficacité locale immédiate et prolongée (> 12h), il a déjà été proposé sur des douleurs
30
traumatiques telles que les fractures costales [25, 63] pour des études de faibles puissances. Plus
récemment, certains auteurs ont évoqué son intérêt en analgésie postopératoire : ainsi, il a en effet été
proposé dans différentes chirurgies avec succès [Tableau 2] en dehors d’une indication AMM. Le
patch de lidocaïne pourrait également être proposé pour les chirurgies orthopédiques sous
arthroscopies, la vidéothoracoscopie et autres coelioscopies [22,55]. L’effet local diffuse alors
suffisamment en profondeur et étendue sous le patch, avec une atteinte proportionnelle à la taille des
fibres nerveuses [56].
Auteurs
Jaber AA
Année de
publication
2009
Habib AS
2009
Gilhooly D
2011
Zink KA
2011
Type de
douleurs
Hernie
inguinale par
coelioscopie
Prostatectomi
e laparotomie
Type d’étude
Randomisée
Vs contrôle
Nombre de
patients
30
Randomisée
Vs placebo
70
Cesarienne
Cas clinique
1
Fractures
costales
Randomisée 58
vs traitement
antalgique de
pallier 3
(Morphine)
Résultats
Réduction
EVA de 40%
Réduction
EVA à la toux
de 19-33%
Réduction
EVA de 50%
Réduction
EVA ≥ 75%
Tableau 2 : Publications récentes du patch de lidocaïne 5% en douleur aiguë [20,22,25,43,54,55,63]
L’étude de Zink [63] ressemble à notre étude EFFILE, que nous souhaitons mener à plus
grande échelle, son étude comprenait [Tableau 2] :
 29 Patients dans le groupe Patch de Lidocaïne (PL) ;
 29 Patients dans le groupe Contrôle (C) traité par morphine.
Dans les 24 heures suivant la mise en place du patch, les patients du groupe PL ressentaient une baisse
significative de l’intensité douloureuse, mesurait par échelle numérique : PL 1.2, C 0.0, p = 0.01. A
J60, Les patients du groupe PL ressentaient une baisse significative de l’intensité douloureuse des
douleurs post-fracturaires : PL 7.7, C 12.2, P < 0.01).
L’étude de Zink, utilisant la Lidocaïne en emplâtre, est donc enthousiasmante pour
débuter notre propre étude : Non seulement la Lidocaïne permet une meilleure antalgie que la
morphine pour le traitement de la douleur aiguë post-traumatique, mais en plus elle permet de
diminuer la douleur chronique post-traumatique.
31
2.5. Hypothèses de l’étude EFFILE
Les mécanismes d’action présentés ci-dessus expliquent l’efficacité de la lidocaïne en
application locale dans la douleur chronique neuropathique : en inhibant le PA du premier neurone,
elle diminue les afférences douloureuses vers la moelle épinière. Or la douleur aiguë emprunte les
mêmes voies de transmission. Nous pouvons donc penser que la lidocaïne en application locale est
également efficace dans cette situation.
Nous formons par conséquent l’hypothèse que le Versatis® permettrait une baisse significative
de l’intensité douloureuse, visible dès les premières heures et durable durant la ou les premières
semaines d’évolution d’un traumatisme. Nous proposons son usage pour les traumatismes aiguës
fermés, non chirurgicaux tels que les contusions, les lésions ostéo-articulaire, les lésions ligamentaires.
Afin de diminuer l’intensité douloureuse des patients, ainsi leur permettre une meilleure tolérance du
traumatisme, une guérison plus précoce et donc un risque de douleur post-traumatique moindre.
3. Epidémiologie de la douleur en traumatologie
La répartition des traumatismes va nous permettre de montrer que la population éligible
au traitement par lidocaïne en emplâtre est large en soin primaire de médecine générale. Qu’ils
surviennent dans le milieu civil ou militaire, ils ont une incidence importante et de lourdes
conséquences en matière de retombées économiques et sociales.
Dans le milieu civil, l’Institut de Veille Sanitaire (InVS), a pour mission d’assurer la
surveillance épidémiologique de l’état de santé de la population et son évolution. Cette surveillance
s’exerce aussi dans le domaine des traumatismes [48]. En pratique on distingue souvent deux
catégories de traumatismes selon l’intentionnalité :

les traumatismes intentionnels regroupent les suicides et tentatives de suicides, les agressions et
violences, les faits de guerre ;

les traumatismes non intentionnels regroupent les accidents de la circulation, du travail et de la
vie courante.
Les Accidents de la Vie Courante (AcVC) sont les plus nombreux des "traumatismes non
intentionnels". Ils constituent un problème majeur de santé publique, touchant tous les âges et tous les
groupes humains d’après le ministère des affaires sanitaires et sociales [34].
En France, on estime que plus de 11 millions de personnes sont victimes d’un AcVC chaque
année [33], dont 4,5 millions avec recours aux urgences hospitalières, entraînant plusieurs centaines de
milliers d’hospitalisations [26, 59]. Les accidents liés à la pratique d’une activité sportive font partie
32
des AcVC. Il est intéressant de les prendre pour exemple car ils sont les principaux pourvoyeurs de
douleur aiguë traumatique. De plus le sport est au cœur de l’entraînement physique du militaire, nous
pouvons donc penser que l’épidémiologie des traumatismes sportifs au sein de la population civile est
comparable à celle des militaires.
3.1. Les Accidents du sport en population civile
La description de l’incidence des accidents de sport la plus récente en population Française
résulte de l’enquête permanente sur les AcVC (Epac) de 2004 à 2005 [49,50], menée par l’InVS à
partir des données transmises par les centres hospitaliers participant au réseau Epac.
3.1.1. Description générale de l’incidence des accidents du sport
Parmi les 179 676 enregistrements d’AcVC de la base Epac 2004-2005, 32 007 (17,8 %)
étaient des accidents de sport. Le taux d’incidence de ces accidents a été estimé à 15,1 pour mille
personnes (22,0 pour mille hommes et 8,6 pour mille femmes). Ils correspondent en effectif à 910 000
accidents de sport chaque année en France, 640 000 hommes et 270 000 femmes entraînant un sexratio de 2,3 hommes pour une femme. C’est entre 25 et 34 ans que le sex-ratio était le plus marqué en
faveur des hommes (hommes/femmes=4,2).
3.1.2. Répartition des accidents selon le sport
Plus de deux accidents de sport sur cinq (43 %) sont survenus lors de la pratique de sports
d’équipe. Parmi ces accidents, 70 % étaient des accidents de football, 10 % de basket-ball, 9 % de
rugby, 7 % de handball et 3 % de volley-ball. Les accidents impliquant un véhicule à roues sans
moteur ont constitué 20 % des accidents de sport. Il s’agissait dans 74 % des cas d’accidents de vélo,
18 % de roller et 7 % de skateboard. Les 10% d’accidents restant étant les accidents de gymnastique,
de sport hippique et de sport d’hiver.
3.1.3. Répartition des accidents selon le mécanisme
Les chutes ont été le mécanisme le plus fréquent (60 %). Elles étaient particulièrement
nombreuses pour les accidents de vélo (91 %), de sports d’hiver (83 %) et de sports hippiques (81 %).
Pour les sports d’équipe et de combat, un coup a été enregistré plus d’une fois sur trois (36 % et 35 %
respectivement). Les surmenages physiques aigus (étirement, élongation, etc.) sont surtout survenus
lors de la pratique d’un sport de raquette (20 %), d’athlétisme (19 %) ou de gymnastique (16 %). Les
33
traumatismes induits par ses mécanismes sont pour la plupart des contusions, éligibles au
traitement par lidocaïne en emplâtre.
3.1.4. Répartition des accidents selon la lésion et son siège
Les parties du corps les plus souvent lésées ont été en grande majorité les membres, inférieurs
(41 %) puis supérieurs (37 %). La tête a été blessée dans 13 % des accidents, le tronc 8 % et les autres
parties du corps 1 % (atteintes multiples). Les entorses ont été les lésions les plus fréquentes en sports
d’équipe (36 %), athlétisme (34 %) et sport de raquettes (31 %). En sport nautique, plus d’un quart des
lésions ont été des plaies (28 %). Pour les autres sports, les contusions ont été les plus fréquentes (37
% des lésions en gymnastique, 39 % en sport de combat, 41 % pour les sports hippiques, 32 % pour
les sports d’hiver et 28 % pour les autres sports). C’est pour les sports d’hiver, les sports hippiques et
le vélo qu’il y a eu le plus de fractures (29 % pour les deux premiers, 27 % pour le vélo).
3.1.5. Prise en charge des accidentés
Pour l’étude du réseau Epac, à la suite de leur passage aux urgences, la moitié (49 %) des
patients a été renvoyée chez eux sans suivi ultérieur après avoir été examinée. Un suivi ultérieur à
l’hôpital ou chez un médecin en ville a été nécessaire pour 44 % des patients et une hospitalisation
pour 7 %.
La prise en charge de la traumatologie implique un consumérisme médical important
avec un coût non négligeable pour la sécurité sociale, avoir un traitement antalgique pour les
patients victimes de traumatismes fermés non chirurgicaux permettrait une meilleure prise en
charge de la douleur et ainsi diminuer les consultations de suivi.
3.2. La traumatologie au sein des forces armées
La surveillance des traumatismes liés à l’entraînement militaire et au contexte opérationnel,
ainsi que leurs conséquences en termes de coût économique et humain, restent une zone d’ombre pour
le SSA à l’échelle nationale. Il n’existe pas de réseau Epac comme dans le milieu civil pour les
armées. Deux études sont actuellement en cours, menées par le Centre d’Epidémiologie et de Santé
Publique des Armées (CESPA) pour évaluer l’incidence des traumatismes lors de l’engagement, dont
un observatoire des blessures liées à l’entraînement physique militaire et sportif (EPMS).
En analysant les résultats du réseau Epac, il s’avère que les patients victimes de
traumatismes sont représentatifs de nos militaires en termes de tranches d’âge et de sexe. De
34
plus les conditions de survenue en milieu civil sont superposables aux activités des militaires lors
de leurs séances EPMS.
Nous savons que les pathologies liées à l’entraînement en milieu militaire ont des
conséquences physiques et psychologiques importantes sur les individus, et sont coûteuses pour la
collectivité sur les plans de la disponibilité opérationnelle et financière.
Quelques études ont été menées dans des centres de formation spécifiques afin de connaître la
répartition des traumatismes ainsi que leurs typologies. Prenons l’exemple du Centre National
d’Entraînement Commando (CNEC) [17] qui remplit aujourd’hui la mission principale de formation
aux techniques commandos et d’aguerrissement pour les cadres et engagés volontaires de l’armée
française par le biais de stage. Ces stages sont dispensés dans un contexte de stress physique et
psychique intense représentatif de l’entraînement en milieu militaire, favorisant la survenue de
traumatismes aigus. En 2002, au CNEC, 45 % des pathologies rencontrées en consultation avaient une
relation avec la survenue de traumatismes aigus. Les principaux traumatismes identifiés chez les
militaires sont les suivants :

les contusions osseuses ou des tissus mous et les plaies cutanées ;

les entorses ligamentaires et ostéo-articulaires (fractures et luxations) ;

les lésions musculo-tendineuses aiguës ;

les traumatismes divers : sonores aigus, lombalgies aiguës.
De 2003 à 2006, 936 traumatismes aigus ont été diagnostiqués chez les stagiaires au service
médical du CNEC, soit un taux d’incidence global de 44 ‰ stagiaires-semaines. Pour 15 % de
l’ensemble des traumatismes, un antécédent traumatique récent a pu être rattaché. Les traumatismes
aigus se répartissaient en quatre regroupements d’atteintes lésionnelles, comme cités précédemment
[17] :

les contusions et plaies, au nombre de 406, correspondaient à un taux d’incidence global de 19 ‰
stag-sem. Elles étaient réparties en 64 % contusions et 36 % plaies. Elles ont motivé la fin
prématurée du stage dans 10 % des cas, soit le taux le moins important de l’ensemble des
groupements d’atteintes lésionnelles. Sur l’ensemble, les activités mises en cause sont
essentiellement les parcours d’audace (42 %), les déplacements (28 %) et les Techniques
d’intervention opérationnelles rapprochées (TIOR, 19 %) ;

les lésions ostéo-articulaires aiguës comptaient 323 cas, soit un taux d’incidence de 14 ‰ stagsem. Elles ont motivé la fin prématurée du stage pour 54 % des cas. Les activités mises en cause
étaient essentiellement les déplacements (49 %), les parcours d’audace (27 %) et les TIOR (16 %).
35
Les atteintes des membres inférieurs prédominaient (70 %). Les types lésionnels retrouvés étaient
d’abord les entorses : 78 %, dont 68 % aux chevilles et 18 % aux genoux. Suivies par les fractures
(12 %) qui concernaient essentiellement les membres (29 % en inférieur et 26 % en supérieur)
mais aussi les os propres du nez, les côtes et le rachis. Enfin, les luxations représentaient 10 % des
lésions ostéoarticulaires dont 77 % de luxations d’épaule, doigts et coudes ;

les lésions musculo-tendineuses aiguës représentaient 12 % des traumatismes aigus et un taux
d’incidence de 5 ‰ stag-sem. Elles ont motivé la fin prématurée du stage pour 28 % des cas. Les
activités concernées étaient principalement les parcours d’audace (42 %), les déplacements (34 %)
et les TIOR (18 %) ;

les pathologies diverses représentaient 93 cas, soit 10 % des traumatismes aigus et un taux
d’incidence de 4 ‰ stag-sem, 23 % d’entre elles aboutissaient à l’arrêt prématuré du stage. Elles
regroupaient les traumatismes sonores aigus (7 cas), lombalgie aiguë. La majeure partie d’entre
elles (91 %) n’étaient cependant pas précisées.
Sur l’ensemble des traumatismes aigus recensés, les lésions les plus fréquemment
retrouvées étaient les contusions ainsi que les lésions ostéo-articulaires. A noter le taux
d’antécédents récents rattachables à chacun des trois types de lésions était supérieur au quart. Ce
qui nous laisse penser que des traumatismes mal traités sont pourvoyeurs de récidive.
Il faut prendre en compte les conséquences à plus long terme de ses blessures : arrêts de
travail, incapacités temporaire et permanente, non évaluées dans cet article. Ces résultats
confortent ceux de l’étude du Réseau Epac quand à la répartition des traumatismes dans la
population civile et militaire sur la population éligible au traitement par lidocaïne en
emplâtre. Ce traitement est donc tout particulièrement intéressant pour le médecin
généraliste militaire.
3.3. Conséquences de la traumatologie sur la santé au travail [37,38]
Enfin, pour évaluer le retentissement des traumatismes, en milieu civil et militaire, il convient
de décrire les troubles musculo-squelettiques (TMS) qui sont souvent des conséquences de ces AcVC,
ils représentent aujourd'hui l'une des questions les plus préoccupantes en santé au travail. En effet, les
TMS constituent la première cause de maladies professionnelles indemnisées et la première cause de
journées de travail perdues du fait des arrêts de travail [15]. Le dispositif de surveillance
épidémiologique des TMS en France a été mis en œuvre en 2002 par le département santé travail de
l'InVS. Les armées n’ont pas de dispositif de surveillance pour évaluer les TMS résultant des
traumatismes en service.
36
Les prémices de cette "épidémie" se sont annoncées en France au début des années 1990 avec
l'augmentation régulière, et qui n'a pas cessé depuis, des maladies professionnelles indemnisées tant au
régime général de Sécurité sociale qu'au régime agricole. En 2009, les TMS des membres et les
lombalgies représentaient 83 % des maladies professionnelles reconnues par le régime général [15]. Ils
constituent également la première cause de journées de travail perdues du fait des arrêts de travail,
avec la perte, en 2008, de plus de huit millions de journées de travail. Ils se situent au 2ème rang des
causes médicales de mise en invalidité, après les affections psychiatriques et au premier rang des
causes de mise en invalidité de première catégorie (invalides "capables d'exercer une activité
rémunérée").
Du fait de leur fréquence et de leurs conséquences médicales, fonctionnelles et
professionnelles (en termes de réduction d'aptitude voire d'inaptitude au poste de travail et de
risque de rupture de la vie professionnelle), les TMS secondaires aux traumatismes constituent
l'une des questions les plus préoccupantes en santé au travail dans les pays industrialisés.
L’usage de la Lidocaïne en emplâtre, permettant de traiter plus efficacement les douleurs
aiguës post-traumatiques ainsi que leurs passages à la chronicité, pourraient alors permettre de
diminuer l’incidence de survenue des TMS.
Après avoir présenté les mécanismes physiologiques démontrant l’intérêt de la lidocaïne dans
le traitement de la douleur aiguë traumatique ainsi que la prévalence des traumatismes en soins
primaires, nous souhaitons donc mettre en place une recherche biomédicale, visant à évaluer
l’efficacité à court terme de la lidocaïne dans l’analgésie multimodale des douleurs traumatiques,
l’étude EFFILE.
Pour ce faire, nous allons répondre au second objectif de ce travail de thèse et présenter
l’organisation de la recherche clinique en France et au sein du Service de Santé des Armées (SSA),
afin de comprendre le parcours de l’investigateur permettant d’aboutir à une étude clinique. Avec pour
finalité de produire un retour d’expérience destiné aux futurs investigateurs et ainsi leurs apporter une
trame des échéances à respecter pour mener à bien leurs projets.
37
MATÉRIEL ET MÉTHODES
Ce travail de thèse porte sur l’élaboration de l’étude EFFILE : Après avoir justifié de la
pertinence de l’utilisation de la lidocaïne en emplâtre dans les douleurs aiguës post-traumatiques.
Nous allons présenter la recherche clinique en France permettant de comprendre comment élaborer
une recherche biomédicale telle que l’étude EFFILE.
1. L’organisation de la recherche clinique en France
1.1.
Généralités sur la recherche clinique
Le terme de recherche clinique recouvre l'ensemble des recherches à visées médicales menées
sur l'être humain. Elle se distingue de la recherche fondamentale qui se situe en amont de l'observation
et/ou de l'intervention sur l'être humain, dans la pratique, recherche fondamentale et recherche clinique
sont liées. Dans l’état actuel de la législation, la recherche clinique en France entre dans deux grandes
catégories :

la recherche biomédicale « interventionnelle » avec ou sans produits de santé (incluant les essais
cliniques), catégorie dont fait partie notre étude ;

la recherche « non interventionnelle », incluant la recherche sur échantillons biologiques ou les
études observationnelles.
Elle fait intervenir deux grands types d’opérateurs :

les promoteurs industriels (laboratoires privés) qui conduisent essentiellement des recherches sur
produits de santé ;

les promoteurs académiques (comme le SSA, ou l’Institut Pasteur par exemple) conduisent, outre
des recherches interventionnelles avec ou sans produits de santé, de nombreux autres types de
recherche : recherche sur échantillons biologiques d’origine humaine avec ou sans génétique,
recherche observationnelle épidémiologique.
Le terme « Recherche Clinique » intègre donc l’ensemble de ces catégories de recherche. A
chaque catégorie correspond un cadre éthico-règlementaire spécifique et complexe, faisant intervenir
de multiples instances et autorités compétentes dont les prérogatives diffèrent selon la catégorie de
recherche (autorisation ou simple avis). La connaissance de ces procédures administratives parfois
38
complexes est indispensable pour les opérateurs de recherche afin de ne pas ralentir la réalisation leurs
projets. Ceci implique des structures et des moyens humains spécifiquement dédiés. Ils permettent
d’anticiper et de faciliter les démarches éthico-règlementaires des chercheurs et donc d’obtenir les
accords nécessaires dans les meilleurs délais.
Nous nous limiterons ici au cadre législatif et réglementaire dans lequel se situe l’étude
EFFILE : une recherche biomédicale portant sur un médicament. En effet il s’agit du plus contraignant
en matière de réglementation.
1.2.
Fondements législatifs et réglementaires de la recherche clinique
En France, les recherches portant sur la personne humaine n’ont été réglementées par une loi
qu’à partir de 1988 : La loi Huriet-Serusclat [37]. Cette loi a institué une protection obligatoire des
individus qui se prêtent à des études de recherche clinique avec notamment, un devoir d’information
écrit vis-à-vis de ces personnes, la nécessité de recueillir leur consentement écrit et l’obligation de
couvrir les risques liés à la recherche par un contrat d’assurance spécifique. Tout projet de recherche
clinique impose désormais la constitution d’un dossier et sa soumission à l’avis d’un Comité
Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB). Le projet doit
comporter un promoteur et un investigateur principal. Il doit être obligatoirement déclaré par une lettre
d’intention à l’autorité de tutelle concernée (Agence du médicament, ou Direction Générale de Santé).
Cette loi définit le rôle du promoteur (établissements publiques, organismes à but lucratif, etc.) qui
assume la responsabilité légale du projet et de l’investigateur (médecin obligatoirement) qui dirige et
surveille la recherche et qui assume la responsabilité scientifique.
Depuis la création de la loi Huriet-Sérusclat, une directive européenne concernant le
rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres
relative à l’application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de
médicaments à usage humain a été adoptée le 4 avril 2001 par le Conseil de l’Europe. Cette
transcription nécessaire en droit français fut publiée le 9 août 2004 dans la loi n°2004-806 relative à la
politique de santé publique [38]. Cette loi a permis une structuration de la recherche sur la personne
humaine en France. Elle a défini trois types de recherches : recherche non interventionnelle, recherche
portant sur les soins courants et recherche biomédicales. Cette loi précise le rôle du promoteur et la
nécessité du recours à une assurance. Les recherches biomédicales (i.e. interventionnelles) doivent être
autorisées par l’autorité compétente (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de
santé ANSM depuis 2012) après avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CCP,
antérieurement CCPPRB). La loi du 9 Août 2004 et ses décrets d’application datant de 2006
39
constituent encore à l’heure actuelle le cadre réglementaire en vigueur en termes de recherche sur la
personne humaine.
Par ailleurs depuis 2009, les établissements de santé sont passés d’une dotation budgétaire
globale à une tarification à l’activité. Cependant, l’activité de recherche clinique ne se retrouvait pas
dans l’activité hospitalière. Le Ministère de la Santé a mis en place les Missions d’Enseignement, de
Recherche, de Référence et d’Innovation (MERRI) pour pallier ce problème. De nombreux indicateurs
se traduisent en termes financiers pour les établissements, notamment à travers la promotion des essais
cliniques, les inclusions dans les recherches biomédicales et les publications. De nombreuses
structures, notamment académiques, ont demandé une révision de ce dispositif, demandant la prise en
compte des recherches non interventionnelles, une meilleure définition des recherches avec un risque
minime, l’adaptation du recueil de consentement dans certaines situations particulières (situation
d’urgence…). Pour pallier ces différents éléments, la loi 2012-300 dite « Loi Jardé » a été adoptée le
5 mars 2012 [39]. Le CPP et L’ANSM garde leurs rôles dans le cadre des recherches
interventionnelles. Les décrets d’application de cette loi n’ont pas encore été publiés à ce jour.
La Directive européenne publiée en 2001 a été révisée en 2013 et le parlement européen a
adopté le « Règlement européen Essais cliniques » le 3 avril 2014. Ce règlement s’impose directement
dans les différents États membres, contrairement à la directive qui nécessite une transposition en droit
national. Ce règlement ne concerne que les recherches interventionnelles portant sur le médicament,
introduisant une approche basée sur le risque (recherche à fort ou faible niveau d’intervention) et
modifiant la notion de consentement en urgence. Il introduit également une notion de transparence,
avec accès public aux données, même individuelles sur la base du volontariat du promoteur. Ce
règlement pourrait entrer en vigueur en 2016. Deux autres règlements, en cours de finalisation,
devraient voir le jour en 2014 ou 2015, l’un portant sur les dispositifs médicaux et l’autre sur les
données personnelles.
1.3.
Présentation des instances éthiques
L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
L’ANSM assure la gestion et l’évaluation des recherches biomédicales portant sur les produits
de santé et hors produits de santé [30]. Elle s’appuie sur sa propre expertise et celle de ses experts
externes dans le cadre de groupes compétents en matière de recherches biomédicales. Le site principal
de l’ANSM se trouve en Ile de France à Saint-Denis dans le 93. Ses deux missions principales sont :

offrir un accès équitable à l’innovation pour tous les patients ;
40

garantir la sécurité des produits de santé tout au long de leur cycle de vie, depuis les essais initiaux
jusqu’à la surveillance après obtention de l’AMM.
D’une manière générale, l’Agence évalue la sécurité et la qualité des produits utilisés au cours
de la recherche, avec l’objectif de s’assurer que la sécurité des personnes se prêtant à la recherche
biomédicale est garantie. Ces actions débouchent sur la prise de décisions de police sanitaire pour le
compte de l’Etat français. L’évaluation des dossiers de recherche porte sur les dossiers de demande
d’autorisation d’essai clinique (AEC) et d’autorisation de modifications substantielles (AMS), les
effets indésirables graves et inattendus, les faits nouveaux, cliniques ou non cliniques, susceptibles de
porter atteinte à la sécurité des personnes se prêtant à la recherche et les rapports annuels de sécurité.
Le Comité de Protection des Personnes
Pour débuter, l'essai doit d’abord avoir obtenu un avis favorable du CPP puis avoir
l’autorisation de l'ANSM [51]. Chaque groupe hospitalier dispose d’un CPP référent propre à sa
région : Ile de France, Est, Ouest, Nord-Ouest, Sud-Ouest, Sud-est, Sud-méditerranéen. Le CPP rend
son avis sur les conditions de validité de la recherche.
La Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés
Créée par la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 modifiée dite "informatique et libertés" [40], la
Commission nationale de l’informatique et des libertés (CNIL) a pour mission essentielle de protéger
les données personnelles [36]. La CNIL est chargée de veiller à ce que l’informatique soit au service
du citoyen et qu’elle ne porte atteinte ni à l’identité humaine, ni aux droits de l’homme, ni à la vie
privée, ni aux libertés individuelles ou publiques. Elle exerce ses missions conformément à la loi
informatique et libertés qui la qualifie d'autorité administrative indépendante.
2. La recherche clinique à l’AP-HP
Pour comprendre l’importance de la recherche clinique pour les Groupes Hospitalier Français,
nous pouvons l’illustrer par le fonctionnement de la recherche clinique à l’Assistance Publique –
Hôpitaux de Paris (AP-HP). L’AP-HP correspond à un CHU composé de 12 Centres Hospitaliers.
Nous allons en présenter le fonctionnement afin de pouvoir identifier les structures qui sont à l’origine
de son efficience, afin de pouvoir la comparer au système de recherche du SSA.
41
2.1.
Gouvernance de la recherche dans les CHU
La recherche a toujours constitué une mission essentielle du service public hospitalier
(Ordonnance N°581373 du 30 Décembre 1958). Le développement de la recherche biomédicale et en
santé apparaît comme un objectif stratégique pour les Centres Hospitaliers Universitaires (CHU). La
loi n° 2009-879 du 21 juillet 2009 [41] portant réforme de l’Hôpital et relative aux Patients, à la Santé
et aux Territoires (HPST) comporte de nombreuses dispositions relatives à la recherche qui confirment
le rôle essentiel des CHU en ce domaine [42].
La loi place en effet la recherche au cœur de la mission et de la gouvernance des CHU. La
recherche est ainsi définie comme une mission de service public des établissements de santé (nouvel
article L. 6112-1 du code de la santé publique [14]) et la loi modifie le code de la recherche (article L.
112-2 [12]) pour mentionner explicitement que la recherche publique est organisée dans les
établissements de santé. Ce dispositif doit permettre de faire apparaître les Groupes Hospitaliers
comme des acteurs majeurs de la recherche biomédicale.
2.2.
Organisation de la promotion de la recherche clinique à l’AP-HP
2.2.1. Données chiffrées du poids de la recherche à l’AP-HP
Le poids de l’AP-HP dans le domaine de la recherche clinique peut être illustré par les chiffres
clés de l’année 2010 : Plus de 2 200 projets de recherche étaient en cours, tous promoteurs confondus
au 31 Décembre 2010.
2.2.2. Organisation de la promotion hospitalière en recherche clinique AP-HP et parcours de
l’investigateur
La figure 9 présente le parcours d’un investigateur à l’AP-HP [16] : l’équipe du Département
de la Recherche Clinique et du Développement (DRCD), tant la structure centrale (DRCD-Siège) que
les Unités de Recherche Clinique (URC), est à la disposition du personnel hospitalier (investigateur
cliniciens, infirmiers, …) qui souhaitent réaliser un projet de recherche en leur apportant une aide à la
construction et à la réalisation de leur projet de recherche clinique visant à définir, a priori, toutes les
conditions successivement nécessaires à la conception, au financement, à la promotion, à la
réalisation, à la valorisation et à la publication du projet.
42
Direction AP-HP
Comité de Recherche
en Matière
Biomédicale et de
Santé Publique
(CRMBSP)
Comité d’Evaluation
et de Diffusion des
Innovations
Techniques (CEDIT)
Direction de la
politique médicale
Délégation à la Recherche
Clinique et à l’innovation
(DRCI)
Unité de Recherche
Clinique (URC)
=
Groupe Hospitalier
Département de la
Recherche Clinique et
Développement (DRCD)
Délégation Interrégionale à
la Recherche Clinique île
de France (DIRC)
Commission
d’Expertise
Scientifique
Secrétariat
Projets transversaux
Pôle
Expertise
Pôle
Partenariat
Pôle Activités
supports
Pôle
Protocole
Pôle Appels à
projets
Pôle Qualité et Gestion
des Risques
Figure 9 : Organigramme Recherche Clinique AP-HP
Première étape : la formalisation de l’idée.
L’investigateur prend contact avec l’URC dont dépend l’hôpital. L’URC apporte une aide dans
la conception du projet pour les phases préparatoires de la recherche : Etude de faisabilité, rédaction
du protocole et des autres documents de la recherche, aide méthodologique et statistique, élaboration
du budget, constitution des dossiers pour les soumissions aux appels d’offres institutionnels [16].
Le temps passé à cette construction accroit non seulement les chances d’un projet d’être
financé et retenu à un appel d’offre, mais à plus long terme, sa vitesse de mise en place, de réalisation
et de publication.
Deuxième étape : accord de promotion et instruction du projet par le pôle promotion du DRCD.
Le pôle promotion du DRCD assure la prise en charge de l’instruction technico-réglementaire
des projets promus ou gérés par le DRCD pour l’obtention des autorisations auprès des différentes
instances : démarches réglementaires ANSM, CPP, CNIL, Assurance, déclaration des collections…)
[16].
43
L’engagement de responsabilité signé entre l’investigateur coordonnateur et le promoteur
formalise les engagements réciproques et les responsabilités des intervenants dans la recherche.
Troisième étape : mise en place et suivi de la recherche, réalisée conjointement par le DRCD et
l’URC.
Une fois les autorisations obtenues, le DRCD établit les conventions hospitalières (conventions
avec ou sans surcouts) avec les différents centres participants. La visite de mise en place de la
recherche réalisée par l’URC ne peut se faire qu’après signature de ces conventions par les centres
participants [16].
Au cours de l’étude, l’URC met à disposition du personnel contractuel :

l’Assistant de Recherche Clinique, afin d’assurer le contrôle qualité des projets (monitoring) et
le suivi de l’état d’avancement du recrutement des patients ;

le Technicien d’Etude Clinique sur le site de l’investigateur pour faciliter le recrutement des
patients et améliorer la qualité et le recueil des données. L’URC assure la coordination avec les
équipes scientifiques associées, les plateaux techniques mais également la gestion des crédits
de recherche.
Le DRCD pour sa part, assure :

l’évaluation de la sécurité des patients tout au long de la recherche ;

les demandes de modifications substantielles auprès de l’Afssaps et CPP ;

le suivi administratif (contrat de collaboration/ prestation / transfert de matériel
biologique….) ;

le suivi des recrutements des patients ;

le paiement des surcoûts aux centres hors-APHP participants ;

le suivi financier.
Quatrième étape : fin d’étude et publication.
Le DRCD se charge de la déclaration de fin d’étude à l’assureur, au CPP et à l’Afssaps,
l’archivage des documents de la recherche et la clôture du budget. L’URC se charge de la visite de
clôture, des saisies des données de l’analyse statistique et apporte une aide à la rédaction de l’article
[16].
44
2.2.3. Missions et responsabilités du DRCD et des URC (Structures déconcentrées du DRCDSiège)
Il convient de présenter Le DRCD en effet il s’agit du département de l’AP-HP qui est en
charge de l’articulation de la Recherche Clinique pour l’ensemble des Groupes Hospitaliers [18,19].
Missions du DRCD-Siège [18] :
Les missions et responsabilités du DRCD à l’AP-HP, sont regroupées en 4 fonctions principales : la
fonction stratégique, de pilotage et d’expertise, la fonction de gestion de projets, la fonction
d’évaluation et de contrôle, les fonctions de support : qualité, gestion, informatique.
a. La fonction stratégique, de pilotage et d’expertise
Le DRCD-Siège est en lien avec la Direction de la Politique Médicale (DPM) et sous l’autorité
de la Direction Générale. Il assure, sur son champs de compétence, l’interface avec les organismes de
recherche (Inserm, CNRS,…), les pouvoirs publics (Ministère de la Santé - DGOS, Ministère de
l’Enseignement Supérieur et de la Recherche…), les autorités administratives (ANSM, CNIL…) et les
instances nationales représentatives de la recherche (AVIESAN,…). Le DRCD anime également le
Comité de la Recherche en Matière Biomédicale et de Santé Publique (CRMBSP). Il dispose d’une
vision complète des activités de recherche conduites à l’AP-HP et assure une fonction d’expertise par
le biais de ces équipes.

promouvoir le développement de la recherche clinique ;

assurer la diffusion des appels à projets auprès des investigateurs ;

veiller à la production des indicateurs de la recherche par le Biais de la Délégation à la Recherche
Clinique et à l’Innovation (DRCI) : indicateurs de la part modulable de financement dédiée aux
MERRI à travers les outils développés à cet effet (SIGAPS, SIGREC) et en assurer l’analyse ;

valoriser les données et les résultats de la recherche : dépôts de demandes de brevets, contrats de
confidentialité, contrats d’exploitation (licence, commercialisation), contrats de transfert de savoirfaire, contrats d’accès aux données et/ou au matériel biologique.
b. La fonction de gestion de projets
Les principaux acteurs de la fonction gestion de projets sont : les pôles mentionnés sur
l’organigramme précédent. En raison du nombre important de protocoles de recherche gérés ou suivis
par l’AP- HP, le DRCD a créé des URC pour la gestion déconcentrée de certaines de ses missions.
45
c. La fonction d’évaluation et de contrôle
Afin d’améliorer la qualité des essais cliniques promus ou gérés par l’AP-HP, le pôle Qualité /
gestion des risques réalise des visites de conformité et des audits. Il intervient également dans
l’analyse des sinistres en appui du pôle expertise juridique du DRCD et sur saisine de la Direction des
Affaires Juridiques et des Droits des Patients.
d. Les fonctions de support : qualité, gestion, informatique
Ces 3 fonctions sont fondées sur des principes de délégation afin de faciliter la réalisation des
activités et la conduite des projets.
Missions des Unités de Recherche Clinique [19]:
Il existe 12 URC à l’AP-HP, 1 par Groupe Hospitalier ainsi que 2 URC transversales : URC en
économie de la santé et Unité d’Essais Cliniques (UEC) de l’AGEPS, Les principales missions des
URC sont les suivantes :

déployer une assistance méthodologique auprès des investigateurs ;

mettre en œuvre le monitoring des projets ;

assurer la gestion des données des projets ;

participer à la coordination des activités de recherche du groupe hospitalier.
2.2.4. Missions des Groupes Hospitaliers et Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation
Chaque Groupe Hospitalier de l’AP-HP est chargé de contribuer à l’action de l’Unité de
Recherche Clinique présente sur place [35,52] :
 élaborer et mettre en œuvre le volet recherche et innovation du projet médical du groupe
hospitalier, en cohérence avec le plan stratégique ;
 coordonner le CRMBSP local en lien avec l’université ;
 mobiliser les INVESTIGATEURS ;
 améliorer significativement les processus de gestion des activités de recherche par le biais de 4
fonctions avec le concours de la DRCI rattachés à l’APHP : gestion des ressources humaines,
du budget et contrats, de l’économa et enfin des ressources transversales (suivi des
indicateurs MERRI, référent SIGAPS et SIGREC).
46
La DRCI de l’APHP s’assure de la gestion des ressources transversales des Groupements
Hospitaliers. Son rôle est d’une haute importance, en effet elle permet la valorisation scientifique et
financière de la recherche : Dans le cadre de la T2A, la participation des établissements de santé aux
MERRI est financée via une enveloppe budgétaire spécifique, les MERRI [35]. L'application
SIGAPS-SIGREC permet le recensement des publications scientifiques et des essais cliniques réalisés
dans un établissement de santé. Elle comprend 3 modules :
 un module annuaire qui recense la liste des chercheurs (praticiens, paramédicaux,
ingénieurs, etc.) publiant de l’établissement et présente les structures internes de
l’établissement (UF, services, pôles, etc.) ;
 un module SIGAPS, qui recense les publications scientifiques par interrogation
automatique de la base de données Medline ;
 un module SIGREC, qui recense les essais cliniques et les inclusions réalisés par
l’établissement.
L’application SIGAPS-SIGREC est accessible en ligne via un portail. Il s’agit d’un outil
national commandité par le Ministère de la Santé, utilisé afin de quantifier l'activité de recherche en
établissement de santé et de calculer des indicateurs utilisés dans le cadre du financement MERRI
[Annexe 1 : Calcul du score SIGAPS et valeur en euro].
2.3.
Principales sources de financements des projets
Le financement des projets de recherche clinique au sein de l’AP-HP relève de la typologie des
appels à projets [1]. De manière à assurer la participation à l’ensemble des appels à projets les rôles du
DRCD et des URC sont primordiales dans la promotion hospitalière de la recherche clinique.
Nous pouvons citer les appels à projets externes : Plan Hospitalier de Recherche Clinique
National (PHRC), Plan Hospitalier de Recherche Clinique inter-régional,… Les Appels à projets
internes et enfin la promotion hors appel d’offres : Tout praticien peut demander à l’institution par le
biais du DRCD de se porter gestionnaire de son projet. Dans ce cas, le praticien doit avoir prévu le
financement nécessaire pour mener à bien son projet seul, en partenariat avec un industriel, une
association de malades ou une société savante.
2.4.
Conclusion sur l’efficience de la recherche clinique à l’AP-HP
Nous avons pu voir que la dynamique de la recherche clinique à l’AP-HP répond à la loi
HPST, la recherche est placée au cœur de la mission et de la gouvernance des Centres HospitaloUniversitaires.
47
L’organisation et la mise en œuvre de la de la recherche clinique de l’AP-HP repose sur le
Département de la Recherche Clinique et du Développement relayée dans chaque Groupes
Hospitaliers par les Unités de Recherche Clinique. Les missions conférées à chacune de ses instances
ont été expliquées exhaustivement de manière à prendre conscience de l’ampleur des démarches à
mettre en œuvre afin de soutenir les investigateurs dans leurs travaux de recherche.
Il est possible de constater l’efficience de l’AP-HP dans ce domaine compte tenu du nombre de projets
en cours, et de la mobilisation de leurs investigateurs pour participer à l’ensemble des appels à projets,
qu’ils soient nationaux ou internes. Il faut considérer les bénéfices engeandrés par cette activité de
recherche, qui sont à la hauteur des moyens humains et financiers consentis pour sa mise en œuvre.
Ces bénéfices se traduisent en terme de rayonnement scientifique et rentabilité financière par le biais
de la DRCI chargée de veiller à l’obtention des MERRI grâce à l’application SIGAPS-SIGREC.
L’AP-HP correspond à un CHU composé de 12 Centres Hospitaliers, le pôle hospitalier du
SSA correspond aussi à un CHU composé de 9 Hôpitaux d’Instruction des Armées. Le SSA souhaitant
promouvoir avec efficience son activité de recherche clinique il paraît utile de s’inspirer de celle de
l’AP-HP. Nous allons désormais présenter les instances de recherche du SSA.
3. Organisation de la recherche clinique dans le Service de Santé des Armées
Le SSA en tant que Centre Hospitalo-Universitaire se doit d’être en accord avec la dynamique
réglementaire nationale rappelée par la loi HPST. L’organisation de la recherche clinique y est
complexe à mettre en œuvre dans la mesure où les différents Hôpitaux d’Instruction des Armées
(HIA) et Centre Médicaux des Armées (CMA) sont répartis sur tout le territoire national. Les
structures responsables de la recherche au sein du SSA, situées à Paris centralisent l’ensemble des
projets de recherche. Nous allons présenter ces structures ainsi que leurs fonctionnements.
3.1. Réorganisation de la Direction Centrale du Service de Santé des Armées et impact sur la filière
recherche
3.1.1. Organisation de la filière recherche au sein du SSA
Le directeur central (DC), installé au plus près du chef d’état-major des armées (CEMA),
dispose d’un cabinet, d’un secrétariat de cabinet, d’un bureau Chancellerie et Officiers Généraux
(ChOG) et du bureau Communication et information (BCISSA). Le DC s’appuie sur quatre adjoints
(figurant dans l’organigramme ci-dessous). Les adjoints au DC veillent à la cohérence de l'ensemble
48
des actions conduites au sein du SSA, tout en exerçant des attributions relevant des domaines dont ils
sont particulièrement chargés. Chacun de ces adjoints à autorité directe sur une sous-direction et les
établissements relevant de son domaine d’attribution [Figure 10].
Au sein du SSA, la recherche clinique est pilotée par la sous-direction Offre de Soins et
Expertise (OSE) qui réunit sous l’autorité d’un adjoint au DC, les structures, instances ou dispositifs
qui réalisent les ambitions du SSA en matière de soins. Son objectif est de réussir l’insertion des
établissements du SSA dans la réforme de la santé avec l’inscription du SSA dans le dispositif de
la loi « Hôpital, patients, santé et territoire » (HPST), tout en faisant valoir l’exception militaire.
L’offre de soins en faveur de la communauté de défense est développée et encouragée. La
collaboration entre praticiens des centres médicaux des armées (CMA) et des hôpitaux d’instruction
des armées (HIA), ainsi qu’avec les chercheurs de l’institut de recherche biomédicale des armées
(IRBA), est renforcée.
Cette nouvelle organisation consolide la gouvernance centralisée des hôpitaux (aux niveaux
politique, économique et financier), définit la politique hospitalière du SSA et en suit l’exécution [44].
Il s’agit de renforcer les relations avec la santé publique en développant le dialogue et les coopérations
avec la Direction Générale de l’Offre de Soins (DGOS) et les Agences Régionales de Santé (ARS).
Le pilotage de la fonction recherche s’inscrit dans une démarche de performance économique
assise sur un dialogue de gestion par objectifs. Cette recherche, qu’elle soit mise en œuvre par
l’Institut de Recherche Biomédicale des Armées (IRBA) ou par les services médicaux hospitaliers ou
des armées, est centrée sur le besoin des forces, en cohérence avec le pilotage tripartite [État-major des
Armées – SSA – Direction Générale de l’Armement] de la recherche biomédicale de défense. La
recherche clinique du SSA reste en cohérence avec les évolutions organisationnelles et réglementaires
de ce secteur au niveau national. Elle est dynamisée et valorisée, notamment via le développement
d’une expertise dans le domaine médical et technique. C’est un enjeu majeur, gage du maintien des
agréments au sein des hôpitaux des armées.
49
Directeur Central du
Service de Santé des
Armées
Directeur Central Adjoint
du Service de Santé des
Armées
Adjoint Offre
de Soins et
Expertise
Adjoint Emploi
Adjoint
Ressources
spécialisées
Adjoint
Personnel et
écoles
Missions :
 Contribuer, sur leurs périmètres respectifs, à l’élaboration de la stratégie du SSA
 Garantir le pilotage stratégique des actions de la sous-direction
 Assurer le commandement organique des organismes subordonnés.
Sous-directeur
Hôpitaux-Recherche
Bureau Offre
de soins
Bureau
Politique
hospitalière
Organisme rattaché à
l’adjoint Offre de soins
et expertise section
Recherche
Bureau Recherche :
Mission : formuler la
politique de recherche du SSA
dans l’optique de répondre au
besoin des forces, veiller à son
application et à la mise en
conformité des activités de
recherche.
Bureau études
et expertise
scientifique
Bureau
Gestion de
l’activité
hospitalière
Bureau de Gestion de
Recherche Clinique (BGRC)
IRBA
Institut de Recherche
Biomédicale des Armées
Figure 10 : Organigramme hiérarchique de la filière Recherche au sein du Service de Santé des Armées [44]
50
3.1.2. L’évolution de la Recherche Clinique (RC) au sein du SSA : une réflexion actuelle
En Mai 2011, s’est tenu un séminaire de la recherche clinique du SSA à l’EVDG-Paris [45].
Regroupant cliniciens des HIA et des forces, chercheurs institutionnels, représentants de différents
bureaux de la DCSSA. La réflexion qui a ainsi été lancée à l’occasion de ce séminaire avait pour
objectif, d’une part de refonder la politique de recherche clinique (RC) du SSA et d’autre part de
dégager les actions à mener pour que le SSA s’inscrive clairement dans la dynamique réglementaire en
cours au niveau national.
Le DC a alors souligné l’intérêt d’étudier l’organisation de la recherche du SSA, ses modes de
gouvernance et de gestion, en prenant en compte les évolutions réglementaires. En corollaire à ces
orientations, l’accent devait être porté sur la dynamisation de cette recherche clinique, et sa nécessaire
valorisation, en termes scientifiques et financiers, comme en termes de propriété intellectuelle. En
somme ce séminaire a permis de :

traduire la volonté du SSA de s’inscrire dans une politique réglementaire de bonnes pratiques ;

prendre en compte l’importance de la RC dans la pratique hospitalière, gage de maintien des
agréments ;

renforcer les liens entre l’IRBA, les cliniciens des HIA et praticiens des forces ;

écrire la doctrine de la RC du SSA qui permettra d’assurer une politique en matière de finances et
de ressources humaines.
Le séminaire a également permis de préciser le plan d’action 2012-2014. Le pilotage en est
assuré par le Bureau Recherche (Bureau REC) de la DCSSA et le Bureau de Gestion de Recherche
Clinique (BGRC) de l’IRBA. A chaque axe du plan d’action correspond un groupe de travail, chargé
de sa mise en œuvre, de l’atteinte des objectifs et de l’élaboration des actions spécifiques : organiser la
recherche clinique, fixer des procédures avec les guichets en charge, valoriser la recherche clinique,
communiquer, dynamiser et assurer la prospective sur la base de quatre groupes de travail.
En Octobre 2013 s’est tenu le 5ème Comité de la Recherche Clinique du SSA [46], permettant
de situer l’avancement du plan d’action. Celui-ci a souligné : Le manque de gouvernance de la RC du
SSA et le manque de lien entre l’IRBA, les HIA et CMA.
51
3.2. Le Réseau actuel des acteurs de la recherche clinique au sein du SSA
Nous allons présenter les principaux acteurs qui sont impliqués dans l’élaboration des études
menées par les investigateurs du SSA [Figure 11] :
 le promoteur (le promoteur étant le Ministre de la Défense qui délègue cette mission à
l’Adjoint au Directeur Central Offre de Soins et Expertise), définit la politique et ses
principaux acteurs du pilotage et de la gestion de la RC à la DCSSA ;
 le Bureau REC de la DCSSA assure la politique d’appel d’offre, le pilotage et la gestion
financière des projets ;
 le BGRC à l’IRBA assure l’appui technico-réglementaire des essais cliniques, et le monitoring
des projets de la RC dont le SSA est promoteur ;
 le coordonnateur national de la RC du SSA participe à l’élaboration et à la mise en œuvre de la
politique de recherche clinique au sein du SSA ;
 des référents identifiés sont sollicités par le Bureau REC et le BGRC : CNIL,
pharmacovigilance (DAPSA), méthodologie (CESPA), biostatistiques (CESPA), médicament
expérimental (PCA), collections biologiques (HIA Bégin), MERRI (DCSSA), affaires
juridiques (DCSSA), monitorage (IRBA), Data manager (CESPA) ;
 les acteurs des HIA et des CMA : Un correspondant local de RC dans chaque HIA
(responsable des CMA régionaux) doit donner un avis sur les Projets de Recherche Clinique
avant soumission au Bureau REC ;
 le comité national de la RC du SSA est composé des acteurs mentionnés précédemment qui se
réunissent en conseil scientifique une fois par an pour situer l’avancement du plan d’action,
préparer l’appel à projet pour l’année n+2, et suivre les projets en cours ;
 l’investigateur principal (pour une étude donnée) est un médecin des armées dans la loi
actuelle.
Les missions des acteurs du SSA sont sensiblement équivalentes à celles des acteurs de l’APHP : Le Bureau REC et le BGRC remplissent les mêmes fonctions que le DRCD à l’AP-HP. Par
ailleurs il n’existe pas d’URC dans les différents HIA. Un correspondant local de recherche clinique
par HIA étant en charge de la gestion et de la promotion de la recherche clinique sur l’HIA, en plus de
sa fonction clinique. Il n’existe pas de soutien logistique pour l’aider à assurer sa mission. Ainsi les
investigateurs du SSA, hospitaliers ou au sein des forces, ont ainsi pour seuls référents le Bureau REC
et le BGRC qui assument la responsabilité de l’ensemble des projets de recherche.
52
Figure 11 : Organigramme des Principaux liens entre les différents acteurs de la recherche clinique du SSA
Adjoint au Directeur Central OSE
-
-
CNIL, DAPSA,
pharmacovigilance,
DAPSA,
méthodologie,
CESPA,
biostatistiques,
CESPA,
médicament
expérimental, PCA,
collections
biologiques, HIA
Bégin,
MERRI,
affaires juridiques,
DCSSA,
monitorage, IRBA,
Data manager,
CESPA.
Bureau REC
1
3
1
1
Lettres d’assurance de l’étude
Projet de recherche clinique
Coordonateur National
& Comité National de
Recherche clinique
Investigateur principal
CMA & HIA
Protocole de recherche clinique
2
1
Dossier CPP, ANSM, CNIL
BGRC
4
1
3.3. Nécessité d’une Délégation à la Recherche Clinique et à l’Innovation (DRCI) au sein du SSA
La réflexion des groupes de travail du Plan d’Action 2014 ont permis de mettre en évidence
que le Bureau REC ainsi que le BGRC étaient en mesure de mener l’équivalent des actions du DRCD
de l’AP-HP, cependant ils ont souligné l’intérêt d’une nouvelle structure rattachée au SSA : une DRCI
afin de promouvoir la recherche notamment du point de vue de sa rentabilité financière pour le SSA
[46].
3.3.1. Organisation de la recherche clinique et à l’innovation dans les établissements de santé
sur le territoire national.
Une circulaire de la DGOS, Direction Générale de l’Offre de Soins (sous la tutelle du
Ministère de la Santé) du 29 juillet 2011 (N° DGOS/PF4/2011/329) a permis l’organisation de la
recherche clinique et de l’innovation et le renforcement des structures de recherche clinique dans les
53
établissements de santé dans l’objectif de tenir compte des évolutions, notamment liées à la mise en
œuvre de la loi HPST, comme expliqué précédemment.
Les DRCI peuvent être implantées dans toutes les catégories d’établissement de santé (CHU,
CHR, CH, ESPIC et autres établissements privés non lucratifs et établissements privés de statut
commercial) qui développent une activité de recherche clinique dès lors que leur production atteint un
seuil significatif attesté par une combinaison d’indicateurs de production relatifs aux missions
attendues. À cette fin, les DRCI financées à travers la part variable des MERRI. Le bureau «
Innovation et recherche clinique » de la DGOS assure le suivi des DRCI.
Le premier indicateur prend en compte le nombre et le type d’essais cliniques, en cours,
promus par l’établissement. En 2011, cet indicateur comptait pour 70 %.
Le deuxième indicateur prend en compte la réussite aux appels à projets nationaux de la DGOS sur les
trois dernières années. Cet indicateur comptait en 2011 pour 30 % et il peut être modulé à l’avenir en
fonction du taux de réussite (nombre de projet retenus/nombre de projets déposés) aux appels à projets
nationaux.
La combinaison des deux indicateurs détermine le montant que chaque établissement se voit allouer au
prorata de la production nationale. Afin d’éviter la dispersion des moyens et d’éviter la multiplication
de structures de masse critique insuffisante, un seuil minimal de 300 000 € a été retenu en 2011.
3.3.2. Intérêt pour le SSA.
Il s’agit de mieux s’immiscer dans la réglementation française et de pouvoir bénéficier d’une
enveloppe budgétaire de rémunération au titre des MERRI (Mission d’Enseignement de Recherche de
Référence et d’Innovation), afin de promouvoir la recherche au sein du SSA en montrant que celle-ci
est une activité permettant des bénéfices outre le rayonnement scientifique. Les essais ont ainsi été
valorisés par le score SIGREC, fonction du nombre d’inclusion annuel et de la typologie des
recherches, ce qui a permis de dégager un bénéfice de 1,7 millions d’euros en 2013 pour le SSA,
contre 400 000 euros d’investissements. Le principe est identique avec les publications scientifiques
individuelles avec le score SIGAPS. A ce jour, un référent dans chaque HIA met à jour la liste du
personnel publiant, chaque personnel pouvant s’identifier sur l’application SIGAPS qui recense les
travaux indexés dans PubMed, les auteurs validant ou non les travaux recensés sur le portail selon
qu’ils soient les leurs ou non (homonymes) sur Pub Med pour faire reconnaître son travail. Ce travail
serait facilité par l’aide de la DRCI.
54
La DGOS s’est proposé d’étudier l’opportunité pour le SSA de créer une DRCI ; il nous a été
demandé d’effectuer un recensement le plus exhaustif possible des recherches biomédicales menées
sur l’Homme par les praticiens du SSA. Ce recensement est en cours auprès de tous les HIA, le
CESPA et l’IRBA.
3.4. Démarches réglementaires de mise en œuvre d’une recherche biomédicale dans le SSA
L’ensemble des démarches réglementaires nécessaires à la mise en œuvre d’une recherche
biomédicale dans le SSA sont les mêmes que dans le milieu civil, les instances éthiques sont
identiques, le réseau des acteurs est différent, il sera présenté par la suite. Les démarches
réglementaires visent à [Figure 12] :

la souscription d’une assurance par la DCSSA (qui est le promoteur), assumée par l’Etat, en
application de l’article L1121-10 du Code de la Santé Publique [13] (l’Etat assume l’indemnisation
des conséquences dommageables de la RBM pour les personnes qui s’y prêtent et ses ayantsdroits) ;

l’enregistrement de la recherche auprès de l’ANSM ;

l’avis favorable du CPP après soumission du dossier par l’investigateur ;

l’autorisation de l’ANSM après soumission du dossier par la DCSSA ;

l’engagement de conformité à la méthodologie de référence éditée par la CNIL auprès de la
DCSSA (MR001) - ou l’autorisation de la CNIL dont le dossier est soumis par la DCSSA (et
préalablement l’avis favorable du Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière
de Recherche dans le domaine de la Santé (CCTIRS) dont le dossier est soumis par l’investigateur
pour les études réalisées sur plusieurs sites) ;

la déclaration d’une collection d’échantillons biologiques humains, en cas de recueil d’échantillon,
auprès de l’ANSM avant la première inclusion, et en cas de conservation de la collection
biologique à l’issue de la recherche la déclaration conservation d’éléments du corps humain
(CODECOH), l’avis du CPP et la déclaration auprès du Ministère de la Recherche.
55
J’interviens directement uniquement dans le cadre d’une recherche
(recherche biomédicale : médicament, dispositif médical, hors produit de
santé)
La recherche implique t’elle : l’identification des
personnes par leurs caractéristiques génétiques,
l’identité complète des personnes, ou l’étude des
comportements ?
NON
OUI
Conservez-vous les
échantillons biologiques
à l’issue de la
recherche ?
NON
-
Avis CPP
Autorisation
ANSM
Engagement
MR001 (CNIL)
Conservez-vous les
échantillons biologiques
à l’issue de la
recherche ?
OUI
-
Avis CPP
Autorisation ANSM
Déclaration MR
Déclaration au Min
Déf ou ARH
Engagement MR001
(CNIL)
NON
-
Avis CPP
Autorisation
ANSM
Avis CCTIRS
Autorisation
CNIL
OUI
-
Avis CPP
Autorisation ANSM
Déclaration MR
Déclaration au Min
Déf ou ARH
Engagement MR001
(CNIL)
Autorisation CNIL
Figure 12 : Démarches réglementaires selon le type d'étude (recherches biomédicales)
Responsables : Chef d’établissement de l’investigateur, DCSSA/BSIC, DCSSA/HR/REC
Abréviations : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament), ARH (Agence Régionale de l’Hospitalisation),
CCTIRS (Comité Consultatif de Ttraitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé), CNIL
(Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés), CPP (Comité de Protection des Personnes), Min Déf (Ministère
de la Défense), MR (Ministère supérieur de l’enseignement et de la Recherche) Source : BGRC.
56
3.5. Les étapes préalables à un essai clinique dans le SSA pour l’investigateur

L’appel à projet annuel interne du SSA à lieu en novembre de l’année n-2 de la recherche : Les
investigateurs, hospitaliers en HIA ou au sein des forces dans les CMA, proposent des Projets de
Recherche Clinique (PjRC), transmis pour avis aux correspondants locaux de recherche clinique
(dans chaque HIA ; les CMA transmettent au correspondant de l’HIA le plus proche). La trame des
PjRC est disponible sur Intrasan (l’Intranet du SSA). Les investigateurs peuvent bénéficier de
l’aide du Bureau REC et du BGRC pour conceptualiser leurs projets.

Les correspondants locaux de recherche clinique regroupent les propositions de projets le 10
Février année n-1 du lancement de l’étude. Les projets sont alors adressés au Bureau REC à la
DCSSA le 28 Février. Le Bureau REC s’occupe alors d’évaluer la possibilité du suivi du projet, de
son coût financier, du matériel nécessaire à l’étude, en général les problèmes d’ordre administratifs
et non méthodologiques. Ils sont ainsi transmis au Coordinateur National au 1er Mars de l’année
n-1.

L’ensemble des projets sont ensuite relus pour expertise à compter du mois d’Avril jusqu’au 15
Juin et sont validés lors du Comité National de Recherche Clinique annuel en Juillet de l’année n1. Le comité est présidé par le Coordonnateur National de Recherche Clinique avec présence des
acteurs cités précédemment. Les projets sont expertisés d’un point de vue méthodologique,
statistique et enfin médico-technique. Les projets sont retenus en fonction de leurs adaptations au
besoin des forces. Le comité va se prononcer sur les projets retenus après décision collégiale en
fonction du budget disponible.

En aout de l’année n-1, les décisions de la DCSSA concernant les projets sont renvoyés aux
correspondants locaux de recherche clinique. Les projets ainsi retenus sont transmis au BGRC de
l’IRBA pour analyse méthodologique plus approfondie et typage de la recherche afin de savoir
quels dossiers vont devoir être constitués (CPP, ANSM, CNIL). La trame du dossier type est alors
envoyée aux investigateurs qui doivent les remplir et les retourner au BGRC pour éventuelles
amendements avant soumission des dossiers au CPP.

Concernant les CPP, l’adjoint au DC OSE délègue aux chefs d’établissements des HIA respectifs
où se déroule la recherche l’élaboration et la signature des dossiers CPP.
57

Toute recherche nécessite une assurance du promoteur, l’état étant son propre assureur, le Bureau
REC fournit l’assurance. Le Bureau REC a la charge de rédiger les lettres d’assurances.

Enfin le dossier ANSM (contenant l’avis du CPP) est constitué par le BGRC. Cela fait suite à
l’envoi du dossier au Directeur Central et signature de l’adjoint au DC Offre de Soin et Expertise.
Ensuite l’envoi informatique du dossier à l’ANSM. L’ANSM a un temps défini pour donner son
accord, qui est fonction du type de recherche. Elle peut demander une éventuelle correction. Une
fois l’autorisation de l’ANSM, il est possible de débuter l’inclusion jusqu’à la déclaration de fin de
dernière inclusion et la production d’un rapport de synthèse final.

Pour le déroulement de l’étude, le promoteur doit assurer le monitorage de l’essai clinique. Au sein
du SSA le monitorage est assuré par un Infirmier de Classe Normale, représentant le promoteur,
former à cette fonction.
L’ensemble de ces différents jalons dans le parcours de l’investigateur au sein du SSA sont illustrés
par l’organigramme figurant en annexe [Annexe 2].
58
RÉSULTATS
Les résultats de ce travail de thèse sont la rédaction du projet de recherche clinique ainsi que du
protocole de recherche clinique de l’étude EFFILE figurant en Annexes 7 et 8, qui ont permis
d’obtenir un financement en répondant à l’appel à projet interne du SSA et permettront le lancement
de la recherche biomédicale après accord du CPP et de l’ANSM.
1. Résumé du Projet de Recherche Clinique & Protocole de Recherche Clinique
L’étude que nous avons élaborée s’intitule « Efficacité du patch Versatis®, emplâtre de
lidocaïne dosé à 5%, dans la prise en charge de la douleur aiguë traumatique. » en abrégé étude
EFFILE (Efficacité de la Lidocaïne en Emplâtre).
Le promoteur de l’étude est la Direction Centrale du Service de Santé des Armées.
L’investigateur principal est le MC Jérôme LEYRAL, algologue, adjoint au chef de service du SAU
de l’HIA Bégin.
Il s’agit d’une étude monocentrique au SAU de l’HIA Bégin, de phase 3 portant sur un
médicament, randomisée, ouverte, et prospective. Nous avons prévu une durée de 1 an avec une
période de recrutement s’échelonnant de Novembre 2015 à Novembre 2016. La durée de traitement
par patients sera de 7 jours et la durée de suivi par patient de 7 jours également.
Les objectifs que nous nous sommes fixés sont les suivants :

l’objectif principal étant d’évaluer l’efficacité à court terme du patch Versatis® (lidocaïne en
emplâtre) par voie transdermique dans l’analgésie multimodale des douleurs post-traumatiques
non chirurgicales en complément du traitement antalgique de référence ;

les objectifs secondaires sont :
-
d’évaluer la tolérance clinique du patch Versatis® dans le traitement des douleurs post
traumatiques ;
-
de décrire les variations d’efficacité du patch Versatis® selon le sexe, l’âge et la topographie
anatomique du traumatisme.
59
Pour y répondre nous avons définis des critères de jugement :

un critère de jugement principal : la différence intergroupe des variations de douleur auto-évaluée
mesurée par échelle visuelle analogique entre J0, J1 et J7 de traitement ;

des critères de jugement secondaires :
-
le taux d’incidence de survenue d’effets indésirables dans les deux groupes ;
-
les variations de la douleur auto déclarée mesurée par échelle numérique entre J0 et J7 de
traitement en fonction du sexe, de l’âge et de la topographie anatomique du traumatisme.
Nous avons ensuite évalué le nombre de cas prévisionnel à inclure, de l’ordre de 360 patients
en deux bras : Le score moyen d’EVA chez les patients consultant au SAU de l’HIA Bégin pour un
traumatisme était de 4 (écart-type : 2,7). Selon une étude conduite au SAU de l’HIA Bégin dans le
cadre d’un travail de thèse en 2010 par l’Interne des Hôpitaux des Armées Fabian Thien-Bourgery
[60]. En se basant sur l’écart-type d’EVA observé et pour une différence attendue de gain d’EVA de
0,8 entre les deux groupes au risque alpha = 0,05. Le nombre de patients à inclure dans l’étude est de
180 dans chaque groupe pour une puissance de 80% (115 par groupe pour une différence de 1.0 :
460/groupe pour une différence de 0,5). En estimant le nombre de perdu de vue à un patient sur trois
nous avons retenu un nombre de 180 patient par bras.
Les patients seront randomisés en deux groupes :

Groupe 1 : Qui sera traité par le traitement expérimental et le traitement de référence ;

Groupe 2 : Qui sera traité par le traitement de référence uniquement.
Nous avons définis le calendrier de suivi des patients inclus :

à l’admission aux urgences : information, recueil de leurs consentement signé, randomisation,
inclusion, ouverture du dossier : le Case Report Form (CRF) comportant sexe, âge, antécédents,
diagnostic et mesure de la douleur par EVA ;

à la sortie du SAU : mesure de douleur par EVA et délivrance des patchs de Versatis® (selon le
bras) en plus du traitement de référence (prescrit par ordonnance). Un traitement de 7 jours sera
fourni au patient (Application d’un emplâtre lidocaïné par jour de 8h à 20h, soit une durée de 12
heures par jour) ;

à J1 : mesure de douleur et recueil des effets indésirables par téléphone ;

à J7 : mesure de douleur et recueil des effets indésirables par téléphone ;

Deux relances téléphoniques, puis par sms et par courriel, seront effectuées chez les nonrépondants dans les 24 heures suivant la date initiale prévue de recueil pour les visites à J1 et J7.
60
La population d’étude concerne tous les patients militaires et civils consultant au Service
d’Accueil des Urgences de l’HIA Bégin, pour un traumatisme fermé non chirurgical survenu dans les
24 heures précédant la consultation. Nous avons choisis des critères d’inclusion et d’exclusion pour
répondre aux critères éthiques du traitement antalgique et aux contre-indications du traitement par
lidocaïne.
Le traitement à l’étude est L’emplâtre de lidocaïne à 5%, patch Versatis®, défini
précédemment. Le traitement de référence sera prescrit selon les modalités figurant dans le protocole
par classe d’EVA selon l’intensité de la douleur, il comporte : le Paracétamol, les AINS, le Tramadol
enfin le Paracétamol codéiné.
Concernant l’analyse statistique des résultats obtenus : Nous ferons un descriptif des groupes et
de la variation de douleur dans les deux groupes. Ainsi qu’une comparaison des variations moyennes
de douleurs entre les groupes par test T. Enfin une analyse multivariée par Generalized estimating
equation (GEE) (permettant la prise en compte des observations répétées pour chaque individu et des
variables d’ajustement).
Nous savons d’ores et déjà que la principale faiblesse méthodologique de notre étude réside
dans l’absence de placebo du traitement expérimental. En effet il sera impossible de prouver que c’est
bien la lidocaïne qui est efficace, ne pouvant nous affranchir de l’effet placebo lié au patch Versatis®.
Nous allons expliquer la raison de ce biais dans la partie discussion.
61
DISCUSSION
Retour d’expérience : de l’idée à l’essai
La construction de notre projet de recherche biomédicale a nécessité 3 années de démarches avant
de pouvoir débuter. Voici la progression chronologique de l’avancement du projet jusqu’à sa mise en
place :
-
Mois de décembre 2012 :
Ma Première discussion avec le Dr. Leyral, MC, médecin chef adjoint du SAU et algologue de
l’HIA Bégin, d’un sujet de thèse portant sur la douleur. Nous avons recherché séparément une
thématique intéressante en médecine générale.
J’ai ensuite discuté avec le Pr. Merat, MC, chef de service de réanimation de l’HIA Bégin sur le
montage d’un projet de recherche clinique avec appel d’offre interne au SSA. Il m’a montré comment
me procurer la trame du Projet de Recherche Clinique disponible sur Intrasan.
J’ai eu une nouvelle discussion avec le Dr. Leyral, son expérience personnelle lui suggère que le
patch Versatis® serait efficace dans le traitement des douleurs post-traumatiques et une étude
permettant de montrer son efficacité serait intéressante à élaborer.
Le Dr Leyral et moi-même avons pu organiser une réunion avec le Dr. Mayet, MC,
épidémiologiste au Centre d’Epidémiologie et de Santé Publique des Armées (CESPA). Nous avons
ensemble discuté de la faisabilité d’une étude impliquant l’utilisation du patch Versatis® et du typage
de la recherche clinique hors AMM. Nous avons conclu à une étude relevant de la loi Jardet
(nécessitant un dossier CPP et ANSM). Nous avons alors tracé dans les grandes lignes la conception
du sujet et les caractéristiques de l’étude à mettre en place.
-
Mi-décembre 2012 à fin janvier 2013 :
Nous avons sollicité l’accord de la faculté de Créteil pour avoir l’autorisation de produire un
travail de thèse portant exclusivement sur l’élaboration du protocole de l’étude, excluant les résultats
compte tenu des délais de mise en place d’une telle étude.
Nous avons organisé une seconde réunion, le MC Leyral, le MC Mayet et moi-même pour
finaliser la conception du Projet de Recherche Clinique et le montage de l’étude.
Nous avons alors pu achever la rédaction du Projet de Recherche Clinique, qui a nécessité deux
relectures par le Dr. Mayet suivis de deux avis du Pr. H. Mayaudon, MCS, chef de service
d’endocrinologie de l’HIA Bégin, en tant que correspondant local de recherche clinique. Le MG
Mayaudon a donné un avis favorable au PRC.
62
-
Du 1er au 10 février 2013 :
Nous avons obtenu l’autorisation de mener ce Projet de Recherche Clinique du Pr. E. Renoux,
MGI, Médecin Chef de l’HIA Bégin. Cette autorisation m’a permis d’envoyer le PRC par messagerie
au Bureau REC, à la Pharmacienne en Chef (PC) C. Amourette pour expertise et soumission au
Comité National de Recherche Clinique [Annexe 4].
-
Mois de février à avril 2013 :
J’ai contacté par mail puis obtenu un rendez-vous avec le Dr. Hugon, pharmacienne au laboratoire
Grünenthal. Laboratoire concepteur du Versatis®. Je lui ai présenté notre projet d’étude. Elle s’est
proposée de contribuer à la mise en place de celle-ci sans promotion budgétaire en y apportant une
aide méthodologique grâce aux épidémiologistes du laboratoire.
Après relecture de notre Projet de Recherche Clinique le laboratoire a décidé de ne pas prendre
part à notre travail de recherche, pour la raison qu’une telle étude hors AMM ne présenterait pas
d’intérêt pour Grünenthal. Toutefois les méthodologistes du laboratoire se sont proposés de nous
fournir les patchs Versatis® ainsi que des placebos.
-
Le 9 aout 2013 :
Nous apprenons par courrier électronique que l’Etude EFFILE, projet numéro 2014RC10, est
retenue pour un financement à hauteur de 7 000€ [Annexe 5], après avis interne du Comité National
de Recherche Clinique du SSA. Le Projet de Recherche Clinique est accepté sous réserve d’en revoir
la méthodologie, en lien avec le MC C.Verret du BGRC. Le BGRC nous a alors fait parvenir la Trame
de rédaction du protocole.
-
Mois d’octobre 2013 à février 2014 :
J’ai alors pu entreprendre la rédaction du protocole, qui a été longue, compte tenu de la précision
attendue concernant la conception de l’étude. Le MC Leyral, La MC Mayet et moi-même nous
sommes à nouveau réunis pour préciser les modalités de la recherche attendues dans le protocole.
Plusieurs relectures du MC Mayet ont été nécessaires devant les difficultés attendues concernant le
recueil des données, la protection des personnes et les analyses statistiques.
-
Mois de novembre 2013 :
63
Il était nécessaire de nous procurer un placebo pour la réalisation de l’étude, j’ai alors fait une
proposition d’achat au laboratoire Grünenthal par le biais du Dr. Hugon des patchs Versatis et
Placebo, comme il nous l’avait proposé au mois de Février. Après avoir souhaité consulter notre
protocole de recherche, le laboratoire nous a finalement donné une réponse négative sans raison autre
que celle mentionnée précédemment : il s’agit d’une étude hors AMM qui ne présente pas d’intérêt
pour le laboratoire Grünenthal.
J’ai alors entrepris d’autres démarches pour nous procurer le placebo : j’ai contacté la Pharmacie
Centrale du SSA, où je me suis adressé au PC Gilles Grelot qui m’a informé de l’impossibilité de
réaliser un patch placebo pour la Pharmacie Centrale. Celle-ci est en mesure de fabriquer des placebos
de gélule ou comprimé mais pas d’emplâtre.
Je me suis ensuite rapproché de la Pharmacie à Usage Intérieur (PUI) de l’HIA Bégin par le biais
du Pharmacien en Chef P. Le Garlantezec, qui m’a indiqué la possibilité de faire sous-traiter le patch
placebo par des laboratoires tels que les laboratoires : LC2 Pharm, Creapharma, Therali.
Dans un premier temps j’ai pris contact avec le laboratoire Therali qui m’a immédiatement
répondu qu’il ne savait pas fabriquer un placebo d’emplâtre.
Dans un second temps j’ai pris contact par mail avec des pharmaciens des laboratoires LC2 Pharm
et Creapharma, qui étaient en mesure de concevoir notre placebo d’emplâtre de Versatis®. Le
laboratoire LC2 Pharm m’a toutefois spécifié que la conception allait réclamer un délai ainsi qu’un
financement important, je lui ai alors demandé un devis me permettant d’en informer la DCSSA. Au
cours des 6 mois de discussion avec le laboratoire LC2 Pharm, le devis ne m’a jamais été envoyé
malgré mes relances mensuelles.
Au cours de ce mois-ci j’ai également contacté le MC C.Verret du BGRC, pour l’informer de la
difficulté à me procurer notre placebo. Elle m’avait alors d’ores et déjà proposé de réfléchir à
concevoir une étude sans placebo, ce qui ne m’enthousiasmait pas dans la mesure où l’étude ne
permettrait plus de conclure à une efficacité de la lidocaïne dans la douleur post-traumatique, mais
seulement à une efficacité de l’emplâtre en n’éliminant pas un effet placebo.
J’ai enfin pris rendez-vous avec la Pharmacienne en Chef C.Amourette, chef du Bureau REC à la
DCSSA pour avoir une présentation de la recherche clinique au sein du SSA, et mieux comprendre les
étapes préalables à la validation de notre Protocole de Recherche Clinique. J’ai pu en profiter pour
faire un état des lieux sur l’élaboration de l’étude EFFILE.
-
Mois de mars 2014 :
Malgré des relances mensuelles téléphoniques et électroniques j’ai perdu contact avec le
laboratoire Creapharma. Le laboratoire LC2 Pharm s’est par ailleurs montré enthousiaste et réactif au
64
cours de cette période, en m’informant par mail mensuel de l’avancée de la conception du Placebo tout
en restant évasif.
Devant l’absence de réponse en bonne et due forme du laboratoire LC2 Pharm, nous nous sommes
à nouveau réunis le MC Leyral, MC Mayet et moi-même pour nous concerter sur la méthodologie de
l’étude. Nous avons réfléchi à une nouvelle étude sans placebo. Il nous fallait définir pour le protocole
un nouveau critère de jugement principal, ainsi que de nouveaux objectifs principal et secondaires, au
cas plus que probable désormais où le projet du Placebo avorterait.
Mois de juillet 2014 :
J’ai enfin reçu un mail du laboratoire LC2 Pharm, m’informant qu’il était tout compte fait
impossible pour eux de concevoir le Placebo. Il faisait appel à des fabricants sous-traitants qui
travaillaient déjà pour le laboratoire Grünenthal, ces sous-traitants ont refusé tardivement de travailler
pour étude car ils n’ont pas eu l’accord.
Le lobby pharmaceutique a ainsi mis un obstacle à notre recherche bio-médicale : en effet dans
l’hypothèse où notre étude aurait permis de démontrer l’efficacité du patch Versatis® dans la douleur
post-traumatique, il y aurait eu une extension de l’AMM du patch, entraînant une diminution de son
coût et la certitude de voir apparaître des génériques. Cette explication n’a pas été confirmée par le
laboratoire Grünenthal mais confirmée par le laboratoire LC2 Pharm.
Dans le même temps j’ai obtenu la première relecture du MC Verret de notre protocole
(comprenant alors un placebo). J’ai alors entrepris la correction du protocole au vu des indications du
MC Verret. Après modification de la trame du protocole afin de concevoir une étude ouverte sans
placebo, je l’ai à nouveau envoyé pour une seconde relecture au BGRC.
Je me suis également rapproché de la PUI de l’HIA Bégin pour définir les modalités de mise en
place de l’essai clinique au sein de l’HIA : Il s’agissait de connaître précisément le circuit des
médicaments expérimentaux de la PUI jusqu’au SAU, et de trouver un moyen de stocker les
médicaments expérimentaux dans ces deux endroits.
-
Mois d’aout 2014 :
J’ai rappelé le BGRC afin de situer l’avancement de la relecture du protocole. En effet, les fonds
alloués à l’étude EFFILE devaient être engagés avant la fin de l’année 2014. J’ai appris que ces fonds
pouvaient être engagés sur les années suivantes par simple demande auprès de la chefferie de l’HIA.
J’ai donc obtenu l’accord pour pouvoir les engager au cours de l’année 2015.
Je me suis ensuite renseigné auprès de la coordonnatrice de recherche clinique de l’HIA Bégin, la
MC BORDIER, MC, médecin chef adjoint du service d’endocrinologie sur les CPP disponible pour
65
l’HIA Bégin : le CPP référent s’avère être celui du département du Val de Marne (94) au Groupe
Hospitalier Henri Mondor de Créteil.
-
Mois d’octobre 2014 :
J’ai envoyé un mail au Bureau REC pour les informer de la possibilité de rédiger les lettres
d’assurance de l’étude au nom du promoteur.
Le MC Leyral et moi-même avons alors reçu la note de service inhérente du Bureau REC
mentionnant l’autorisation d’action au nom du promoteur [Annexe 6]. Nous permettant de débuter la
constitution du dossier de demande d’avis au CPP. Pour ce faire je me devais d’attendre l’avis du
BGRC sur le protocole de l’étude en cours de seconde relecture.
-
Mois de novembre 2015 :
Le lancement de l’étude EFFILE après validation du protocole par le CPP et validation par
l’ANSM. Il est impossible de présenter un échéancier des dates du CPP et de l’ANSM à ce jour.
En annexe figure la frise chronologique des principales échéances de l’étude EFFILE
[Annexe 3]
Retour d’expérience : Propositions
Ma réflexion sur mon travail de thèse me conduit à formuler la problématique suivante : Comment
faciliter l’élaboration des protocoles d’études pour les futurs investigateurs du SSA, en particulier en
médecine générale ? Notre retour d’expérience a permis d’identifier les difficultés que nous avons
rencontrées. Nous sommes ainsi en mesure de prévoir quel soutien, méthodologique ou technique,
serait à apporter aux futurs investigateurs. Voici quelques propositions afin de promouvoir la
recherche clinique au sein du SSA.
Principales difficultés rencontrés [Tableau 3] :
-
comment initier son projet de recherche : Existe-t-il un appel à projet interne au SSA ? Ou se
procurer la trame du projet ? Qui est référent en recherche clinique sur l’HIA ?
-
connaître les échéances de validation des projets : Date butoir d’envoi des projets pour expertise,
validation annuel lors du Comité National de Recherche Clinique ;
66
-
l’élaboration du protocole de recherche : Comment optimiser le soutien méthodologique et
technique ? Les principaux freins de notre étude ont été la difficulté à obtenir un placebo et
l’absence de visibilité sur le temps de relecture du protocole par le BGRC pour pouvoir pallier aux
faiblesses méthodologiques ;
-
quels sont les CPP dont dépendent les principaux HIA ?
-
connaître des démarches préliminaires à la mise en œuvre de l’essai clinique : lettre d’assurance au
nom du promoteur par la DCSSA, élaboration des dossiers CPP, ANSM, CNIL & CCTIRS, afin
de ne pas induire un retard pour des raisons administratives et logistiques.
Propositions [Tableau 3] :
-
Optimiser la formation initiale des futurs investigateurs : un module de formation aux généralités
de la Recherche Clinique (RC1) à l’attention des internes des HIA a été initié au cours de l’année
2013. Cet enseignement est supervisé par l’Ecole du Val-de-Grâce, le CESPA et le BGRC.
-
Optimiser la formation continue des investigateurs :
 Formation des praticiens des armées : un module d’enseignement avancé (RC2), à
l’attention des cliniciens (exerçant en HIA et en Centre Médicaux des Armées)
souhaitant initier une recherche clinique, a été initié fin 2014. Un colloque biennal sur
la recherche dans le SSA est aussi organisé par l’IRBA, mais est limité à la présentation
de résultats d’étude et de perspectives. Une approche plus réglementaire pourrait être
envisagée dans un objectif de pédagogie.
 Créer une banque de projets déjà conceptualisé destinés aux médecins des forces.
-
Accroître les moyens du Correspondant Local de Recherche Clinique en HIA :
 création d’une Unité de Recherche Clinique par HIA ;
 lui permettre d’assurer la promotion de la recherche clinique sur l’HIA auprès des
potentiels investigateurs et leurs rappeler les principales échéances des projets ;
 assurer un premier soutien méthodologique et technique pour les projets ;
 assurer le suivi du protocole, en faisant le lien avec le BGRC et en soulignant les failles
méthodologiques et techniques décelées.
-
Faciliter la communication avec le BGRC dont le rôle est central : l’appui méthodologique et
technique est indispensable selon la typologie des projets de recherche et entrave l’avancée des
projets de recherche.
-
Augmenter le nombre de postes d’Assistants de recherche clinique pour la relecture des projets et
le montage des dossiers CPP et ANSM, ce qui faciliterait le travail du BGRC et donc celui des
investigateurs.
67
Difficultés rencontrées
Initier son projet de recherche
Solutions Proposées
Optimiser la formation initiale et continue des
investigateurs pour avoir les connaissances minimales
Échéances pour la validation des projets
Renforcer les Correspondants Locaux de Recherche
clinique en HIA
Appui technique pour l’aide à l’obtention des
médicaments et échantillons expériementaux
Renforcer la communication avec le BGRC, accroître le
Appui méthodologique pour la visibilité des temps nombre d’Assistant de Recherche Clinique
de relecture des protocoles
Renforcer les Correspondant Locaux de Recherche
Clinique
Lien CPP référent sur l’HIA
Mise en œuvre de l’essai clinique
Tableau 3 : Difficultés rencontrées et solutions proposées
Les difficultés que nous avons rencontrées évoquent les points soulignés par les Groupes de
Travail lors du 5ème Comité de la recherche clinique du SSA en 2013 :
-
le manque de gouvernance de la Recherche Clinique, permettant de déléguer aux différents acteurs
les responsabilités adéquates ;
-
le manque de lien entre le BGRC, les HIA et les CMA, qui engendre des difficultés d’appui
technique et méthodologique aux investigateurs qui sont souvent peu expérimentés dans le champ
de la recherche.
Notre travail a permis d’initier l’étude EFFILE. Toutefois il est important de mesurer le travail
nécessaire à l’élaboration de ce projet. Chaque projet de recherche implique l’investissement de
nombreux acteurs dont les fonctions ne se limitent pas à la recherche clinique. L’ouverture d’une
filière recherche avec des acteurs dédiés à cette activité, comme des postes d’assistants de recherche
clinique ouverts aux praticiens des forces, permettrait au SSA de promouvoir plus efficacement son
activité de recherche afin de s’inscrire dans la dynamique réglementaire rappelée par la DGOS, tout en
bénéficiant des retombées bénéfiques sur les plans scientifique et financier.
68
CONCLUSION
L’étude des mécanismes physiopathologiques de la douleur aiguë traumatique et de l’action
pharmacologique de la lidocaïne nous a permis d’élaborer notre hypothèse clinique de son efficacité
dans la prise en charge de ce type de douleur. Les traumatismes étant fortement prévalents en soin
primaire, ce traitement pourrait être largement utilisé tant dans le milieu civil que militaire en
médecine générale.
La « Médecine Factuelle » ou « Evidence Based Medicine » faisant maintenant partie intégrante
de la pratique médicale, il est nécessaire de prouver l’efficacité de la lidocaïne par la réalisation d’une
recherche biomédicale portant sur un médicament, régis par un cadre législatif et règlementaire
spécifique et complexe. La connaissance de ces procédures administratives est indispensable pour les
investigateurs afin de ne pas ralentir la réalisation de leurs projets.
Nous avons élaboré le protocole de l’étude EFFILE permettant de mener cet essai clinique au
SAU de l’HIA Bégin. La mise en place de cet essai clinique nous a permis de mettre à l’épreuve le
fonctionnement du système de recherche clinique du SSA et ainsi d’identifier les actions permettant de
la dynamiser pour faciliter le travail des futurs investigateurs.
L’étude EFFILE pourra débuter après l’accord du CPP du CHU Henri Mondor, suivi de celui de
l’ANSM, avec un lancement de l’essai programmé en Novembre 2015. La présentation des résultats
de notre étude pourra faire l’objet d’un second travail de thèse ainsi que d’une publication afin de
valoriser notre travail de recherche sur les plans scientifique et financier en contribuant au
rayonnement du SSA. En tant qu’initiateurs du projet, nous continuerons à nous investir dans la
gestion de cette étude.
Ce travail de thèse, véritable retour d’expérience d’un médecin généraliste militaire, sera enfin
utile au BGRC pour la rédaction d’un manuel de recherche clinique au profit des futurs investigateurs
du SSA afin de les guider dans leurs démarches de projets de recherche et ainsi dynamiser la recherche
clinique du SSA.
69
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74
ANNEXES
ANNEXE 1 : Organigramme sur le parcours de l’investigateur au sein du SSA
ANNEXE 2 : Organigramme sur le parcours de l’investigateur au sein du SSA
ANNEXE 3 : Frise chronologique de l’étude EFFILE
ANNEXE 4 : Projet de recherche clinique transmis pour expertise
ANNEXE 5 : Projet de recherche clinique retenu pour un financement
ANNEXE 6 : Autorisation d’action au nom du promoteur
ANNEXE 7 : Projet de Recherche Clinique
ANNEXE 8 : Protocole de Recherche Clinique
75
ANNEXE 1 : Calcul du score SIGAPS
En 2014, la DGOS a modifié les modalités de calcul du score pour le calcul des MERRI 2014.
Pour les publications de 2012 :
 le poids de l’avant-dernier auteur (ADA) est porté à 3 points
 les personnes citées dans les listes d’investigateurs (IL) sont valorisées à 1 point
Le score d’un article est un indicateur qui tient compte de la catégorie de la revue et de la position des
auteurs. Il est le produit de deux coefficients C1 et C2 fixés de la manière suivante :
Coefficients de catégorie de la revue
CATÉGORIE
A
B
C
D
E
NC
C1
8
6
4
3
2
1
Coefficients de la position des auteurs
POSITION (C2)
2012
1er auteur
2ème auteur
3ème auteur
avant-dernier auteur
(ADA)
dernier auteur (DA)
Autre position
liste d’investigateurs (IL)
4
3
2
3
4
1
1
Exemple : un article publié en 2012 dans une revue relevant de la catégorie « A » avec un avantdernier auteur :
Revue de rang « A » 8 pts
ADA
3 pts
Total 8 x 3
24 pts
SIGAPS permet le calcul, par chercheur, service, pôle ou hôpital, d’indicateurs synthétiques :

chaque article n’est comptabilisé qu’une seule fois pour une structure administrative ;

prise en compte de la « meilleure » des positions des auteurs (meilleur score possible) ;

Le point SIGAPS est d’environ 400 euros.
76
ANNEXE 2 : Organigramme sur le parcours de l’investigateur au sein du SSA
77
Légende : DCSSA Direction Centrale du Service de Santé des Armées; AST/REC Assistant de
Recherche clinique ; BGRC Bureau de Gestion de la Recherche Clinique ; CLRC Correspondant
Local de Recherche Clinique ; CNRC Comité National de Recherche Clinique ; ANSM Agence
National de Sécurité du Médicament ; HFDS Haut Fonctionnaire de Défense et de Sécurité.
Source : Bureau REC.
78
ANNEXE 3 : Frise chronologique de l’étude EFFILE
9 août 2013
Décembre 2012
- DISCUSSIONS
PERMETTANT LA
CONCEPTUALISATIO
N DU SUJET DE
RECHERCHE.
-> ETUDE RELEVANT
DE LA LOI JARDET
(NECESSITE DOSSIER
CPP ET ANSM).
-> DEFINITION DU
SUJET ET DE LA
TYPOLOGIE DE
L’ETUDE A METTRE
EN PLACE.
2012
Février 2013
- AUTORISATION DE LA
CHEFFERIE HIA BEGIN POUR
LE PROJET DE RECHERCHE
CLINIQUE.
-> COURRIER LOTUS AU
BUREAU REC DCSSA POUR
EXPERTISE DU PROJET.
-> SOUMISSION AU COMITE
NATIONAL DE RECHERCHE
CLINIQUE.
2013
- ACCORD FACULTE DE
CRETEIL QUANT A LA
REALISATION D’UN
TRAVAIL DE THESE SUR
L’ELABORATION D’UN
PROTOCOLE D’ETUDE
EXCLUANT LES
RESULTATS AU VU DU
DELAIS.
- ACHEVEMENT
REDACTION DU PROJET
DE RECHERCHE CLINIQUE
ET ACCORD DU
COORDONATEUR LOCAL
DE RECHERCHE
CLINIQUE.
Décembre 2012 à janvier
2013
- COURRIER LOTUS
INFORMANT QUE
L’ETUDE EFFILE EST
RETENUE POUR UN
FINANCEMENT A
HAUTEUR DE 7000€.
- PROJET DE RECHERCHE
CLINIQUE ACCEPTE SOUS
RESERVE DE REVOIR LA
METHODOLOGIE EN LIEN
AVEC LE BGRC
-> LE BGRC FAIT ALORS
PARVENIR LA TRAME DU
PROTOCOLE DE
RECHERCHE CLINIQUE.
EFFILE 2014RC10
- CONTACT ET RENDEZVOUS AVEC LE
LABORATOIRE
GRUNENTHAL.
-> PRESENTATION DU
PROJET D’ETUDE.
-> PROPOSITION D’UNE
CONTRIBUTION VIA AIDE
METHODOLOGIQUE PAR
LES EPIDEMIOLOGISTES DU
LABORATOIRE
GRUNENTHAL.
-> PUIS LABORATOIRE
GRUNENTHAL DECIDE DE
NE PAS PRENDRE PART A
L’ETUDE, SERAIT HORS
AMM. -> PROPOSE DE
FOURNIR PATCHS ET
PLACEBO.
Février à avril 2013
- REDACTION
PROTOCOLE
RECHERCHE
CLINIQUE.
Octobre 2013 à
Février 2014
79
Novembre 2013 A
FEVRIER 2014
DEMARCHE POUR
OBTENTION D’UN
PLACEBO :
-
-
REFUS DU
LABORATOIRE
GRUNENTHAL,
PHARMACIE
CENTRALE,
LABORATOIRE
THERALI,
LABORATOIRE
CREAPHARMA,
LABORATOIRE LCE
PHARM ;
Juillet 2014
- REPONSE NEGATIVE
DE LC2 PHARM
QUANT AU PLACEBO.
- CORRECTION DU
PROTOCOLE ET
ENVOIE POUR
RELECTURE BGRC.
- INFORMATION PUI
HIA BEGIN ET CIRCUIT
MEDICAMENTS
EXPERIMENTAUX
(STOCKAGE,
DELIVRANCE).
Octobre 2014
- AUTORISATION
D’ACTION AU NOM DU
PROMOTEUR DE LA
DCSSA.
- CONSTITUTION
DOSSIER DEMANDE
D’AVIS COMITE
PROTECTION DES
PERSONNES
- ATTENTE AVIS BGRC
2015
2014
Mars 2014
Aout 2014
- LC2 PHARM INFORME DE
L’AVANCEE DE LA
CONCEPTION PLACEBO.
- REFLEXION
METHODOLOGIE ETUDE
EFFILE SANS PLACEBO :
DEFINITION NOUVEAUX
OBJECTIFS (PRINCIPAL ET
SECONDAIRES).
- APPEL BGRC : FONDS
ENGAGEABLES AU COURS
DE 2015.
- CPP REFERENT POUR
HIA BEGIN APPARTIENT
AU GH HENRI MONDOR.
FFF
Novembre 2015
-
LANCEMENT ETUDE
EFFILE,
AUTORISATION CPP
& ANSM,
80
ANNEXE 4 : Projet de recherche clinique transmis pour expertise
81
ANNEXE 5 : Projet de recherche clinique retenu pour un financement
82
ANNEXE 6 : Autorisation d’action au nom du promoteur
83
ANNEXE 7 : Projet de Recherche Clinique
PROJET
DE
RECHERCHE CLINIQUE
ANNEE : 2014
TITRE DU PROJET
***
Efficacité de la lidocaïne en emplâtres dosés à 5% dans la prise en charge de la douleur aiguë traumatique.
(Etude EFFILE)
Financement demandé :
7000€
Durée : 1 an
Responsable scientifique : Médecin en chef Jérôme Leyral
Grade, Nom, Fonction : Médecin en chef Leyral Jérôme, chef de service
adjoint du service des urgences.
Etablissement/ service : Hôpital d’Instruction des Armées Bégin
Adresse établissement : 69, avenue de Paris. 94163 Saint-Mandé cedex 3.
Téléphone : 01 43 98 43 02 ou 53 32
Fax :
E-mail : [email protected]
Ce document est à faire parvenir sous forme électronique par messagerie Lotus à :
 Danielle GOMEZ-MERINO ou Christine AMOURETTE – Bureau Recherche, Sous-direction AST, DCSSA (01
41 93 26 06 ; 01 41 93 26 87)
L’envoi électronique doit être doublé d’un envoi sous BE signé du médecin-chef de l’HIA ou du du CMA de rattachement.
Il peut être téléchargé sur INTRASAN
84
1) ANALYSE GENERALE
11) - Etat de l’art
La lidocaïne est un produit anesthésique, utilisé depuis longtemps par voie intradermique pour
les anesthésies locales ou régionales. Plus récemment des formes trans-cutanées ont été mises au
point. Une des plus connues est la pommade EMLA®, très utilisée pour prévenir les douleurs
induites de certains gestes invasifs (ponction lombaire, ponction pleurale, voie veineuse,
ponction artérielle…). La lidocaïne est également disponible sous forme d’emplâtres dosés à 5%
(commercialisés par le laboratoire Grünenthal sous l’appellation VERSATIS®).
Versatis et douleur chronique : Le versatis® dispose de l’AMM pour le traitement des douleurs
post-zostériennes. Il est aussi largement utilisé dans les centres anti-douleur pour la prise en
charge de douleurs chroniques non zostériennes (neuropathies périphériques, douleurs
cicatricielles …). Dans ces indications, les médecins disposent de nombreuses études attestant de
l’efficacité du versatis® et de recommandations d’experts (ref : PEC de la douleur chronique
SFETD). D’autre part les effets secondaires des emplâtres de lidocaïne sont extrêmement réduits
et se limitent a de rares phénomènes locaux, au site d’application, le plus souvent bénins
(érythème, paresthésie, rash), ce qui en fait un produit facile à manier.
Versatis et douleur aigue : Notre pratique quotidienne aux urgences de L’hôpital Bégin, suggère
que le versatis® apporte également un bénéfice dans la prise en charge de la douleur aigue posttraumatique. En effet notre pratique de la médecine aux urgences nous montre que des patients
victimes de traumatismes costaux (contusions et/ou fractures costales) ou de traumatisme
malléolaires (contusions et/ou entorses) ont été plus rapidement et mieux soulagés lorsque une
application de versatis® était réalisée sur le site douloureux en plus du traitement antalgique
conventionnel.
Il n’existe à ce jour aucune étude de grande envergure permettant de confirmer (ou non) cette
impression clinique. C’est pourquoi nous proposons la réalisation de ce travail qui permettra
d’évaluer objectivement l’efficacité du versatis® dans la prise en charge des douleurs aigues
post-traumatiques, pathologies fréquemment rencontrées dans la population militaire.
12) - Intérêt scientifique
Pour évaluer l’efficacité de la lidocaïne en application locale par emplâtre(s) de 5% dans
les douleurs aigües post-traumatiques, il est nécessaire de mesurer le soulagement produit par ce
traitement.
Nous devons donc prouver que les emplâtres de lidocaïne apportent un soulagement
supérieur aux patients victimes de traumatismes et bénéficiant déjà d’un traitement antalgique
conventionnel.
La question posée est alors : « le traitement local d’une douleur post-traumatique aigue
par application d’emplâtre(s) de lidocaïne à 5% en plus du traitement conventionnel de la douleur
(antalgiques par voie générale de paliers 1 à 2 et méthodes physiques comme l’immobilisation et
cryothérapie) permet-elle une baisse de l’intensité douloureuse ressentie par le patient, autoévaluée par échelle numérique ? »
85
Nous formons l’hypothèse que l’utilisation du versatis® permettrait une baisse
significative de l’intensité douloureuse visible dès les premières heures et durable durant la ou les
premières semaines d’évolution du traumatisme.
Dans ce cas les résultats attendus sont les suivants :
 intensité douloureuse mesurée par auto-évaluation sensiblement plus basse dans le groupe
lidocaïne versus groupe sans lidocaïne ;
 effet précoce, apparaissant dès les premières heures et durable dans le temps ;
 diminution significative du nombre de traitements antalgiques « classiques » dès la
première semaine l’étude dans le groupe lidocaïne.
13) - Intérêt pour le service de santé des armées et/ou la Défense
Impacts positifs sur le niveau opérationnel des militaires : Reprise de l’activité opérationnelle
du militaire plus précoce, grâce à une analgésie post-traumatique plus efficace et plus complète
par l’utilisation des emplâtres de lidocaïne. Moins de séquelles traumatiques: une douleur aigue
mal traitée fait le nid de la douleur chronique. L’analgésie précoce et plus complète dans la phase
aigue des traumatismes évite certaines évolutions de douleurs aigues vers la chronicité.
Impacts positifs en terme d’économies de santé : La diminution de la consommation
d’antalgiques par voie générale engendrera des économies directes pour le SSA, et indirectes si
l’on tient compte des effets secondaires et surtout des douleurs chroniques évitées.
Rayonnement scientifique pour le Service de Santé : l’étude amènerait une réflexion des
sociétés savantes pour de nouvelles recommandations pour la prise en charge de la douleur aigue
prenant compte l’utilisation de la lidocaïne en application locale.
2) DESCRIPTION DE LA RECHERCHE
21) - Objectifs
-
Objectif principal :
Evaluer l’efficacité à court et moyen termes de la lidocaïne dans l’analgésie multimodale
des douleurs post-traumatiques en complément du traitement antalgique de référence.
-
Objectifs secondaires :
Evaluer la tolérance clinique de la lidocaïne en emplâtre dans le traitement des douleurs post
traumatiques.
22) - Détails de la méthodologie mise en œuvre, des opérations et protocoles
-
Nature de l’étude :
Notre étude est une étude prospective mono-centrique menée durant 1 an sur une
population de militaire et civils échantillonnés au Service d’Accueil des Urgences de l’hôpital
Bégin. Les patients répondant aux critères d’inclusion de l’étude seront immédiatement
randomisés en deux groupes :
86


le groupe 1 : traitement antalgique de référence sans utilisation d’emplâtres de
lidocaïne, utilisation d’emplâtres Placebo ;
le groupe 2 : traitement antalgique de référence avec utilisation d’emplâtres de
lidocaïne.
Cette étude est une recherche interventionnelle de type 1 selon la classification de la loi Jardé.
La durée de suivi des patients est fixée à 7 jours.
 les modalités du traitement antalgique de référence sont définies de la manière suivante :
- EVA 0 ≤ ≤ 4 :
Paracétamol 1000mg 4 prises par jour avec un intervalle de 6 heures entre les prises
durant 5 jours (1) ;
-
EVA 4 ≤ ≤ 7 :
Paracétamol (1) + AINS Diclofénac LP 75 mg 1 matin 1 soir ou Kétoproféne LP
100mg 1 matin 1 soir durant 3 jours (2).
Si contre-indication aux AINS, Paracétamol associé au Tramadol LP 100mg per os 1
comprimé 2 fois par jour durant 3 jours (3).
Si contre indication du Tramadol, Paracétamol codéiné seul, 500/30 mg 2 comprimés
3 fois par jour durant 5 jours (4) ;
-
EVA 7 ≤ ≤ 10 :
Paracétamol (1) + AINS (2) + Tramadol (3).
Si contre-indication du Tramadol, Paracétamol codéiné (4).
Si contre indication des AINS : pas d’AINS ;
 après inclusion, appariement des patients par classe d’EVA dans les 2 groupes ;
 pour le groupe 2 :
Prescription d’un patch Versatis® en plus du traitement de référence. Un traitement de 7 jours
sera fourni au patient lors de sa sortie (Application d’un emplâtre lidocaïné par jour de 8h à 20h,
soit une durée de 12 heures par jour) ;
 mesure de l’EVA :
A l’arrivée aux urgences (H0), à la sortie des urgences (H1), à H+ 24 à 36 heures, J5 et J7. Par
auto-évaluation des patients de leur douleur, à consigner sur un formulaire délivré au SAU. Une
lettre timbrée adressée au SAU sera remise à chaque patient inclus permettant le renvoi des
formulaires. Une réglette d’échelle visuelle analogique sera fournie à chaque patient inclus, pour
auto-évaluation de sa douleur ;
 recueil du consentement libre et éclairé signé ;
 une fiche explicative sera distribuée à chaque patient inclus, informant sur l’objectif de
l’étude, le protocole, les effets indésirables potentiels du Versatis® et sur les modalités de
l’auto-évaluation par échelle visuelle analogique. Cette fiche comportera une déclaration
du consentement qui sera signée par le patient et le médecin investigateur (en 2
exemplaires dont 1 pour le patient et 1 pour l’investigateur principal) ;
 recueil des effets indésirables (EI) : tout EI sera recueilli, à partir de la signature du
formulaire de consentement et durant toute la durée de l’étude. L’Investigateur
87
déterminera si l’évènement qui lui a été signalé est considéré comme EI attribuable au
Versatis ®. Tout EI grave, imputables ou non au patch Versatis®, fera l’objet d’une
déclaration immédiate (dans les 48 heures suivant sa survenue ou après en avoir eu
connaissance) à la DCSSA et au centre régional de pharmacovigilance. Les patients
seront invités à informer l’investigateur de tout EI survenant au delà de la durée de
l’étude dans une limite d’un mois ;
 en plus des mesures d’EVA, les variables suivantes seront également recueillies pour
éventuels ajustements et analyses complémentaires : Localisation du traumatisme ;
traitement antalgique administré; catégorie socio-professionnelle ; Accident du travail ou
de transport ; sexe ; recueil de tout autre traitement intercurrent utilisés par le patient
avant ou en cours d’étude ;
 analyse statistique : descriptif des groupes et de la variation d’EVA dans les deux
groupes. Analyse multivariée par analyse de variance (ANOVA) puis par Generalized
estimating equation (GEE) (prise en compte des observations répétées pour chaque
individu voire d’un effet centre si choix d’une étude multicentrique).
-
Critères d’inclusion :
Tous les patients militaires et civils consultant au Service d’Accueil des Urgences de
l’HIA Bégin, pour un traumatisme fermé survenu dans les 24 heures précédant la
consultation :
 traumatisme fermé non chirurgicaux se présentant dans les 24 heures de
l’accident ;
 consentement libre et éclairé signé ;
 âge compris entre 18 et 70 ans ;
 femmes et hommes ;
 traumatisme unique de localisation ostéo-articulaire.
-
Critères d’exclusion :








les patients refusant de participer à l’étude ;
les patients présentant un traumatisme avec effraction cutanée, même minime
(contre-indication de la lidocaïne en application locale) ;
les patients allergiques à la lidocaïne ou ceux développant une allergie à
l’emplâtre de lidocaïne au cours de leur traitement ;
toute autre contre-indication au patch ou de la lidocaïne ;
les patients présentant des traumatismes multiples ;
les patients pour lesquels le traitement du traumatisme est chirurgical ;
les patients souffrant de douleurs chroniques sous traitement antalgique au
long cours ;
patients requérant à l’admission des antalgiques de pallier 3.
- Nombre de patients inclus :
Le score moyen d’EVA chez les patients consultant au SAU de Bégin pour traumatisme
était de 4 (écart-type : 2,7). Selon une étude conduite en 2010 (IHA Thien-Bourgery). En
se basant sur l’écart-type d’EVA observé en 2010 et pour une différence attendue de gain
88
d’EVA de 0,8 entre les 2 groupes au risque alpha=0,05. Le nombre de patients à inclure
dans l’étude sera de 180 dans chaque groupe pour une puissance de 80% (115 par groupe
pour une différence de 1.0 : 460/groupe pour une différence de 0,5).
-
Organisation de l’étude :
 Direction de l’étude :
L’étude EFFILE est dirigée par un comité de coordination comprenant les
Médecins en Chef Jérôme Leyral et Aurélie Mayet ainsi le Médecin Lieutenant
Luc Saint-Jean.
 Information des médecins des centres concernés :
Les médecins du Service d’Accueil des Urgences participant à l’étude seront tous
informés du déroulement de l’étude. Les objectifs du travail seront clairement
précisés. L’utilisation des emplâtres de lidocaïne leur sera présentée, notamment
les indications, le maniement et les contre-indications. Les médecins seront
associés à la publication des résultats.
 Cahiers d’observations médicales :
Chaque patient inclus donnera lieu à l’ouverture d’un cahier d’observation
médicale (COM). Les COM seront mis à dispositions 15 jours avant le début de
l’étude. Ils seront remplis initialement par le médecin initiant le traitement, puis
les jours suivants par un des médecins du centre. Les cahiers seront clos après le
quinzième jour de traitement. Ils seront alors récupérés par le médecin lieutenant
Saint-Jean. Les données seront extraites au fur et à mesure et rentrées
informatiquement dans un programme ACCES®.
 Analyse des données :
Les données seront analysées par le CESPA, sous la direction du Médecin en Chef
Aurélie Mayet.
 Communications des résultats :
Les résultats seront communiqués sous forme d’une thèse de doctorat en
médecine, d’un article dans une revue scientifique et de posters et communication
dans des congrès scientifiques.
23) – Critère de jugement principal
L’étude repose sur la mesure de la douleur par méthode auto-évaluationelle, avec
utilisation d’une échelle visuelle analogique à l’admission au SAU puis à H + 24/-36 heures et
J+5. Le critère de jugement principal est la différence de score EVA (gain EVA) entre la mesure
à temps t (H + 24/-36 heures, J+5 et J+7) et la valeur initiale à l’admission. Nous attendons une
différence de gain d’EVA de 1 en faveur du groupe Versatis® par rapport au groupe témoin.
24) - Références bibliographiques
1. Résumé des Caractéristiques du Produit [Internet]. [cité 1 juill 2014]. Disponible sur:
http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0218735.htm
2. Khaliq W, Alam S, Puri N. Topical lidocaine for the treatment of postherpetic neuralgia.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD004846. DOI:
10.1002/14651858.CD004846.pub2.
3. Guéant S, Taleb A, Cauterman M. Améliorer la prise en charge de la douleur aux
urgences. Rapport intermédiaire Novembre 2008.
4. Trinh-Duc A, Satin A, Sureau C, et al. Actualisation 2007 de la 3e conférence de
consensus en médecine d’urgence (Créteil, avril 1993) : le traitement médicamenteux de
la douleur de l’adulte dans le cadre de l’urgence. Douleurs évaluation diagnostic
traitement 2008;9(5):248-78.
89
5. Douleur aiguë/chronique [en ligne]. Université Lyon 1. Disponible : http://lmm.univlyon1.fr/internat/download/item65b.pdf
6. SFUM. Troisième conférence de consensus en médecine d’urgence de la Société
francophone d’urgence médicale. Le traitement médicamenteux de la douleur de l’adulte
dans un service d’accueil et d’urgence. Reanim Urg 1993;2(3bis):321-7.
7. Haute Autorité de Santé. Synthèse d’avis de la commission de la transparence. Versatis
5% (Lidocaïne) anesthésique local en emplâtre. 6 Octobre 2010. Disponible :
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011
01/synthese_davis_versatis_-_ct-8107.pdf
3) PLANIFICATION ADMINISTRATIVE ET FINANCIERE
31) - Présentation de l’équipe de recherche
-
Coordinateur de la recherche : Médecin en chef Jérôme Leyral,
Fonctions : Adjoint au chef de service des urgences de l’HIA Bégin, algologue, membre
du CLUD de l’HIA bégin et de l’équipe mobile douleur.
Lieu de travail : service des urgences de l’HIA bégin
Téléphone : 0143984302, 0683348969
Mail : [email protected]
-
Responsable statistique : Médecin en chef Aurélie Mayet
Responsable du déroulement de l’étude et de la publication des résultats : Médecin
Lieutenant Luc Saint-Jean, Interne des Hôpitaux des Armées, 0678698670, [email protected]
32) - Délai d’exécution
L’étude sera réalisée dans un délai de 12 mois.
33) - Financement et échéancier
Financement total
Demandé (en €)
7000 euros
Répartition du financement :
Poste
financement sur 2 ans au maximum
Fonctionnement et consommables
Papier, encre à imprimante
Emplâtres de versatis 5%
Matériels inventoriables et petits matériels
Frais de publication
Frais de déplacement en France
TOTAL TTC
Demandé (en €)
Année 2013
Année
300
6500
200
0
0
7000
Le laboratoire Grünenthal commercialisant le patch versatis® se refuse à nous fournir le placebo
ainsi que des patchs pour l’étude. En effet les budgets de recherche alloués par le laboratoire
90
ayant déjà été distribués. De plus notre étude s’effectuant hors AMM, Grünenthal ne souhaite pas
contribuer financièrement et matériellement à notre recherche.
Par ailleurs l’équipe épidémiologique du laboratoire se propose de relire notre projet d’étude,
afin de s’assurer de la solidité méthodologique du protocole et de nos résultats.
34) - Contraintes pour l’établissement support
La seule charge évaluable pour le service est l’achat des emplâtres de lidocaïne, commercialisés
sous l’appellation Versatis®, et dont le coût a été estimé à 6500 euros.
4) AVIS DU CORRESPONDANT LOCAL DE RECHERCHE CLINIQUE
Avis Favorable de Monsieur le Médecin chef des services Hervé Mayaudon, [email protected].
Bureau « Recherche » de la DCSSA, Fort Neuf de Vincennes - Cours des Maréchaux – 75614
PARIS CEDEX 12 ou par Lotus (Danielle GOMEZ-MERINO / Christine AMOURETTE).
Cet envoi électronique sera doublé d’un envoi courrier sous BE du médecin-chef de l’HIA ou du
CMA de rattachement.
5) TYPOLOGIE ET DEMARCHES REGLEMENTAIRES
Partie à renseigner par l’IRBA, Bureau gestion de la recherche clinique (BGRC) (PC Courtière,
tél. 01 69 23 71 74).
51) – Typologie de la recherche
Le type de la recherche envisagé doit permettre de répondre aux objectifs fixés, en
particulier à l’objectif principal
S’agit il d’une recherche biomédicale portant sur un produit de santé, d’une recherche
interventionnelle ne portant pas sur un produit de santé, d’une réutilisation d’échantillons
biologiques humains, d’une recherche non interventionnelle ?
Remarque : La loi Jardé relative à la recherche sur la personne humaine a été votée en mars 2012.
Les décrets d’applications devraient être signés fin 2012-début 2013. A la parution de ces
décrets, la typologie sera la suivante :
- recherche interventionnelle de type 1 (englobant toute recherche sur un produit de santé)
- recherche interventionnelle avec risques et contraintes minimes (une liste sera donnée
dans le décret)
- recherche non interventionnelle
52) - Démarches administratives à accomplir
Elles découlent directement de la typologie qui a été définie au chapitre précédent (CNIL,
CCTIRS, ANSM (ex AFSSAPS), CPP, engagement de conformité à la norme MR001). Tenir
compte de toutes ces étapes dans l’échéancier prévisionnel.
91
ANNEXE 8 : Protocole de Recherche Clinique
Protocole Etude EFFILE
Eudract
Référence CPP
« Efficacité du patch Versatis®, emplâtre de lidocaïne dosé à 5%,
dans la prise en charge de la douleur aiguë traumatique. »
Investigateur principal :
Grade, Nom, Fonction : Médecin en chef Leyral Jérôme, Adjoint au chef de service
des urgences.
Etablissement/ service : Hôpital d’Instruction des Armées Bégin
Adresse établissement : 69, avenue de Paris. 94163 Saint-Mandé cedex 3.
Téléphone : 01 43 98 43 02 ou 53 32 ;
E-mail :
[email protected]
Méthodologiste :
Grade, Nom, Fonction : Médecin en chef Aurélie Mayet, Adjointe au chef du Service
d'épidémiologie-recherche clinique.
Etablissement/ service : Centre d'épidémiologie et de santé publique des armées.
Téléphone : 01 43 98 43 02 ou 53 32 ; 06 88 49 50 82 ou 04 91 63 79 89
E-mail :
[email protected]
Promoteur : DIRECTION CENTRALE DU SERVICE DE SANTE DES ARMEES
Bureau Co-investigations Hospitalières et d'Unités
Institut de Recherche Biomédicale des Armées
91223 Bretigny sur Orge Cedex
Contact :
Tel : 01 78 65 11 15
Fax : 01 69 23 70 02
92
HISTORIQUE DES MISES A JOUR DU PROTOCOLE
VERSION
DATE
RAISON DE LA MISE A JOUR
2
30.06.14
Relecture, modification de la méthodologie (abandon du placebo)
3
30.11.14
Relecture, modification de la méthodologie
93
TABLE DES MATIERES
TABLE DES MATIERES ............................................................................................................................. 93
RESUME ....................................................................................................................................................... 95
PAGE DE SIGNATURE ............................................................................................................................... 99
LISTE DES ABREVIATIONS ................................................................................................................... 101
INTRODUCTION ....................................................................................................................................... 102
JUSTIFICATION DE L’ETUDE ................................................................................................... 103
1.
1.1.
1.2.
1.3.
2.
POSITIONNEMENT DE LA RECHERCHE .......................................................................................... 103
BENEFICES ET RISQUES POUR LES PERSONNES SE PRETANT A LA RECHERCHE............................. 107
DESCRIPTION ET JUSTIFICATION DU SCHEMA THERAPEUTIQUE ................................................... 109
OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT ............................................................................ 110
2.1. OBJECTIF ET CRITERE D’EVALUATION PRINCIPAL ........................................................................ 110
2.2. OBJECTIFS ET CRITERES D’EVALUATION SECONDAIRES ............................................................... 110
2.3. OBJECTIF ET CRITERES D’EVALUATION DES ETUDES ANCILLAIRES ............................................. 110
NON APPLICABLE. ..................................................................................................................................... 110
3.
DESIGN DE LA RECHERCHE .................................................................................................... 111
3.1.
3.2.
METHODOLOGIE GENERALE DE LA RECHERCHE ........................................................................... 111
SCHEMA DE L’ETUDE .................................................................................................................... 111
SCHEMA DE L’ETUDE : .......................................................................................................................... 112
4.
POPULATION ETUDIEE .............................................................................................................. 113
4.1.
4.2.
4.3.
DESCRIPTION DE LA POPULATION................................................................................................. 113
CRITERES D'INCLUSION................................................................................................................. 113
CRITERES DE NON INCLUSION....................................................................................................... 113
TRAITEMENTS UTILISES PENDANT L’ETUDE ..................................................................... 115
5.
5.1.
5.2.
5.3.
5.4.
DESCRIPTION DES TRAITEMENTS NECESSAIRES ET MODALITES D’ADMINISTRATION .................. 115
MEDICAMENTS ET TRAITEMENTS AUTORISES ET INTERDITS ........................................................ 120
METHODES DE SUIVI DE L'OBSERVANCE AU TRAITEMENT ........................................................... 120
CIRCUIT DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ............................................................................ 120
DEROULEMENT DE L’ETUDE .................................................................................................. 123
6.
6.1.
6.2.
6.3.
6.4.
7.
TECHNIQUES D’ETUDES ET D’ANALYSES ...................................................................................... 123
CALENDRIER DE L’ETUDE ............................................................................................................. 123
IDENTIFICATION DE TOUTES LES DONNEES SOURCES NE FIGURANT PAS DANS LE DOSSIER MEDICAL
126
REGLES D'ARRET DE LA PARTICIPATION D’UNE PERSONNE .......................................................... 126
DATA MANAGEMENT ET STATISTIQUES .............................................................................. 128
7.1.
7.2.
8.
RECUEIL ET TRAITEMENT DES DONNEES DE L’ETUDE .................................................................. 128
STATISTIQUES ............................................................................................................................... 129
PHARMACOVIGILANCE ET GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES .................. 132
8.1.
8.2.
8.3.
8.4.
DEFINITIONS ................................................................................................................................. 132
EFFETS INDESIRABLES .................................................................................................................. 132
PARAMETRES D'EVALUATION DE LA SECURITE ............................................................................ 134
LISTE DES EI ATTENDUS ............................................................................................................... 134
94
8.5.
9.
GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES .................................................................................. 136
ASPECTS ADMINISTRATIFS ET REGLEMENTAIRES .......................................................... 138
9.1.
9.2.
9.3.
9.4.
9.5.
9.6.
9.7.
9.8.
DROIT D'ACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE ............................................................. 138
MONITORING DE L’ESSAI .............................................................................................................. 138
INSPECTION / AUDIT ..................................................................................................................... 139
CONSIDERATIONS ETHIQUES ........................................................................................................ 139
AMENDEMENTS AU PROTOCOLE ................................................................................................... 140
FICHIER DES PERSONNES SE PRETANT AUX RECHERCHES BIOMEDICALES ................................... 141
FINANCEMENT ET ASSURANCE ..................................................................................................... 141
REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION ........................................................................................ 141
LISTE DES ANNEXES .............................................................................................................................. 142
ANNEXE 1 : LISTING DES INVESTIGATEURS ................................................................................... 146
ANNEXE 2 : REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ............................................................................ 147
ANNEXE 3 : NOTICE D’INFORMATION .............................................................................................. 149
ANNEXE 4 : FORMULAIRE DE CONSENTEMENT ............................................................................ 152
ANNEXE 5 : CRF ....................................................................................................................................... 153
ANNEXE 6 : FICHE EFFET INDESIRABLE......................................................................................... 157
ANNEXE 7 : FICHE DE RECUEIL EFFET INDESIRABLE GRAVE ................................................. 158
ANNEXE 8 : ORDONNANCE ................................................................................................................... 160
ANNEXE 9 : AVIS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE ................................................. 161
ANNEXE 10 : RCP VERSATIS® .............................................................................................................. 172
ANNEXE 11 : NOTICE D’UTILISATION ............................................................................................... 180
95
RÉSUMÉ
Titre de l’étude
Titre abrégé
Mots clés
Promoteur de l’étude
Investigateur principal
Nombre
prévus
de
« Efficacité du patch Versatis®, emplâtre de lidocaïne dosé à 5%,
dans la prise en charge de la douleur aiguë traumatique. »
Étude EFFILE (Efficacité de la lidocaïne en emplâtre)
Lidocaïne ; Versatis® ; douleur aiguë ; traumatisme ;
Direction Centrale du Service de Santé des Armées
Grade, Nom, Fonction : Médecin en chef Leyral Jérôme, chef de
service adjoint du service des urgences.
Etablissement/ service : Hôpital d’Instruction des Armées Bégin
Adresse établissement : 69, avenue de Paris. 94163 Saint-Mandé
cedex 3.
Téléphone : 01 43 98 43 02 ou 53 32
E-mail : [email protected]
centres Monocentrique : Service d’Accueil des Urgences de l’Hôpital
d’Instruction des Armées Bégin
Type d’étude
Planning de l’étude
Design de l’étude
Médicament
 Durée totale : 1 an
 Période de recrutement : Mai 2015 à Novembre 2015
 Durée de traitement par patients : 7 jours
 Durée de suivi par patient : 7 jours
Etude monocentrique de phase 3 portant sur un médicament
(lidocaïne en emplâtre, Versatis®), randomisée, ouverte, et
prospective.
Objectif principal :
Evaluer l’efficacité à court terme du patch Versatis® (lidocaïne en
emplâtre) par voie transdermique dans l’analgésie multimodale des
douleurs post-traumatiques non chirurgicales en complément du
traitement antalgique de référence.
Objectifs de l’étude
Objectifs secondaires :
-
Evaluer la tolérance clinique du patch Versatis® dans le
traitement des douleurs post traumatiques.
- Décrire les variations d’efficacité du patch Versatis® selon le
sexe, l’âge et la topographie anatomique du traumatisme.
Critère de jugement principal :
Différence intergroupe des variations de douleur auto-évaluée
mesurée par échelle numérique entre J0, J1 et J7 de traitement.
Critères de jugement
Critères de jugement secondaires :
-
Taux d’incidence de survenue d’effets indésirables dans les
deux groupes.
Variations de la douleur auto déclarée mesurée par échelle
numérique entre J0 et J7 de traitement en fonction du sexe,
de l’âge et de la topographie anatomique du traumatisme.
96
Nombre
de
prévisionnel
cas 360 patients en deux bras : 180 dans le bras traitement de référence
associé au Versatis® et 180 dans le bras traitement de référence.
-
-
Calendrier des
différentes visites et des
différents examens
-
Population d’étude
A l’admission aux urgences : information, recueil de
consentement, randomisation, inclusion, questionnaire (sexe,
âge, diagnostic, antécédents) et mesure de la douleur par
échelle visuelle analogique (EVA).
A la sortie du SAU : mesure de douleur par EVA et
délivrance des patchs de Versatis® (selon le bras) en plus du
traitement de référence (prescrit par ordonnance). Un
traitement de 7 jours sera fourni au patient (Application d’un
emplâtre lidocaïné par jour de 8h à 20h, soit une durée de 12
heures par jour).
A J1 : mesure de douleur et recueil des effets indésirables
par téléphone.
A J7 : mesure de douleur et recueil des effets indésirables
par téléphone.
Deux relances téléphoniques, puis par sms et par courriel,
seront effectuées chez les non-répondants dans les 24
heures suivant la date initiale prévue de recueil pour les
visites à J1 et J7.
Tous les patients militaires et civils consultant au Service d’Accueil
des Urgences de l’HIA Bégin entre le XX et le XX, pour un
traumatisme fermé non chirurgical survenu dans les 24 heures
précédant la consultation.
97
Critères d’inclusion :






traumatisme fermé non chirurgical se présentant dans les 24
heures de l’accident ;
consentement libre et éclairé signé ;
âge compris entre 18 et 50 ans ;
femmes et hommes ;
traumatisme unique de localisation ostéo-articulaire et
musculaire ;
patient ayant une sécurité sociale.
Critères principaux de
sélection, d’inclusion, de Critères d’exclusion :
non-inclusion et
d’exclusion
 refus de participer à l’étude ;
 traumatisme avec effraction cutanée, même minime (contreindication de la lidocaïne en application locale) ;
 allergie à la lidocaïne ou ceux développant une allergie à
l’emplâtre de lidocaïne au cours de leur traitement ;
 toute autre contre-indication au patch ou de la lidocaïne ;
 traumatismes multiples ;
 indication de traitement chirurgical du traumatisme ;
 les patients souffrant de douleurs chroniques sous traitement
antalgique au long cours ;
 les patients requérant à l’admission des antalgiques de
pallier 3.
Le patch de Lidocaïne à 5% (Versatis®) est un système occlusif de
libération transdermique continue qui est appliquée sur la zone cible
sur une période de 12h par 24h.
Traitement,
dispositif
Il s’agit d’un emplâtre médicamenteux : Emplâtre blanc d'hydrogel
médical,
produit
de
avec une base adhésive, collé à un support non-tissé de
thérapie cellulaire, acte
téréphtalate depolyéthylène embossé "Lidocaïne 5%" et recouvert
interventionnel à l’étude
d’un film protecteur de téréphtalate de polyéthylène.
Chaque emplâtre médicamenteux (10 cm x 14 cm) contient 700 mg
(5% m/m) de Lidocaïne.
EVA 0 ≤ ≤ 3 :
Paracétamol 1000mg 4 prises par jour avec un intervalle de 6
heures entre les prises durant 7 jours (1).
EVA 4 ≤ ≤ 6 :
Paracétamol (1) + AINS Kétoproféne 100mg 1 matin 1 soir durant 3
jours (2).
Traitement de référence
Si contre-indication aux AINS, Paracétamol associé au Tramadol LP
100mg per os 1 comprimé 2 fois par jour durant 3 jours (3).
Si contre-indication du Tramadol, Paracétamol codéiné seul, 500/30
mg 2 comprimés 3 fois par jour durant 5 jours (4).
EVA 7 ≤ ≤ 10 :
Sans justification clinique de traitement morphinique
98
Analyse statistiques
Paracétamol (1) + AINS (2) + Tramadol (3).
Si contre-indication du Tramadol, Paracétamol codéiné (4).
Si contre-indication des AINS : pas d’AINS.
Descriptif des groupes et de la variation de douleur dans les deux
groupes. Comparaison des variations moyennes de douleurs entre
les groupes par test T. Analyse multivariée par Generalized
estimating equation (GEE) (prise en compte des observations
répétées pour chaque individu et des variables d’ajustement).
99
PAGE DE SIGNATURE
SIGNATURE DU PROMOTEUR
Le promoteur s’engage à réaliser cette étude selon toutes les dispositions législatives et
réglementaires dont pourrait relever la recherche et selon le protocole.
Nom et Fonction du représentant
signataire :
Date :
Signature :
SIGNATURE DES INVESTIGATEURS
J'ai lu l’ensemble des pages du protocole de l’essai clinique dont la Direction Centrale du Srvice
de Santé est le promoteur. Je confirme qu'il contient toutes les informations nécessaires à la
conduite de l’essai. Je m'engage à réaliser l’essai en respectant le protocole et les termes et
conditions qui y sont définis. Je m'engage à réaliser l’essai en respectant :
 les principes de la “Déclaration d’Helsinki”,
 les règles et recommandations de bonnes pratiques cliniques internationales (ICH-E6) et
française (règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales
portant sur des médicaments à usage humain - décisions du 24 novembre 2006)
 la législation nationale et la réglementation relative aux essais cliniques,
 la conformité avec la Directive Essais Cliniques de l’UE [2001/20/CE]
Je m'engage également à ce que les investigateurs et les autres membres qualifiés de mon
équipe aient accès aux copies de ce protocole et des documents relatifs à la conduite de l’essai
pour leur permettre de travailler dans le respect des dispositions figurant dans ces documents.
Nom et établissement :
Investigateur
principal
Médecin en Chef Leyral Jérôme
Hôpital d’Instruction des Armées
Bégin
69, avenue de Paris. 94163 SaintMandé cedex 3
Co-investigateur
Interne des Hôpitaux des Armées Luc
Saint-Jean, élève de l’Ecole du Val de
Grâce.
Etablissement/ service : Hôpital
d’Instruction des Armées Bégin
Adresse établissement : 69, avenue
de Paris. 94163 Saint-Mandé cedex 3.
Téléphone : 06 78 69 86 70
E-mail : [email protected]
Co-investigateur
Médecin en chef Viant Éric, chef de
service du service des urgences.
Date :
Signature :
100
Etablissement/ service : Hôpital
d’Instruction des Armées Bégin
Adresse établissement : 69, avenue
de Paris. 94163 Saint-Mandé cedex 3.
Téléphone : 01 43 98 53 32
Co-investigateur
Médecin en chef Woloch Alexandre,
adjoint au chef de service du service
des urgences.
Etablissement/ service : Hôpital
d’Instruction des Armées Bégin
Adresse établissement : 69, avenue
de Paris. 94163 Saint-Mandé cedex 3.
Téléphone : 01 43 98 53 32
Co-investigateur
Médecin Principal Martin Guillaume,
adjoint au chef de service du service
des urgences.
Etablissement/ service : Hôpital
d’Instruction des Armées Bégin
Adresse établissement : 69, avenue
de Paris. 94163 Saint-Mandé cedex 3.
Téléphone : 01 43 98 53 32
Co-investigateur
Médecin Principal Catrevaux Olivier,
adjoint au chef de service du service
des urgences.
Etablissement/ service : Hôpital
d’Instruction des Armées Bégin
Adresse établissement : 69, avenue
de Paris. 94163 Saint-Mandé cedex 3.
Téléphone : 01 43 98 43 02 ou 53 32
Méthodologiste
Médecin en Chef Aurélie MAYET
CESPA
GSBdD Marseille Aubagne
111 avenue de la Corse
BP 40026 13568 Marseille cedex 02
101
LISTE DES ABREVIATIONS
ANSM
AMM
ARC
BPC
EN
CPP
CNIL
CRF
EvIG
EIG
EIGI
ICH
IDE
INSERM
MR
RCP
SUSAR
TEC
Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de
santé
Autorisation de Mise sur le Marché
Attaché de Recherche Clinique
Bonnes Pratiques Cliniques
Echelle Numérique
Comité de Protection des Personnes
Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés
Case Report Form (cahier d’observation)
Evènement Indésirable Grave
Effet Indésirable Grave
Effet Indésirable Grave Inattendu
International Conference on Harmonization (Conférence
internationale pour l'harmonisation)
Infirmière Diplômée d'Etat
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
Méthodologie de Référence
Résumé des Caractéristiques d'un Produit
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
Technicien d'Etude Clinique
102
INTRODUCTION
La lidocaïne est un produit anesthésique, utilisé pour les anesthésies locales ou
régionales. Plus récemment des formes trans-cutanées ont été mises au point : sous forme
d’emplâtres dosés à 5%, produit par le laboratoire Grünenthal sous l’appellation Versatis®.
Le Versatis® dispose de l’AMM pour le traitement des douleurs dites « neuropathiques »
post-zostériennes. Notre pratique quotidienne aux urgences de l’hôpital Bégin, suggère que
le Versatis® apporte également un bénéfice dans la prise en charge de la douleur aiguë
post-traumatique : dans le cas des traumatismes costaux (contusions et/ou fractures
costales) ou de traumatisme malléolaires (contusions et/ou entorses). C’est pourquoi nous
proposons l’élaboration de ce protocole d’étude, afin de démontrer l’efficacité du patch
Versatis® dans le traitement de la douleur aiguë post-traumatiques et d’autre part d’évaluer
les effets secondaires du Versatis® dans cette indication.
La finalité de cette étude est de disposer d’une alternative thérapeutique antalgique pour un
patient présentant une douleur aiguë traumatique. L’antalgie optimale dans une douleur
aiguë permettant une reprise d’activité plus précoce et donc un risque de séquelle moins
important. Le patch Versatis® pourrait ainsi être utilisée seul ou en association avec les
autres traitements existants, permettant une analgésie optimale pour un risque d’effet
indésirable moindre.
103
1. JUSTIFICATION DE L’ETUDE
1.1. POSITIONNEMENT DE LA RECHERCHE
Introduction
La lidocaïne est un produit anesthésique, utilisé pour les anesthésies locales ou
régionales. Plus récemment des formes trans-cutanées ont été mises au point : sous forme
d’emplâtres dosés à 5% (commercialisés par le laboratoire Grünenthal sous l’appellation
Versatis®).
Le Versatis® dispose de l’AMM pour le traitement des douleurs post-zostériennes. De
nombreuses études, ainsi que des recommandations d’experts attestent de l’efficacité du
Versatis® concernant les douleurs neuropathiques [1,2,3,4].
Notre pratique quotidienne aux urgences de L’hôpital Bégin, suggère que le Versatis®
apporte également un bénéfice dans la prise en charge de la douleur aiguë post-traumatique
: Les patients victimes de traumatismes costaux (contusions et/ou fractures costales) ou de
traumatisme malléolaires (contusions et/ou entorses) ont été plus rapidement et mieux
soulagés lorsque une application de Versatis® était réalisée sur le site douloureux en plus du
traitement antalgique conventionnel à dose équivalente.
La douleur dans les services d’urgence ou en cabinet de consultation est sousévaluée et insuffisamment prise en charge [5,6]. D’autre part les traitements antalgiques
utilisés fréquemment présentent un risque d’effet indésirable non négligeable [6], justifiant la
recherche d’alternative thérapeutique à usage unique ou en association.
Il n’existe à ce jour aucune étude de grande envergure permettant de confirmer (ou non)
notre impression clinique concernant la Lidocaïne en emplâtre. Il s’agit d’évaluer l’efficacité à
court et moyen termes de la lidocaïne dans l’analgésie multimodale des douleurs posttraumatiques en complément du traitement antalgique de référence. Mais aussi d’évaluer la
tolérance clinique de la lidocaïne en emplâtre dans le traitement des douleurs post
traumatiques.
C’est pourquoi nous proposons l’élaboration de ce protocole d’étude : « Efficacité de la
lidocaïne en emplâtres dosés à 5% dans la prise en charge de la douleur aigue traumatique
(Etude EFFILE) ».
1.
Physiopathologie des différents types de douleurs
1.1.
Les douleurs par excès de stimulations nociceptives
Elles sont liées à une augmentation des messages nociceptifs directement générés
par les nocicepteurs périphériques au sein des tissus lésés [7]. Il s’agit du mécanisme le plus
usuel, le processus pathologique activant le système physiologique de transmission des
messages nociceptifs vers la moelle puis vers les structures centrales. A l’origine, existe le
plus souvent une réaction inflammatoire, se manifestant par les signes cardinaux classiques
: douleur, rougeur, chaleur et oedème. Un contrôle insuffisant de ces manifestations
élémentaires peut entraîner dans un premier temps une sensibilisation des nocicepteurs
périphériques (notamment fibres A delta et C) puis ensuite des modifications centrales se
caractérisant par une hyperexcitabilité des neurones directement impliqués dans le transfert
des messages nociceptifs (sensibilisation centrale). C’est le mécanisme physiopathologique
des douleurs aiguës post-traumatiques.
104
Figure – Aspect histologique cutané et nocicepteurs
1.2.
Les douleurs neuropathiques
Elles sont toujours associées à des lésions nerveuses périphériques ou centrales [7] :
à l’origine, existe une lésion soit d’un nerf périphérique, soit d’une zone du système nerveux
central, responsable d’une réduction des influx (désafférentation).
Sur un plan strictement fondamental, ces douleurs sont toujours liées à un
dysfonctionnement des mécanismes de contrôle et de transmission des messages
nociceptifs. C’est le type de douleur pour lequel le Versatis® dispose de l’AMM.
2.
La Lidocaïne en emplâtre dosé à 5% (Versatis®)
2.1.
Mécanisme d’action
Le Versatis 5% présente un double mode d’action : une action pharmacologique lors
de la diffusion de la lidocaïne, et une protection mécanique de l’emplâtre qui protège la zone
hyper sensible. La lidocaïne contenue dans l’emplâtre diffuse de façon continue dans la
peau, produisant un effet antalgique local.


action pharmacologique : Inhibition des influx nociceptifs des fibres A delta et C par
blocage des canaux sodiques ;
action mécanique : Protection contre les stimuli allodyniques et hyperalgésiques.
Figure : Inhibition des influx nociceptifs des fibres A delta et C par blocage des canaux sodiques
105
Les agents antalgiques administrés par voie transdermique agissent selon deux modes
distincts :


une réduction de la conduction nerveuse nociceptive et/ou de la réaction
inflammatoire localement, en faveur d’un effet topique (anesthésique locaux :
Lidocaïne et AINS) ;
diffusion vers la vascularisation dermique puis la circulation générale afin d’entrainer
un effet systémique (opioïdes : Fentanyl).
Aussi, pour les anesthésiques locaux tels que la lidocaïne, leur effet dominant est un
bloc de la conduction au niveau des nocicepteurs cutanés des fibres C et Aδ [9] stimulées et
situées en épidermique et dermique, comme expliqué précédemment. La lidocaïne à 5%
appliquée topiquement induit une hypoesthésie thermique et une hypoalgésie au pic-touche
suggérant une inhibition isolée, mais partielle de la conduction des fibres Aδ et C.
2.2.
Forme thérapeutique
Le patch de Lidocaïne à 5% (Versatis®) est un système occlusif de libération
transdermique continue qui est appliquée sur la zone cible sur une période de 12h par 24h.
Il s’agit d’un emplâtre médicamenteux [10] : Emplâtre blanc d'hydrogel avec une base
adhésive, collé à un support non-tissé de téréphtalate depolyéthylène embossé "Lidocaïne
5%" et recouvert d’un film protecteur de téréphtalate de polyéthylène.
Chaque emplâtre médicamenteux (10 cm x 14 cm) contient 700 mg (5% m/m) de lidocaïne
(50 mg de lidocaïne par gramme de base adhésive).
Ses principaux excipients sont : Parahydroxybenzoate de méthyle 14 mg ;
Parahydroxybenzoate de propyle 7 mg ; Propylène glycol 700 mg.
Il est indiqué dans le traitement symptomatique des douleurs neuropathiques postzostériennes (DPZ), même si les algologues l’utilisent largement dans les autres douleurs
neuropathiques avec peau saine, de type diabétique ou ischémique [11,12].
En raison de son efficacité locale immédiate et prolongée (> 12h), il a été proposé sur des
douleurs traumatiques telles que les fractures costales [13,14]. Plus récemment, certains
auteurs ont évoqué son intérêt en analgésie postopératoire : ainsi, il a été proposé dans
différentes chirurgies avec succès (Tableau) même si en dehors d’une indication AMM. Le
patch de Lidocaïne pourrait également être proposé pour les chirurgies orthopédiques sous
arthroscopies, la vidéothoracoscopie et autres coelioscopies [15-18]. L’effet local diffuse
alors suffisamment en profondeur et étendue sous le patch, avec une atteinte proportionnelle
à la taille des fibres nerveuses [19].
106
Tableau - Publications récentes du patch de lidocaïne 5% en douleur aiguë [13-18].
Auteurs
Jaber AA
Année de
publication
2009
Habib AS
2009
Gilhooly D
2011
Zink KA
2011
2.3.
Type de
douleurs
Hernie
inguinale par
coelioscopie
Prostatectomie
laparotomie
Type d’étude
Randomisée
Vs contrôle
Nombre de
patients
30
Randomisée
Vs placebo
70
Cesarienne
Cas clinique
1
Fractures
costales
Randomisée
vs placebo
58
Résultats
Réduction EVA
de 40%
Réduction EVA
à la toux de 1933%
Réduction EVA
de 50%
Réduction
EVA ≥ 75%
Intérêt de la voie transdermique
Les voies les plus simples et directes d’administration sont privilégiées afin de
pouvoir soulager rapidement certains symptômes tels que la douleur tout en limitant au
maximum les effets secondaires systémiques [19]. La voie d’administration transdermique
permet donc d’agir directement sur la cible, en imitant l’absorption systémique et réduisant
le pic de concentration plasmatique, tout en évitant pour certaines molécules un premier
passage hépatique. Cette voie d’administration est recherchée prioritairement en cas
d’incapacité d’utiliser la voie entérale d’un médicament ou afin d’éviter une administration
intraveineuse. Enfin, il s’agit d’une excellente alternative à des agents dont les effets
secondaires sont fréquents par voie systémique.
Tableau - Avantages et limites de la voie transdermique [19]
Avantages
Limites
 Eviter l’absorption digestive et le premier
passage hépatique
 Diffusion à travers le Stratum Corneum des
molécules uniquement inférieures à 500 Da.
 Réduction
des
effets
secondaires
systémiques et des pics de concentration
plasmatique
 Atteinte
des
arborisations
nerveuses
superficielles pour les agents in situ
 Atteinte plus aisée des concentrations
efficaces stables.
 Variabilité à la fois intra- et interindividuelle de
la perméabilité cutanée, que la peau soit
saine ou non
 Administration continue et prolongée
 Atteinte directe de la cible
 Simplicité d’utilisation,
douloureuse
application
 Les médicaments topiques sont en solution à
la fois aqueuse et lipophile
non
 Acceptation et adhésion au traitement
facilitées
 Réduction du coût
 Solution thérapeutique acceptable en cas
d’inaccessibilité de la voie orale
 Enzymes cutanées pouvant modifier le
métabolisme de l’agent avant absorption
cutanée, avec réduction d’efficacité
 Irritation
cutanée
(érythème, oedème)
localisée
fréquente
107
3.
Perspectives
Apporter une alternative thérapeutique antalgique à tous médecins devant un patient
présentant une douleur aiguë traumatique. La lidocaïne pourrait être utilisée en association
avec le Paracétamol, permettant une analgésie optimale pour un risque d’effet indésirable
moindre que celui des AINS ou antalgiques de palier 2 (antalgiques opioïdes faible de type
codéine ou tramadol).
1.2. BENEFICES ET RISQUES POUR LES PERSONNES SE
PRETANT A LA RECHERCHE
Bénéfices
Bénéfice individuel
Le patient pourra attendre un bénéfice personnel se manifestant par :
 une action directe sur la symptomatologie fonctionnelle, diminution des stimuli
nociceptifs et diminution de la douleur ressentie ;
 une amélioration globale de la prise en charge de la douleur centrée sur le patient,
avec l’utilisation d’un nouveau traitement antalgique en association avec ceux
existants.
Ce bénéfice pourra être objectivé par :
 une auto-évaluation subjective de la douleur ressentie par mesure de l’échelle
numérique ;
 une évaluation extérieure médicale par le recueil des données renvoyées par le
patient ;
 une économie, la diminution de la consommation d’antalgiques par voie générale
engendrera des économies directes pour la Santé, et indirectes si l’on tient compte
des effets secondaires et surtout des douleurs chroniques évitées ;
 au niveau psycho-socio-professionnel, une meilleure récupération et reprise d’activité
de la vie quotidienne.
Bénéfice collectif
Cette étude pourra engendrer un progrès scientifique dans la mesure où la lidocaïne
en emplâtre n’est actuellement pas indiquée dans le traitement des traumatismes fermés
non fracturaires. L’utilisation du patch Versatis® amènerait alors une réflexion des sociétés
savantes pour de nouvelles recommandations pour la prise en charge de la douleur aiguë
prenant en compte l’utilisation de la lidocaïne en application locale. L’étude pourra
également avoir un impact positif en termes d’économie de santé. La diminution de la
consommation d’antalgiques par voie générale engendrera des économies directes pour la
Sécurité Sociale, et indirectes si l’on tient compte des effets secondaires et surtout des
douleurs chroniques évitées. Le coût actuel du Versatis® est actuellement élevé, mais la
démonstration de son efficacité dans le traitement des douleurs aigues ouvrirait la voie à
emplâtre générique plus accessible, d’où une économie de santé.
108
Risques
Risque individuel
 Risques et contraintes physiques
Les patchs Versatis® ne sont pas douloureux et peu contraignants. Une fois appliqué
sur la zone douloureuse, ils doivent être maintenus pour une durée de 12 heures par 24
heures et remplacés chaque jour pour une durée totale de traitement de 7 jours. En dehors
de ce traitement, l’étude n’impliquera que la prise d’un traitement antalgique de référence par
voie générale (le même que celui que le patient aurait eu s’il n’avait pas participé à l’étude)
et un recueil de données (questionnaire court, mesure d’échelle numérique de douleur autoévaluée) non invasif et de courte durée. L’étude n’impliquera qu’une prolongation courte de
la consultation aux urgences (de l’ordre d’une quinzaine de minutes à une demie heure, le
temps de laisser au médecin la nécessité de faire l’inclusion et remplir le cahier
d’observation patient). La durée de suivi sera également courte (7 jours) et ne devrait pas
impacter significativement la vie du sujet.
 Risques liés à la maladie
Absence de risque notable en dehors de certain cas particuliers rares, fonction du
mécanisme et de l’importance du traumatisme : pérennisation de la douleur et évolution vers
un syndrome douloureux chronique.
 Risques liés aux traitements à l’essai et aux traitements associés (EI)
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales au niveau
du site d'application (brûlures, dermatites, érythèmes, prurit, rash, irritation de la peau et
vésicules…) d'intensité légère à modérée, et moins de 5 % d'entre eux ont entraîné l'arrêt du
traitement. De même, les effets indésirables liés aux traitements associés sont dans la
grande majorité des cas bénins. Du point de vue de l’hygiène, l’emplâtre n’est pas résistant à
l’eau, le patient pourra se laver entre la pose de deux emplâtres. Les effets indésirables du
placébo seront également minimes (réaction cutanées liées au principe adhésif du patch).
La liste exhaustive des EI figure dans la section pharmacovigilance, et dans le résumé des
caractéristiques du produit fournis en annexe [annexe 10].
Risques et contraintes psychologiques
Liés à au traumatisme : fonction du mécanisme et de l’importance du traumatisme, ainsi que
de ces circonstances.
Liés à la recherche : Aucun risque n’est attendu, en dehors de celui, minime, lié au recueil
des données par téléphone à J1 et J7.
Risques socio-économiques
Liés à la maladie : il n’y a pas de risques socio-économiques liés à la maladie, c’est le risque
de pérennisation de la douleur aiguë qui est à craindre et qui justifie cette l’étude. Les
109
patients présentant un syndrome douloureux chronique font l’objet de consultations répétées
et de prescriptions représentant un coût important pour la sécurité sociale.
Liés à la recherche : Aucun risque, recrutement lors de la consultation aux urgences, le
traitement par Lidocaïne en emplâtre (ou le placébo) lui sera délivré pour la durée totale de
suivi fixée à 7 jours, sans frais supplémentaire pour le patient.
Risque collectif
Cette étude n’implique pas de risque collectif.
Balance bénéfices / risques
Cette recherche sur le médicament Versatis® engendre essentiellement un risque de
réaction d’hypersensibilité immédiate ou différée, locale au site d’application, sans
retentissement sur l’état général. Un bénéfice direct peut être attendu pour le sujet sur la
douleur ressentie dans les suites du traumatisme et prévenir le développement d’un
syndrome douloureux chronique post-traumatique. Un bénéfice indirect est attendu à la fin
de l’étude, qui permettrait une avancée scientifique en matière de traitement antalgique en
mettant en évidence l’efficacité du patch Versatis®, suggérant l’efficacité de la lidocaïne en
emplâtre dans le traitement des douleurs traumatiques.
1.3. DESCRIPTION
ET
JUSTIFICATION
DU
SCHEMA
THERAPEUTIQUE
VERSATIS
5
%
[16]
est
un
emplâtre
médicamenteux
en
sachet
(Papier/PE/Aluminium/Copolymère acide méthacrylique), boîte de 5. Commercialisé par le
laboratoire GRUNENTHAL.
Principe actif
Chaque emplâtre médicamenteux (de taille 10 cm x14 cm) contient 700 mg (5% m/m) de
lidocaïne (soit 50 mg de lidocaïne par gramme de base adhésive).
Posologie
Chez l’adulte, les emplâtres sont appliqués sur la zone douloureuse une fois par jour
pendant une période maximale de 12 heures par 24 heures. Au total, 3 emplâtres au
maximum en même temps peuvent être utilisés.
Modalités d’administration : L'emplâtre doit être appliqué tel quel, sur une peau sèche et
non irritée, en l’absence d’altération de la barrière cutané. « Les poils de la zone concernée
doivent être coupés avec des ciseaux (ne pas raser) ». L'emplâtre ne doit pas être appliqué
plus de 12 heures. II est nécessaire de respecter un intervalle de 12 heures avant
I'application de I'emplâtre suivant.
Schéma thérapeutique dans le cadre de l’étude & Durée du traitement
Délivrance d’un patch Versatis® en plus du traitement antalgique de référence par voie
générale, ou d’un patch placebo selon le groupe du patient. Un traitement de 7 jours sera
fourni au patient lors de sa sortie (Application d’un emplâtre lidocaïné par jour de 8h à 20h,
soit une durée de 12 heures par jour).
110
2. OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT
2.1. OBJECTIF ET CRITERE D’EVALUATION PRINCIPAL
Objectif principal
Evaluer l’efficacité à court terme du patch Versatis® dans l’analgésie multimodale des
douleurs post-traumatiques non chirurgicales en complément du traitement antalgique de
référence.
Critère d’évaluation principal
L’étude repose sur la mesure de la douleur par méthode auto-évaluationnelle, avec
utilisation d’une échelle visuelle analogique (de 0 à 10) à l’admission au SAU puis à la sortie,
à J1 et à J7, dans deux groupes de patients : un groupe Versatis® et un groupe placebo.
Le critère de jugement principal est ainsi la différence intergroupe des variations de douleur
auto-évaluée mesurée par échelle numérique entre J0, J1, J7 de traitement.
2.2. OBJECTIFS ET CRITERES D’EVALUATION SECONDAIRES
Objectif(s) secondaire(s)
Evaluer la tolérance clinique du patch Versatis® dans le traitement des douleurs post
traumatiques ;
Décrire les variations d’efficacité du patch Versatis® selon le sexe, l’âge et la topographie
anatomique du traumatisme.
Critère(s) d’évaluation secondaire(s)
Taux d’incidence de survenue d’effets indésirables dans les deux groupes ;
Variations de la douleur auto déclarée mesurée par échelle numérique entre J0 et J7 de
traitement en fonction du sexe de l’âge et de la topographie anatomique du traumatisme.
2.3. OBJECTIF ET CRITERES D’EVALUATION DES ETUDES
ANCILLAIRES
NON APPLICABLE.
111
3. DESIGN DE LA RECHERCHE
3.1. METHODOLOGIE GENERALE DE LA RECHERCHE
Cette étude est une recherche interventionnelle de type 1 selon la classification de la loi
Jardé. La recherche présente les caractéristiques suivantes :






étude médicament de phase 3 ;
étude monocentrique, au Service d’Accueil des Urgences de l’Hôpital d’Instruction
des Armées Bégin 69 Avenue de Paris 94160 Saint-Mandé ;
étude contrôlée randomisée, en deux groupes : un groupe traité par traitement
antalgique de référence associé aux patch Versatis®, et un groupe témoin traité par
traitement antalgique de référence ;
étude ouverte ;
étude prospective, avec 7 jours de suivi ;
étude avec stratification des patients, dans les deux groupes groupes, en fonction de
l’intensité de la douleur initiale auto-évaluée à l’inclusion.
3.2. SCHEMA DE L’ETUDE
Les patients répondant aux critères d’inclusion de l’étude seront immédiatement stratifiés
puis randomisés en deux groupes selon un schéma 1/1 :


le groupe 1 : traitement antalgique de référence par voie orale avec utilisation de
patch Versatis® ;
le groupe 2 : traitement antalgique de référence par voie orale sans utilisation de
patch Versatis®.
Les patients seront stratifiés en trois groupes en fonction de l’auto-évaluation de leur douleur
par échelle numérique à l’admission : de 0 à 3, de 4 à 6 et de 7 à 10. Cette étude sera
ouverte.
La durée de suivi par patient est fixée à 7 jours, ce qui correspond à la durée du traitement
expérimental. Les patients seront aussi invités à informer l’investigateur de tout effet
indésirable survenant au-delà de la durée de l’étude dans une limite d’un mois.
Deux relances téléphoniques, puis par sms et par courriel, seront effectuées chez les nonrépondants dans les 24 heures suivant la date initiale prévue de recueil pour les visites à J1
et J7.
112
Schéma de l’étude :
Indication
Critères d’inclusion satisfaits
Consentement et inclusion
Stratification et randomisation
des patients
1er groupe
2ème groupe
Versatis® associé au
traitement antalgique de
référence selon l’EVA
Traitement antalgique de
référence selon l’EVA
Recueil de données par questionnaire
Evaluation de la douleur à J0 aux urgences
puis à J1 et J7
113
4. POPULATION ETUDIEE
4.1. DESCRIPTION DE LA POPULATION
La population étudiée concernera tous les patients militaires et civils consultant au Service
d’Accueil des Urgences de l’HIA Bégin entre le 01/05/15 et le 01/11/15, pour un traumatisme
fermé non chirurgical survenu dans les 24 heures précédant la consultation et présentant
une douleur. Le nombre de patients à inclure dans l’étude sera de 180 dans chaque groupe
soit 360 patients au total.
Le recrutement sera proposé à chaque patient satisfaisant les critères d’inclusion après
information claire et éclairée du protocole du recherche et recueil du consentement pour
inclusion.
Les personnes qui participent à la recherche ne pourront pas participer simultanément à une
autre recherche, la durée de la période d’exclusion à l’issue de cette recherche est limitée à
la durée du traitement soit 7 jours après inclusion.
4.2. CRITERES D'INCLUSION
Tous les patients militaires ou civils consultant au Service d’Accueil des Urgences de l’HIA
Bégin, pour un traumatisme fermé survenu dans les 24 heures précédant la consultation,
entre le 1er Mai 2015 et le 1er Novembre 2015 :






traumatisme fermé non chirurgicaux se présentant dans les 24 heures de l’accident ;
consentement libre et éclairé signé ;
âge compris entre 18 et 50 ans ;
femmes et hommes ;
traumatisme unique de localisation ostéo-articulaire dont la surface n’excède pas
celle du patch Versatis® ;
patient ayant une couverture de sécurité sociale.
4.3. CRITERES DE NON INCLUSION




les patients refusant de participer à l’étude ;
les patients non algiques (échelle numérique à 0) ;
patients ne disposant pas d’un téléphone portable ou d’une adresse mail ;
mineurs, femmes enceintes, majeurs sous tutelle ;
114









les patients présentant un traumatisme avec effraction cutanée en regard de la zone
d’application de l’emplâtre, même minime (contre-indication de la lidocaïne en
application locale) ;
les patients allergiques à la lidocaïne ou ceux développant une allergie à l’emplâtre
de lidocaïne au cours de leur traitement ;
toute autre contre-indication au patch ou de la lidocaïne (patients ayant une
insuffisance cardiaque sévère, une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance
hépatique sévère) ;
les patients présentant des traumatismes multiples ;
les patients pour lesquels le traitement du traumatisme est chirurgical ;
les patients souffrant de douleurs chroniques sous traitement antalgique au long
cours ;
les patients présentant une insuffisance rénale chronique inférieure à 30ml/min ;
les patients présentant une insuffisance hépato-cellulaire symptomatique ;
patients requérant à l’admission des antalgiques de palier 3 (opioïdes forts :
chlorhydrate de morphine en titration ; Actiskenan® ; Skenan® ;...)
115
5. TRAITEMENTS UTILISES PENDANT L’ETUDE
5.1. DESCRIPTION DES TRAITEMENTS
MODALITES D’ADMINISTRATION
NECESSAIRES
ET
Médicament expérimental / comparateur
Identification du traitement
VERSATIS 5 %, emplâtre médicamenteux [20], le résumé des caractéristiques du produit se
trouve en annexe [annexe 10] :
Nom de la molécule
Composition qualitative
(excipient et principe actif)
VERSATIS 5 %, emplâtre médicamenteux :
quantitative Chaque emplâtre médicamenteux (de taille
10 cm x14 cm) contient 700 mg (5% m/m) de
lidocaïne (soit 50 mg de lidocaïne par
gramme de base adhésive).
Fabricant de la molécule et/ou détenteur de Laboratoires GRUNENTHAL
l’AMM
Date AMM
5 décembre 2007
Indication
« VERSATIS 5% est indiqué dans le
traitement symptomatique des douleurs
neuropathiques post-zostériennes (DPZ) ».
Génériques
Aucun
Forme galénique et conditionnement utilisés Emplâtre
médicamenteux
en
sachet
(Papier/PE/Aluminium/Copolymère
acide
méthacrylique), boîte de 5. (CIP 382 852-1) ;
boîte de 20 (CIP : 382 854-4) ; boîte de 30
(CIP: 382 856-7)
Mode d’administration (posologie, durée du L'emplâtre ne doit pas être appliqué plus de
traitement)
12 heures. « II est nécessaire de respecter
un intervalle de 12 heures avant I'application
de I’emplâtre suivant ».
Précautions d’emploi et contre-indications
« En I’absence de données, I’utilisation de
VERSATIS 5 % n'est pas recommandée
chez les patients de moins de 18 ans. »
«Versatis 5 % ne doit pas être appliqué sur
des muqueuses ; le contact de l'emplâtre
avec l'œil doit être évité. Il doit être utilisé
avec prudence chez les patients ayant une
insuffisance
cardiaque
sévère,
une
insuffisance
rénale
sévère
ou
une
insuffisance hépatique sévère. L'emplâtre
contient du propylène glycol qui peut causer
une irritation de la peau. Il contient
également du parahydroxybenzoate de
méthyle et du parahydroxybenzoate de
et
116
propyle qui peuvent provoquer des réactions
allergiques (parfois retardées). »
Ce produit ne dispose pas d’AMM dans l’indication de traitement des douleurs aigues posttraumatiques. Il n’existe pas de génériques.
Administration
Schéma d’administration suivant l’étude :
Un patch Versatis® à appliquer sur la zone douloureuse pour une durée de 12 heures par 24
heures durant 7 jours. Sans préparation particulière du produit.
« L’emplâtre doit être appliqué tel quel, sur une peau sèche et non irritée ».
« Les poils de la zone concernée doivent être coupés avec des ciseaux (ne pas raser) ».
Jour 1
08h00
20h00
Jour 3
Jour 2
08h00
PATCH
20h00
08h00
PATCH
20h00
Jour 4
08h00
PATCH
PATCH
Figure : Schéma d’administration de l’emplâtre Versatis® et du placébo.
Application cutanée [annexe 11 : Notice d’utilisation] :
Etape 1 : ouvrir le sachet et prendre un ou plusieurs emplâtres
Déchirez ou découpez le sachet en suivant la ligne pointillée ;
Si vous utilisez des ciseaux, faites attention à ne pas endommager les emplâtres et le
système de fermeture ;
Sortez un ou plusieurs emplâtres selon la taille de la zone douloureuse sur votre peau.
Etape 2 : refermez le sachet
Refermez le sachet correctement après utilisation en exerçant une pression sur le système
de fermeture ;
Les emplâtres contiennent de l’eau et pourraient sécher si le sachet n'était pas fermé
correctement.
Etape 3 : découpez l’emplâtre, si nécessaire
Si nécessaire, découpez l’emplâtre à la taille requise en fonction de la zone douloureuse
avant de retirer le film protecteur.
Etape 4 : retirez le film protecteur
Retirez le film protecteur de l’emplâtre ;
Essayez de ne pas toucher la partie collante de l’emplâtre.
117
Etape 5 : appliquez l’emplâtre et pressez le fermement sur votre peau
N’appliquez pas plus de 3 emplâtres sur la zone douloureuse de votre peau ;
Pressez l’emplâtre sur votre peau au moins 10 secondes afin d’être sûr que l’emplâtre
adhère fermement ;
Assurez-vous que la totalité de l’emplâtre colle à la peau ainsi que les côtés.
Adaptation de la posologie
Il convient d’arrêter l’application du patch en cas de réaction d’hypersensibilité immédiate ou
retardée locale.
Le RCP précise (mises en garde et précautions d’emploi) que :
«Versatis 5 % ne doit pas être appliqué sur des muqueuses ; le contact de l'emplâtre avec
l'oeil doit être évité. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance
cardiaque sévère, une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique
sévère.L'emplâtre contient du propylène glycol qui peut causer une irritation de la peau. Il
contient également du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de
propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques (parfois retardées). »
Autres médicaments du protocole
Identification des traitements
DOLIPRANE® 1000 mg, comprimé B/8 et B/100 [21,22]
Nom de la molécule
Composition qualitative et quantitative
(excipient et principe actif)
Fabricant de la molécule et/ou
détenteur de l’AMM
Date AMM
Génériques
Forme galénique et conditionnement
utilisés
Mode
d’administration
(posologie,
durée du traitement)
Précautions
d’emploi
et
PARACETAMOL DOLIPRANE®
paracétamol
Laboratoire THERAPLIX
9 juillet 2002
PARACETAMOL (Laboratoire ARROW®)
comprimé B/8 et B/100
Voie orale.
Cette présentation est réservée à l’adulte (à partir de 15
ans).
La posologie unitaire usuelle est de un comprimé de 1000
mg par prise, à renouveler au bout de 6 à 8 heures. En
cas de besoin, la prise peut être répétée au bout de 4
heures minimum. Il n’est généralement pas nécessaire de
dépasser 3000 mg de paracétamol par jour, soit 3
comprimés par jour.
Cependant, en cas de douleurs plus intenses, la posologie
maximale peut être augmentée jusqu’à 4000 mg (4
comprimés) par jour. Toujours respecter un intervalle de 4
heures entre deux prises.
contre- En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la
118
indications
créatinine inférieure à 10 ml/min), l’intervalle entre deux
prises sera au minimum de 8 heures. Ne pas dépasser
3000 mg de paracétamol par jour.
Contre-indiqué si allergie au paracétamol, insuffisance
hépatocellulaire.
BIPROFENID® 100 mg, comprimé sécable, plaquette de 20 comprimés [23]
Nom de la molécule
Composition qualitative et quantitative
(excipient et principe actif)
Fabricant de la molécule et/ou détenteur de
l’AMM
Date AMM
Génériques
Forme galénique et conditionnement utilisés
KETOPROFENE BIPROFENID® 100mg
Kétoprofène
Laboratoires AVENTIS
10/03/1982
comprimé sécable, plaquette de 20
comprimés
Mode d’administration (posologie, durée du Traitement symptomatique de courte durée :
traitement)
200 mg par jour, soit 2 comprimés à 100 mg
en 2 prises.
Précautions d’emploi et contre-indications
Antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou
hémorragie sous AINS,
Risque cardio-vasculaire ou HTA sous
diurétiques,
Insuffisant rénal,
Contre-indiqués si allergie, UGD évolutif,
insuffisance hépatique ou rénale sévères.
CONTRAMAL LP 100 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée (Boîtes de 30) [24]
Nom de la molécule
Composition qualitative et quantitative
(excipient et principe actif)
Fabricant de la molécule et/ou détenteur de
l’AMM
Date AMM
Génériques
Forme galénique et conditionnement utilisés
TRAMADOL CONTRAMAL® LP 100 mg
chlorhydrate de tramadol
Précautions d’emploi et contre-indications
A partir de 75 ans, il est recommandé
d’augmenter l’intervalle entre les prises
(toutes les 9 heures).
En cas d’insuffisance hépatique : réduire la
dose unitaire de moitié ou augmenter de 2
fois l’intervalle entre les prises (toutes les 12
heures).
Laboratoires GRÜNENTHAL
17 août 1998
comprimé pelliculé à libération prolongée
(Boîtes de 30)
Mode d’administration (posologie, durée du Traitement per os.
traitement)
La dose d’attaque est de 100 mg (2 gélules)
suivie de 50 ou 100 mg (1 ou 2 gélules)
toutes les 4-6 heures sans dépasser 400
mg/24 h (8 gélules).
119
En cas d’insuffisance rénale : augmenter de
2 fois l’intervalle entre les prises (toutes les
12 heures pour une clairance de la
créatinine < 30 ml/min). Eviter d’utiliser le
tramadol si la clairance de la créatinine est
inférieure à 10 ml/min.
PARACETAMOL CODEINE ARROW 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable B/1
pilulier polypropylène de 16 comprimés [25]
Nom de la molécule
PARACETAMOL CODEINE ARROW 500
mg/30 mg
Composition qualitative et quantitative paracétamol,
phosphate
de
codéine
(excipient et principe actif)
hémihydraté
Fabricant de la molécule et/ou détenteur de Laboratoires ARROW GENERIQUES
l’AMM
Date AMM
24 novembre 2003
Génériques
Forme galénique et conditionnement utilisés comprimé effervescent sécable ; pilulier
polypropylène de 16 comprimés
Mode d’administration (posologie, durée du Traitement per os.
traitement)
1 à 2 comprimé, 1 à 3 fois par jour
Précautions d’emploi et contre-indications
Identique au Doliprane
Espacer les prises de 4 heures au minimum
en cas d’insuffisance rénale ou 8 heures en
cas d’insuffisance rénale sévère avec MDRD
≤ 10ml/min
Prudence pour les conducteurs
Contre-indiqués si allergie à la codéine,
asthme, insuffisant respiratoire, insuffisant
hépatique, toxicomanes.
Administration
Schéma des différents traitements suivant l’étude




Paracétamol 1000mg : 1 comprimé toutes les 8 heures durant 7 jours, absence de
préparation ;
Biprofenid 100mg : 1 comprimé matin et soir durant 3 jours au cours des repas,
absence de préparation ;
Contramal LP 100mg : 1 comprimé matin et soir durant 5 jours, absence de
préparation ;
Paracétamol codéiné 500/30mg : 2 comprimés matin et soir durant 5 jours, dissoudre
les comprimés dans un verre d’eau.
120
5.2. MEDICAMENTS ET TRAITEMENTS AUTORISES ET INTERDITS
Traitements autorisés
Les traitements autorisés dans leurs indications d’antalgiques sont :




PARACETAMOL ;
BIPROFENID ;
CONTRAMAL ;
PARACETAMOL CODEINE.
Le patch Versatis® ne présente pas d’interaction médicamenteuse avec les autres
traitements des patients ni de contre-indication, le patch délivrant de la lidocaïne par voie
transdermique ne délivre qu’une dose systémique infime [annexe 10].
Traitements non autorisés
Le recours à des antalgiques de palier III (opioïdes forts : chlorhydrate de morphine en
titration ; Actiskenan® ; skenan® ;…) au cours de la période de suivi impliquera une sortie
d’étude.
Traitement d’urgence
Aucun traitement d’urgence ne sera nécessaire au cours de l’étude.
5.3. METHODES DE SUIVI DE L'OBSERVANCE AU TRAITEMENT
L’observance des traitements (expérimental et de référence) sera évaluée à J1 et J7 par
questionnaire (nombre de prises par jour).
5.4. CIRCUIT DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
Circuit général
Les traitements : expérimental (patch Versatis®) et de référence (Paracétamol ; Tramadol ;
Biprofénid ; Paracétamol-Codéiné) seront fournis par la Pharmacie à Usage Interne (PUI).
Seules les unités thérapeutiques Versatis® sont fournis par le promoteur, le traitement de
référence est fournis par l’hôpital et suit la procédure de délivrance interne.
121
Les traitements seront distribués par la PUI au SAU sur prescription médicale, signée par
l’investigateur principal ou co-investigateurs [annexe 8].
Les traitements seront dispensés par les médecins prescripteurs et infirmiers du SAU qui
auront été instruit de l’étude en cours et des modalités de prescription.
Les traitements non utilisés seront retournés à la PUI pour stockage, dans la pièce des
essais cliniques, pour la durée de l’étude. Le traitement expérimental (patch Versatis®) sera
étiqueté (Essai EFFILE ; Nom commercial : patch Versatis®; N°Lot ; identification patient) le
traitement expérimental sera détruit à l’issue de l’étude, ou conservé par la PUI pour être
délivré dans ses AMM.
La Pharmacie à Usage Interne est ouverte de 8h30-18h du Lundi au Vendredi, et le samedi
10h-12h30. En dehors de ces heures ouvrées, un emplacement dédié au traitement
expérimental sera ouvert au SAU (dans une armoire sécurisée informatisée) à température
ambiante. Avec la mention étude EFFILE. Les ordonnances de traitement expérimental
seront tracées pour toute délivrance en dehors des heures ouvrées.
Concernant la traçabilité des patchs Versatis® : Ils seront tracés par un 1er LOG (pour la
récéption des produits par la PUI) N° de lot, date de péremption ; date de récéption ; nombre
de boîte ; stockage. Puis un 2nd LOG : Numéro du patient ; 1 lot de patch Versatis® attribué.
Conditions de stockage des médicaments expérimentaux
Description du stockage à la pharmacie
Patch Versatis® :
Les patchs destinés à l’étude seront stockés dans un local de la PUI dédié aux essais
cliniques en cours sur l’HIA Bégin. Le patch doit être conservé à l’abri de la lumière dans son
emballage à température ambiante (monitorée à la PUI entre 18° et 25°). Ils seront
conditionnés à la PUI par lot de 7 contenant une notice d’utilisation [annexe 11] (sachet
transparent plastifié).
Paracétamol, Tramadol, Biprofénid, Paracétamol Codéiné :
Le traitement de référence suit les conditions de stockage interne à l’hôpital Bégin.
Description du stockage dans le service
Patch Versatis® :
Les patchs destinés à l’étude seront stockés dans la salle de soins du SAU dans une
armoire sécurisée informatisée à un emplacement dédiée avec la mention « Versatis® étude
EFFILE ». Les patchs seront conservés à l’abri de la lumière dans leurs emballages à
température ambiante, par lot de 7 avec une notice d’utilisation.
Une fois le patient stratifié et randomisé dans un groupe, il se verra remettre le lot de patchs
Versatis® s’il appartient au groupe 1 associé à la première application de patch sur la zone
douloureuse ainsi que la première dose de traitement de référence.
Paracétamol, Tramadol, Biprofénid, Paracétamol Codéiné :
122
Les comprimés seront disposés dans la salle de soins du SAU par classe médicamenteuse
dans une armoire sécurisée, informatisée, selon les règles internes à l’hôpital Bégin. La
première dose de traitement antalgique de référence sera prescrite et délivrée au patient en
fonction de sa classe d’EVA, et administrée de façon concomitante avec l’application du
patch Versatis® si le patient appartient au groupe 1.
Description du stockage chez le patient
Les patchs Versatis® une fois délivrés aux patients seront conservés à leur domicile. Ces
traitements peuvent être conservés à température ambiante.
Les traitements complémentaires, une fois la première dose délivrée au SAU, seront
prescrits par ordonnance et conservés au domicile du patient dans les conditions de
stockage identiques.
123
6. DEROULEMENT DE L’ETUDE
6.1. TECHNIQUES D’ETUDES ET D’ANALYSES
Description détaillée des paramètres d’évaluation de l’efficacité
L’autoévaluation de la douleur par mesure de l’échelle visuelle analogique : échelle
unidimensionnelle. L’utilisation de score d’évaluation a montré son intérêt dans
l’augmentation d’administration d’antalgique en médecine d’urgence.
L’échelle visuelle analogique (EVA) est l’échelle de référence absolue (recommandée par le
ministère de la Santé dans la directive de 1999) pour l’évaluation de la douleur et est
recommandée par la Société française d’anesthésie et de réanimation pour l’analgésie en
préhospitalier [8].
Cette échelle est équivalente à l’échelle numérique et une étude française a montré qu’elle
est au moins utilisable dans les urgences traumatiques.
Description des techniques et analyses
Notre étude ne nécessitera pas d’examen ou bilan et prélèvement.
Evaluation de la douleur ressentie par méthode d’auto-évaluationnelle : Echelle Visuelle
Analogique.
6.2. CALENDRIER DE L’ETUDE
Les médecins du Service d’Accueil des Urgences participant à l’étude seront tous informés
du déroulement de l’étude. Les objectifs du travail seront clairement précisés. L’utilisation
des emplâtres de lidocaïne Versatis® leur sera présentée, notamment les indications,
l’utilisation et les contre-indications.
L’étude comportera 4 visites :
A l’admission aux urgences :
Recrutement après vérification des critères d’inclusion / exclusion
Information et recueil de consentement
Mesure de douleur par échelle visuelle analogique
Stratification et Randomisation
Recueil des coordonnées du patient (téléphone, téléphone mobile, courriel)
124
questionnaire (sexe, âge, diagnostic principal, topographie du traumatisme, antécédents
médicaux et chirurgicaux)
délivrance des patchs de Versatis® si le patient appartient au groupe 1, et remise de la
première dose du traitement de référence et d’une ordonnance standardisée (Annexe X)
avec le traitement de référence. Le traitement par patch Versatis® de 7 jours sera fourni au
patient (Application d’un emplâtre lidocaïné ou non par jour de 8h à 20h, soit une durée de
12 heures par jour).
A la sortie des urgences :
mesure de la douleur
Délivrance d’une réglette d’Echelle Visuelle Analogique et apprentissage de l’utilisation de
celle-ci par un Infirmier ou un médecin du SAU, pour auto-évaluation ultérieure de la douleur
lors des appels téléphoniques.
A J1 : mesure de douleur, de l’observance et recueil des effets indésirables par téléphone.
A J7 : mesure de douleur, de l’observance et recueil des effets indésirables par téléphone.
Deux relances téléphoniques, puis par sms et par courriel, seront effectuées chez les nonrépondants dans les 24 heures suivant la date initiale prévue de recueil pour les visites à J1
et J7.
125
Calendrier de l’étude
Actions
Information et consentement éclairé
J0 :
admission
(Visite
d’inclusion)
X
Inclusion et randomisation
X
Recueil de données
X
Recueil des coordonnées
X
Mesure de douleur
Délivrance des traitements
X
J0 : sortie
des
urgences
J1
J7 = Sortie d’étude
X
X
X
X
X
X
X
X
Observance
Evénements indésirables
X
126
6.3. IDENTIFICATION DE TOUTES LES DONNEES SOURCES NE
FIGURANT PAS DANS LE DOSSIER MEDICAL
Les données à recueillir dans le cahier d’observation sont la mesure de la douleur, la mesure de
l’observance et le recueil des EI. Ces mesures figures dans le dossier médical CRF [annexe 5] Il
n’y a pas de données supplémentaires à recueillir.
6.4. REGLES D'ARRET DE LA PARTICIPATION D’UNE PERSONNE
Critères d’arrêt prématuré de la participation d'une personne à la
recherche
Les critères d’arrêt prématuré de la participation d’un sujet à la recherche sont les suivants :
décès du sujet ;
s’il présente un effet indésirable justifiant un arrêt du traitement par patch Versatis®,
pharmacovigilance [annexe 10]
retrait du consentement.
Les sujets pourront retirer leur consentement et demander à sortir de l’étude à n’importe quel
moment quelle qu’en soit la raison. Dans ce cas, l’investigateur doit documenter de façon aussi
complète que possible les raisons de l’arrêt prématuré. Aussi, l’investigateur est en droit
d’interrompre temporairement ou définitivement la participation d’un sujet à l’étude, pour toute
raison qui servirait au mieux les intérêts du sujet, comme par exemple en cas de survenue
d’événement indésirable grave.
Procédures d’arrêt prématuré de la participation d'une personne à la
recherche
Les sujets sortis d’étude ne pourront être re-inclus dans l’étude. Les numéros des sujets sortis
d’étude ne pourront être réutilisés. Aucune prise en charge spécifique n’est prévue pour les
sujets participant à l’étude, autre que celle décrite dans le présent protocole. Tout sujet qui
sortirait de l’étude de façon prématurée continuera à être pris en charge médicalement par le
SSA de façon identique qu’il participe ou non à cette recherche, le traitement antalgique de
référence et les patchs Versatis® seront laissés à la disposition du patient. Les traitements ne
présentant pas d’effet indésirables justifiant une destruction urgente.
Pour les modalités et la durée du suivi des personnes ayant arrêté prématurément l’étude, se
reporter à la section statistique.
127
Critères d’arrêt d'une partie ou de la totalité de la recherche (hors
considérations biostatistiques)
La durée prévue de cette étude est de 1 an (1er Novembre 2015 au 1er Novembre 2016) de
recrutement et de 7 jours de suivi par sujet. La dernière visite du dernier sujet constitue la fin
prévue de l’étude. Néanmoins, sur décision des Autorités Compétentes, du Promoteur ou de
l’Investigateur principal, il est possible d’interrompre l’étude (si recrutement insuffisant par
exemple). En cas d’arrêt prématuré de l’étude, l’information sera transmise par le Promoteur
dans un délai de 15 jours aux Autorités Compétentes (CPP et ANSM).
Pour compléter cette partie, se référer à la section « statistiques » qui présente les critères
statistiques d’arrêt de la recherche.
128
7. DATA MANAGEMENT ET STATISTIQUES
7.1. RECUEIL ET TRAITEMENT DES DONNEES DE L’ETUDE
Recueil des données
Les informations relatives à chaque sujet seront consignées dans un cahier d’observation CRF
[annexe 5] rempli par l’investigateur principal ou les co-investigateurs lors de la consulation aux
urgences (J0) et lors des entretiens téléphoniques à J1 et J7. Le CRF sera préparé
conjointement par le Promoteur et l’investigateur en conformité avec le protocole et les
réglementations actuellement en vigueur. Les données recueillies permettront aussi de
confirmer le respect du protocole, et d’identifier les déviations au protocole.
Les CRF seront mis à dispositions 15 jours avant le début de l’étude. Ils seront remplis
initialement par le médecin initiant le traitement, puis lors du retour des rappels téléphoniques
avec mesure de la douleur des patients par auto-évaluation sur EN. Les cahiers seront clos
après le septième jour de traitement.
Dans le classeur investigateur sera conservé le formulaire de délégation des responsabilités,
identifiant les personnes en charge du remplissage des questionnaires et autres tâches
déléguées. Les données seront recueillies au fur et à mesure de leur obtention, et enregistrées
dans le CRF de façon explicite.
Le Promoteur a confié au CESPA la création et la gestion de la base de données de cette étude
selon la procédure CNIL MR001 pour laquelle le CESPA est accrédité.
Des règles de remplissage seront définies :
 les données devront être copiées de façon nette et lisible ;
 les données manquantes seront notifiées ;
 les données erronées seront clairement barrées et les nouvelles données copiées à coté
avec la date et les initiales du correcteur.
Codage des données
En signant ce protocole l’investigateur principal et l’ensemble des co-investigateurs s’engagent
à maintenir confidentielles les identités des patients ou patientes qui ont participé à l’étude. Les
CRF seront numérotés, chaque numéro étant affecté à un sujet lors de son inclusion (numéro à
5 chiffres, le premier caractérisant le groupe (1 ou 2), le deuxième caractérisant la strate de
douleur initiale (1, 2 ou 3) et les trois derniers caractérisant l’individu (de 001 à …). Ce numéro
d’inclusion figurera sur le cahier d’observation (CRF).
Cette étude entre dans le cadre de la « Méthodologie de Référence » (MR-001) en application
des dispositions de l’article 54 alinéa 5 de la loi 78-17 du 6 janvier 1978 modifiée en 2004,
relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés. Les données recueillies lors de l’étude
feront l’objet d’un traitement informatique dont le responsable du traitement assure avoir signé
un engagement de conformité à cette Méthodologie de Référence. En conformité avec les
exigences de la CNIL, les sujets ont un droit d’accès dont les modalités sont définies dans leur
Note d’Information.
129
Traitement des données
La collecte des données cliniques, d’observance et d’effets indésirables reposera sur la mise en
place d'une base de données informatisée et la création de masques de saisie à l’image du
cahier d'observation en conformité avec le protocole et les réglementations actuellement en
vigueur. Les données seront extraites au fur et à mesure et rentrées informatiquement dans un
programme ACCES® ou EPIDATA®.
Archivage des données
Tous les documents relatifs à cette étude seront archivés a la fin de l’étude conformément aux
Bonnes Pratiques Cliniques par le centre investigateur et le Promoteur. L’Investigateur principal
recevra un dossier dédié à l’étude, qui lui servira à conserver le protocole, la correspondance
avec le Promoteur, et tout autre document relié à l’étude. L’Investigateur principal devra
conserver ce dossier d’étude aussi longtemps que le stipule la réglementation nationale
française, avec un minimum de 15 années après la fin du projet. Ces documents pourront être
conservés au-delà des 15 ans si cela est exigé par les réglementations applicables en vigueur,
ou sur accord du Promoteur.
La documentation de l’étude sera conservée par le Promoteur pendant 15 ans à l’issue de
l’étude. Lorsqu’il ne sera plus nécessaire de conserver les documents de l’étude, le Promoteur
devra en informer le centre investigateur. Inversement, le centre ne pourra détruire aucun des
documents qu’il possède sans en avertir préalablement le Promoteur. L’archivage du dossier
d’étude sera organisé tel que défini dans la procédure utilisée dans le centre. Le Promoteur
devra être averti si l’investigateur principal déménage, prend sa retraite ou se retire de l’étude,
quelle qu’en soit la raison. Les enregistrements de l’étude seront alors transférés à un
remplaçant jugé acceptable, tel qu’un autre Investigateur, une autre institution, ou au Promoteur
lui-même.
7.2. STATISTIQUES
Description des méthodes statistiques prévues, y compris du
calendrier des analyses intermédiaires prévues
Les analyses statistiques seront faires par le CESPA (Dr A. Mayet). L’analyse sera réalisée
chez l’ensemble des volontaires évaluables. Les volontaires évaluables sont les patients
remplissant les critères d’inclusion et pour lesquels seront obtenues au moins trois mesures de
douleur : à l’admission, à la sortie et à J1.
Les tests de comparaison qui seront réalisés seront des tests bilatéraux avec un risque de
première espèce de 5%. Il n’y aura pas d’ajustement pour comparaisons multiples, il n’y aura
pas d’analyse intermédiaire et il n’y aura pas d’imputation des données manquantes.
130
L’étude porte sur la comparaison de deux bras de 180 patients, l’un ayant pris le Versatis© et
l’autre le placébo. Dans l’éventualité d’une mauvaise observance, les sujets concernés seront
analysés en « intention de traiter ».
Après un descriptif des caractéristiques des groupes en termes d’âge, de sexe, de signes
clinique et d’observance, l’analyse du critère de jugement principal reposera sur la comparaison
des variations moyennes des scores de douleur entre les groupes par test T, ou la stratification
sera prise en compte. Une analyse multivariée du niveau de douleur par Generalized estimating
equation (GEE) (prise en compte des observations répétées pour chaque individu et des
variables d’ajustement) sera ensuite faite pour étudier l’évaluation de la douleur.
Le taux de survenue des EI sera enfin calculé dans les deux groupes. Ces taux seront
comparés avec un test de Pearson.
Justification statistique du nombre d’inclusions
Le score moyen de douleur chez les patients consultant au SAU de Bégin pour traumatisme
était de 4 (écart-type : 2,7). Selon une étude conduite en 2010 aux urgences de l’HIA Bégin
ayant fait l’objet d’une thèse en médecine. En se basant sur l’écart-type d’EVA observé en
2010 et pour une différence attendue de gain d’EVA de 1 entre les 2 groupes au risque
alpha=0,05. En se basant sur l’éventualité d’un tiers de perdus de vue, Le nombre de patients à
inclure dans l’étude sera de 180 (115 nécessaires et 65 perdus de vue).
Degré de signification statistique prévu
Toutes les analyses se feront au seuil de signification de 5%.
Critères statistiques d'arrêt de la recherche
Non applicable.
Méthode de prise en compte des données manquantes, inutilisées ou
non valides
Il n’y aura pas d’imputation des données manquantes. Il sera évalué si les volontaires ne
complétant pas l’étude sont différents des autres volontaires.
Gestion des modifications apportées au plan d'analyse de la stratégie
initiale
Le Plan d’Analyses Statistiques pourra être révisé en cours d’étude, afin de prendre en compte
les éventuelles modifications apportées au Protocole ou toute autre modification du déroulement
de l’étude ayant un impact sur les analyses statistiques initialement prévues. Le Plan d’Analyses
131
Statistiques sera édité avant la revue des données. Les analyses à réaliser pourront être
complétées lors de cette revue par les responsables du pilotage de l’étude (Médecin en Chef J.
Leyral et Médecin en Chef A. Mayet). L’ensemble des versions sera conservé dans le dossier
de l’étude.
Choix des personnes à inclure dans les analyses
L’analyse sera réalisée chez l’ensemble des volontaires évaluables. Les volontaires évaluables
sont les patients remplissant les critères d’inclusion et pour lesquels seront obtenues au moins
trois mesures de douleur : à l’admission, à la sortie et à J1. Il n’y aura pas d’imputation des
données manquantes. Dans l’éventualité d’une mauvaise observance, les sujets concernés
seront analysés en « intention de traiter ». Compte-tenu de la courte durée de suivi (7 jours), du
faible nombre de données à recueillir à J1 et J7 et des 2 relances prévues pour chacun de ces
recueils, il est attendu un faible nombre de perdus de vue.
Randomisation
Cette étude sera ouverte. La randomisation sera faite à l’avance au niveau du CESPA selon
une répartition 1/1 dans les trois strates de patients définies en fonction du score numérique de
douleur initial (de 0 à 3, de 4 à 6 et de 7 à 10).
Trois listes de randomisation (1 pour chaque strate) seront présentes au SAU. Elles seront
constituées d’un tableur listant les numéros d’identification patients avec, en face de chaque
numéro, le groupe dans lequel affecter le patient (une ligne sur deux), une case « inclus » à
cocher dès le patient inclus et une case dévolue au numéro de lot des patchs pour les patients
Versatis®.
Après inclusion du patient, le médecin urgentiste en charge des soins cochera la première ligne
vierge de la liste pour la strate correspondante. Le numéro d’identification correspondant sera
consigné sur le CRF du patient. Si la ligne correspond à un patient du groupe Versatis®, le
médecin délivrera une enveloppe contenant les patchs et informera le patient sur les modalités
d’utilisation. Les enveloppes seront stockées dans une armoire fermant à clef au SAU de
l’hôpital Bégin.
132
8. PHARMACOVIGILANCE ET GESTION DES
EVENEMENTS INDESIRABLES
8.1. DEFINITIONS
Evénements indésirables
Un événement indésirable correspond à toute manifestation nocive survenant chez une
personne qui se prête à une recherche biomédicale, que cette manifestation soit liée ou non à la
recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.
Un EI peut ainsi être n’importe quel signe défavorable et/ou fortuit, symptôme, ou maladie
temporairement associée aux procédures de l’étude, qu’il y ait ou non un rapport de causalité
entre eux.
Un EI comprend, sans y être limité : symptômes ou signes cliniquement significatifs,
modifications de l’examen clinique, apparition, progression ou aggravation d’une maladie sousjacente. Les critères permettant de déterminer si un évènement anormal devrait être rapporté
comme un EI sont les suivants :
 l’évènement est symptomatique ;
 l’évènement nécessite des examens complémentaires pour poser un diagnostic ou une
intervention médicale/chirurgicale ;
 l’évènement entraîne l’interruption de l’étude, un traitement médicamenteux significatif
ou une autre thérapie ;
 l’évènement est considéré être un EI par l’investigateur principal ou co-investigateur.
La répétition d’un évènement, en l’absence d’une ou plusieurs des conditions ci-dessus, ne
constitue pas un EI. Tout évènement anormal qui est qualifié d’erreur, ne requiert pas d’être
signalé comme EI.
8.2. EFFETS INDESIRABLES
Un effet indésirable correspond à tout événement indésirable du a la recherche. La relation de
causalité doit être considérée comme scientifiquement raisonnable, c’est-à-dire qu’il existe une
preuve ou un argument permettant de suggérer, sur le plan scientifique, une relation de cause a
effet entre la réaction nocive et non désirée observée et la recherche (a savoir, la procédure
d’investigation, les méthodes, les examens réalisés).
Pour chaque effet indésirable, l’investigateur principal et le Promoteur établissent sa relation
causale avec l’étude, suivant les critères décrits au chapitre 9.3.
Evènements ou effets indésirables graves
Tout événement ou effet indésirable répond à la définition de grave s’il :
133


entraîne la mort ;
met en jeu le pronostic vital ;
Remarque : il s’agit de la menace vitale immédiate, au moment de l’évènement, et ce,
indépendamment des conséquences qu’aurait une thérapeutique correctrice ou palliative. Il ne
s’agit pas d’un évènement qui aurait éventuellement pu causer le décès s’il avait été plus
sévère.

nécessite une hospitalisation ou une prolongation d’hospitalisation ;
Remarque : une hospitalisation correspond à un séjour d’au moins une nuit passée à l’hôpital.
Un séjour à l’hôpital prévu à l’avance, ou pour raison sociale non médicale, ne sera pas
considéré comme hospitalisation.

provoque une incapacité, ou un handicap, important ou durable ;
Remarque : il est fait référence à une perturbation substantielle de la capacité d’un individu à
réaliser les activités d’une vie normale. Ainsi, un handicap n’inclut pas les expériences
considérées comme médicalement mineures, telles que le mal de tête, les nausées,
vomissements, diarrhées, la grippe, ou encore un traumatisme accidentel.

se traduit par une malformation/anomalie congénitale ;
Remarque : y compris les malformations foetales associées à un avortement spontané ou voulu.

est un événement médical autre qui soit potentiellement grave.
Remarque : Un jugement scientifique et médical devra décider s’il est approprié de faire un
rapport dans d’autres situations telles qu’un évènement médical important ne mettant pas
directement en jeu la vie de l’individu ou son hospitalisation, mais qui pourrait nécessiter une
intervention pour éviter son évolution en l’une des situations évoquées précédemment. Des
exemples de tels cas sont des soins intensifs aux urgences ou à domicile contre des
bronchospasmes allergiques, des dyscrasies sanguines ou convulsions ne menant pas à
l’hospitalisation, ou le développement d’une dépendance à un médicament ou d’un abus de
drogues.
Pour chaque EI, l’investigateur et le Promoteur évaluent le caractère de gravité selon les
définitions détaillées dans le présent protocole.
Effets ou évènements indésirables attendus
Un événement indésirable attendu (EI A) est un évènement déjà mentionné dans la version la
plus récente de la brochure investigateur ou dans le résumé des caractéristiques du produit
(RCP) [annexe 10] le plus récent pour les médicaments ayant déjà une autorisation de mise sur
le marché.
Rappel : Les effets ou évènements indésirables graves attendus feront l’objet d’une déclaration
différée par le promoteur auprès des autorités compétentes.
134
Effets indésirables inattendus
Un effet indésirable inattendu (EII) est un effet indésirable dont la nature, la sévérité, ou
l’évolution ne concorde pas avec les informations relatives aux actes pratiques et méthodes
utilisées au cours de la recherche. Pour chaque EIG le Promoteur établit le caractère attendu en
fonction des critères décrits dans le chapitre 9.3.
8.3. PARAMETRES D'EVALUATION DE LA SECURITE
Critères d’évaluation particuliers liés à la sécurité
Les critères d’évaluation particuliers supplémentaires liés à la sécurité sont décrits en annexe
avec les fiches de recueils d’évènements indésirables, fiches de recueil d’évènements
indésirables graves (annexe 6, annexe 7)
Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser les
paramètres d'évaluation de la sécurité
Pas de mise en œuvre de paramètres d’évaluation.
8.4. LISTE DES EI ATTENDUS
Dans le cadre du présent protocole, les EI attendus sont :
Concernant le traitement à l’étude : Versatis® 5% en emplâtre [22]
Les effets indésirables sont classés par fréquence et par ordre de sévérité décroissant :
Des effets indésirables ont été observés chez environ 16 % des patients, essentiellement à type
de réactions locales dues à la forme pharmaceutique du médicament.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales au niveau du
site d'application (brûlures, dermatites, érythèmes, prurit, rash, irritation de la peau et
vésicules…).
Dans les données ci-dessous, les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques
chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques post-zostériennes et traités par ce
médicament sont classés par système de classe d'organe et par fréquence : très fréquent (>
1/10) ; fréquent (> ou = 1/100 ; < 1/10), peu fréquent (> ou = 1/1000 ; < 1/100), rare (> ou =
1/10000 ; < 1/1000), très rare (< 1/10000) ; inconnu (la fréquence ne peut pas être estimée à
partir des données disponibles).
Affections de la peau et des tissus sous cutanés
135




peu fréquentes : lésions cutanées ;
blessures, empoisonnement et complications procédurales ;
peu fréquentes : blessures ; réactions au niveau du site d'application et troubles de l'état
général ;
très fréquentes : réactions au niveau du site d'application.
Autres réactions observées chez des patients traités par ce médicament dans des conditions
normales d'utilisation :
 blessures, empoisonnement et complications procédurales ;
 très rares : blessures.
Tous les effets indésirables étaient essentiellement d'intensité légère à modérée, et moins de 5
% d'entre eux ont entraîné l'arrêt du traitement.
La survenue d'effets indésirables systémiques est improbable compte tenu des faibles
concentrations circulantes de lidocaïne. Les effets indésirables rapportés sont semblables à
ceux observés avec les autres agents anesthésiques locaux de type amide.
Aucun effet indésirable grave à type de blessure n’est attendu pour cette étude.
Concernant le traitement expériemental [27] :
PARACETAMOL DOLIPRANE® :
Très rares : réactions cutanées allergiques, érythème pigmenté fixe, thrombopénies allergiques.
Hépatotoxicité à doses suprathérapeutiques (≥5g/ j chez l’adulte, en cas de dénutriton, atteinte
hépatique préalable ou chez l’alcoolique)
PARACETAMOL CODEINE :
Ceux du PARACETAMOL
Constipation, nausées, somnolence
Rares : réactions cutanées allergiques, bronchospasme, vomissements,
vertigineuses, dépression respiratoire (modérée à dose thérapeutique)
sensations
TRAMADOL CONTRAMAL® :
Très fréquent (≥10%) : étourdissements, nausées, constipation, céphalées, somnolence
Fréquents (1 à 10%) : vomissements, prurit,
Rares : état confusionnel, hallucinations, sueurs, sécheresse buccale, douleurs abdominales,
asthénie, trouble visuel, dépression respiratoire, réactions allergiques (urticaire, œdème de
Quincke, bronchospasme, choc anaphylactique), troubles mictionnels voir rétention urinaire,
convulsions (1/7000)chez les patients à risque (épilepsie)
KETOPROFENE BIPROFENID® :
Digestifs (≥10%) : nausées, gastralgies, vomissements, dyspepsie, diarrhées, hémorragie
digestive occulte.
Rares : ulcère gastro-duodénale, perforation et hémorragie digestive patente, colites et rectites.
Allergiques : prurit, éruption cutanées, œdème de Quincke, crise d’asthme, choc
anaphylactique, exceptionnellement syndrome de Lyell et Stevens-Johnson,
Neuro-psychiques : (≤1%)
vertiges, céphalées, rarement trouble visuel, somnolence,
acouphène, asthénie, insomnie, trouble psychique,
Divers : œdème, HTA, élévation des transaminases, exceptionnellement hépatite, insuffisance
rénale aiguë, oligurie, syndrome néphrotique, anémie, leucopénie, agranulocytose.
Concernant la pathologie :
136
Aucun effet indésirable ou évènement indésirable n’est attendu.
8.5. GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
Evaluation
Evaluation de l’intensité
L’intensité des EI est évaluée par l’Investigateur selon la classification suivante :
 légère : pas d’interférence sur l’activité quotidienne du sujet ;
 modérée : interférence modérée sur l’activité quotidienne du sujet mais encore
acceptable ;
 sévère : interférence importante sur l’activité quotidienne du sujet et inacceptable.
Evaluation de l’imputabilité
L’imputabilité de l’EI au regard de la recherche sera caractérisée comme suit :
 lié : des éléments probants ne peuvent être mis en doute et permettent d’attribuer
l’imputabilité à la recherche ;
 probablement lié : l’imputabilité a la recherche ne peut être exclue et reste possible ;
 douteux : l’événement est apparemment lie à une autre cause que la recherche mais les
éléments d’appréciation ne permettent pas de le démontrer clairement ;
 non lié : les éléments probants ne peuvent être mis en doute et permettent d’attribuer
l’événement a d’autres causes que la recherche ;
 non évaluable : les données sont insuffisantes pour évaluer l’imputabilité.
Evaluation du caractère attendu ou non de l’événement
L’investigateur principal est en charge de déterminer le caractère attendu ou inattendu de la
réaction indésirable [annexe 10], en s’appuyant sur le présent protocole, en regard de la
procédure envisagée pour mener l’étude. Les examens réalisés sont considérés comme
anodins (prélèvements de selles) et ne présentent pas de risques connus.
Actions à entreprendre
Si un EI survient, l’Investigateur principal pourra :
soit décider que le sujet poursuive l’étude ;
soit interrompre temporairement ou définitivement la participation du sujet.
En outre, la surveillance sera renforcée. Quelle que soit l’action entreprise, elle devra être
documentée par l’Investigateur. L’Investigateur indiquera si d’autres actions sont mises en
place, telles que la prescription d’un traitement.
Evolution d’un événement indésirable
L’Investigateur doit enregistrer l’évolution de tout EI selon une des possibilités suivantes :
 guérison / résolution ;
 en cours de guérison / résolution ;
 non guéri / non résolu ;
 guérison / résolution, mais avec séquelles ;
 issue fatale (décès) ;
 inconnu.
137
Notification des EIG
Tout EIG (sauf exception spécifiée dans le paragraphe précédent) nécessite le remplissage d’un
rapport de survenue d’EIG, qu’il soit attendu ou non attendu. L’investigateur doit vérifier que les
informations renseignées sur ce feuillet sont précises et claires (ne pas mettre d’abréviation…).
L’EIG doit être rapporté immédiatement (dans les 24 heures qui suivent sa mise en évidence
par l’investigateur) au promoteur par fax (PC Isabelle Bardot 02 53 48 28 36). Après réception
de la notification d’un EIGI, le promoteur le déclare aux autorités de tutelle. Une fois par an, il
établit un rapport annuel de sécurité.
Comité de surveillance indépendant (CSI)
Le CSI est un comité consultatif chargé de donner un avis au promoteur et au coordonnateur/
investigateur principal de l’étude sur la sécurité d’un essai clinique. Ses membres compétents
dans le domaine des essais cliniques (pathologie et méthodologie) ne sont pas impliqués dans
l’étude. Ils sont nommés pour la durée de l’étude et s’engagent sur leur participation comme sur
le respect de la confidentialité des données. Le choix des membres du CSI est fait de façon
collégiale par le coordonnateur /investigateur principal et le promoteur. Le CSI est destinataire
des RAS et peut être sollicité par le pharmacovigilant un EIG présente une difficulté particulière
d’analyse ou si un doute sur le bénéfice risque apparaît en cours d’étude.
Compte tenu du fait qu’aucun effet indésirable grave n’est attendu, nous n’aurons pas recourt à
un CSI.
138
9. ASPECTS ADMINISTRATIFS ET REGLEMENTAIRES
L’étude EFFILE est dirigée par un comité de coordination comprenant les Médecins en Chef
Jérôme Leyral et Aurélie Mayet ainsi que le Médecin Lieutenant Luc Saint-Jean.
9.1. DROIT D'ACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE
L’Investigateur principal mettra à disposition des personnes en charge du suivi, du contrôle
qualité ou de l’audit de la recherche, les documents et données individuelles strictement
nécessaires à ce travail de contrôle, conformément aux dispositions législatives et
réglementaires en vigueur (articles L.1121-3 du Code de la Santé publique). Aussi,
conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques, le Promoteur se chargera d’obtenir l’accord de
l’ensemble des parties impliquées dans la recherche afin de garantir l’accès direct à tous les
lieux participants, aux données sources, aux documents sources et aux rapports, dans un but
de contrôle qualité et d’audit par le Promoteur.
Le formulaire de consentement [annexe 4] inclura une clause par laquelle le sujet autorise un
représentant dûment mandaté par le Promoteur, un représentant des Autorités de santé,
l’Investigateur principal et ses collaborateurs, à avoir un accès direct aux données sources le
concernant et permettant de justifier les données reportées dans le cahier d’observation (par
exemple, le dossier médical, les originaux des résultats de laboratoire, …). Le Promoteur
s’assurera que chaque personne qui se prête à la recherche a donné son accord par écrit pour
l’accès aux données individuelles la concernant et strictement nécessaires au contrôle qualité
de la recherche.
Les données recueillies lors de l’essai pourront faire l’objet d’un traitement informatique, en
conformité avec les exigences de la CNIL (conformité à la méthodologie de référence MR001).
9.2. MONITORING DE L’ESSAI
Le monitoring sera assuré par le Bureau Gestion de la Recherche Clinique (BGRC), sur mandat
du promoteur. Un Attaché de Recherche Clinique (ARC) se rendra régulièrement sur chaque
site afin de procéder au contrôle qualité des données rapportées dans les cahiers
d’observations.
Le protocole a été classé selon le niveau risque estimé pour le patient se prêtant à la recherche.
Il sera suivi de la manière suivante : Il n’y a pas de nécessité d’un avis de la pharmacoviligance
devant l’absence d’effet indésirables graves.
La fréquence et l’intensité du monitoring seront fixées par le BGRC en concertation avec les
investigateurs.
Il est de la responsabilité des Investigateurs d’assurer que l’étude est conduite en conformité
avec les standards applicables décrits ci-dessus et que des données fiables sont entrées dans
les cahiers d’observation. La validation par les investigateurs des données saisies dans le
cahier d’observation sera enregistrée dans le cahier d’observation lui-même.
139
Dans ce but, un ARC (mandaté par le Promoteur) assurera que l’étude est régulièrement
monitorée, dans le respect de recommandations de monitoring spécialement rédigées pour
l’étude. Ces recommandations préciseront la fréquence des visites de monitoring et détailleront
les procédures à appliquer sur site. Les taches de l’ARC sont d’aider les investigateurs, et par la
même occasion le Promoteur, au maintien de données complètes, lisibles, bien organisées et
facilement trouvables. L’ARC reverra le protocole avec les investigateurs et expliquera a ces
derniers leurs responsabilités ainsi que toutes les réglementations applicables concernant
l’évaluation clinique menée lors de l’étude.
Les investigateurs autoriseront le monitoring de l’étude par des représentants du Promoteur,
aussi souvent que souhaite par le Promoteur afin de vérifier que le recueil des données et
l’adhérence au protocole sont satisfaisants. Les cahiers d’observation et les documents sources
correspondant seront revus en détail par l’ARC à chaque visite, en accord avec les Procédures
Opératoires Standards (POS) et conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) ainsi
qu’aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. Ceci inclut le résultat de tests
requis par la participation a l’étude et tout autre donnée médicale nécessaire a la confirmation
des informations présentes dans le cahier d’observation, telles que les antécédents médicaux et
diagnostics secondaires. Les investigateurs et les membres de leur équipe acceptent de
coopérer avec l’ARC et fournissent toute information manquante, tant que possible.
9.3. INSPECTION / AUDIT
Dans le but d’assurer la réalisation de l’étude en conformité au protocole, aux Bonnes Pratiques
Cliniques et aux réglementations en vigueur, les Investigateurs s’engagent à accepter les audits
par les représentants du Promoteur ainsi que les inspections effectuées par les Autorités
Compétentes (nationales comme étrangères). Dès que les Investigateurs sont informes d’une
inspection à venir par les Autorités, ils en informeront le Promoteur et autoriseront ce dernier à y
prendre part. Pendant l’audit ou l’inspection, les Investigateurs doivent permettre à l’auditeur ou
inspecteur l’accès à toutes données, dossiers médicaux, documents, cahiers d’observation et
rapports. Les audits ou inspections auront toujours lieu dans le respect de la confidentialité des
informations vérifiées et de l’identité des sujets.
9.4. CONSIDERATIONS ETHIQUES
Consentement éclairé écrit
Les sujets seront informés de façon complète et loyale, en des termes compréhensibles, des
objectifs et des contraintes de l'étude, de sa durée prévue, des bénéfices et risques éventuels
encourus, des mesures de surveillance et de sécurité nécessaires, de leurs droits de refuser de
participer à l'étude ou encore de la possibilité de se rétracter à tout moment, et sans avoir à se
justifier.
Toutes ces informations figurent dans une note d’information et un formulaire de consentement,
préalablement approuvé par le CPP, remis au sujet lors de sa visite d’inclusion. Son
consentement libre, éclairé et écrit sera recueilli par l’Investigateur ou un médecin qui le
représente, avant toute initiation des procédures de l’étude. Ce formulaire de consentement
140
sera signé par les deux parties en deux exemplaires originaux, dont un sera remis au sujet, et
l’autre sera conserve au centre par l’Investigateur.
Si de nouvelles informations apparaissent, pouvant affecter la sécurité du sujet ou sa
participation à l’étude, ou si un amendement au protocole affecte la sécurité du sujet, les
procédures de l’étude, ou n’importe quel aspect de l’étude qui pourrait influencer la volonté du
sujet à participer à l’étude, la Note d’Information et le formulaire de consentement devront être
révisés. Dans ce cas, les sujets seront informés rapidement de la nature des modifications
apportées. Après l’approbation des nouveaux documents par le CPP et/ou l’ANSM, il sera
demande aux sujets de signer un nouveau formulaire de consentement pour confirmer la
poursuite de leur participation à l’étude.
Comité de Protection des Personnes
La version définitive du protocole sera approuvée par les membres du Comité de Pilotage et
signée par le promoteur, représenté par le Ministre de la défense et par délégation le Directeur
central, et l’investigateur principal, le Dr. J. Leyral qui s’engage à réaliser la présente recherche
en conformité selon les dispositions du Code de la Santé Publique, les Bonnes Pratiques
Cliniques (I.C.H. E6, 1997) et la déclaration d’Helsinki (Séoul, Octobre 2008).
Conformément aux BPC, le protocole de l'étude, la note d'information, le formulaire de
consentement, toute annonce servant au recrutement des sujets et toute information écrite à
destination des sujets seront soumis avant le démarrage de l’étude a l’avis d’un Comité de
Protection des Personnes.
Déclaration aux autorités compétentes
Le présent protocole fera l’objet d’une demande d’autorisation auprès de l’ANSM.
Conformément à la réglementation française, l’étude ne débutera qu’après avis favorable du
CPP et autorisation de l’Autorité Compétente (ANSM). Le demandeur, désigné par le Promoteur
pour accomplir les démarches vis-à-vis du CPP et de l’ANSM, doit fournir au Promoteur la
documentation écrite de l’opinion favorable initiale du CPP et de l’autorisation de l’ANSM pour la
recherche clinique, avant l’initiation de celle-ci.
9.5. AMENDEMENTS AU PROTOCOLE
En cas de modification substantielle apportée au protocole, autre que des changements de
nature administrative, un amendement en bonne et due forme devra être réalisé. En fonction de
l’importance des modifications apportées, ce dernier devra obtenir, préalablement à sa mise en
œuvre, un avis favorable du CPP et une autorisation de l’ANSM dans le cadre de leurs
compétences respectives (pour approbation ou pour information). Une mise en œuvre
immédiate de l’amendement ne sera possible que si elle est requise pour éviter ou prévenir un
danger imminent pour les sujets. Un nouveau consentement des sujets participant à la
recherche sera recueilli si nécessaire.
141
9.6. FICHIER DES PERSONNES SE PRETANT AUX RECHERCHES
BIOMEDICALES
Les personnes participant à cette étude seront inscrites dans le fichier national des personnes
se prêtant aux recherches biomédicales par les investigateurs.
9.7. FINANCEMENT ET ASSURANCE
Le Promoteur, DCSSA, est son propre assureur pour toute la durée de l'étude. Il garantit sa
propre responsabilité civile ainsi que celle de tout autre professionnel impliqué dans la
réalisation de l'étude particulièrement le médecin investigateur et ses collaborateurs. Il assurera
également l'indemnisation intégrale des conséquences dommageables à la recherche pour la
personne qui s'y prête et ses ayants droit, sauf preuve à sa charge que le dommage n'est pas
imputable à sa faute ou à celle de tout intervenant, sans que puisse être opposé le fait d'un tiers
ou le retrait.
9.8. REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION
Les auteurs de ce protocole seront les co-signataires des publications relatives aux résultats.
L’ordre des auteurs sera défini au prorata de l’implication dans chaque article. Le Comité de
Pilotage décidera de l’opportunité d’ajouter d’autres personnes selon les règles internationales
de publication. Toute communication orale ou écrite des données de l’étude devra recevoir
l’accord préalable de l’ensemble du comité de pilotage.
142
LISTE DES ANNEXES
Annexe 1 : Listing des investigateurs
Annexe 2 : Références
Annexe 3 : Notice d’information
Annexe 4 : Formulaire de Consentement
Annexe 5 : CRF
Annexe 6 : Fiche de recueil des effets indésirables
Annexe 7 : Fiche de recueil des effets indésirables graves
Annexe 8 : Ordonnances du traitement de référence
Annexe 9 : Avis de la commission de la transparence Versatis®
Annexe 10 : RCP Patch Versatis®
Annexe 11 : Notice d’utilisation
Annexe 12 : Membres du CSI
Annexe 13 : Déclaration d'Helsinki
146
ANNEXE 1 : LISTING DES INVESTIGATEURS
NOM ET PRENOM
Spécialité
LEYRAL JEROME
Urgentiste
WOLOCH
ALEXANDRE
CATREVAUX
OLIVIER
MARTIN
GUILLAUME
VIANT ERIC
SAINT-JEAN Luc
Urgentiste
Urgentiste
Urgentiste
Urgentiste
Interne
Médecine
Générale
Fonction
Adj. Chef de
service
Adj. Chef de
service
Adj. Chef de
service
Adj. Chef de
service
Chef de service
Interne
Nom de
l’établissement
Hôpital Bégin
Nom et adresse du
service de rattachement
Service d’Accueil
Urgences
Téléphone, fax et email
des 01 43 98 43 02 ou 53
32
N° ADELI
147
ANNEXE 2 : REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Résumé des Caractéristiques du Produit [Internet]. [cité 1 juill 2014]. Disponible sur:
http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0218735.htm
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neuralgia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.:
CD004846. DOI: 10.1002/14651858.CD004846.pub2.
4. Hempenstall K. et al. Analgesic therapy in postherpetic neuralgia : a quantitative
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urgences. Rapport intermédiaire Novembre 2008.
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consensus en médecine d’urgence (Créteil, avril 1993) : le traitement médicamenteux
de la douleur de l’adulte dans le cadre de l’urgence. Douleurs évaluation diagnostic
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7. Douleur aiguë/chronique [en ligne]. Université Lyon 1. Disponible : http://lmm.univlyon1.fr/internat/download/item65b.pdf
8. SFUM. Troisième conférence de consensus en médecine d’urgence de la Société
francophone d’urgence médicale. Le traitement médicamenteux de la douleur de
l’adulte dans un service d’accueil et d’urgence. Reanim Urg 1993;2(3bis):321-7.
9. Krumova EK, Zeller M, Westermann A, Maier C. Lidocaine patch (5%) produces a
selective, but incomplete block of Aδ and C fibers. Pain 2012; 153: 273-80.
10. Haute Autorité de Santé. Synthèse d’avis de la commission de la transparence.
Versatis 5% (Lidocaïne) anesthésique local en emplâtre. 6 Octobre 2010. Disponible
:
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011
01/synthese_davis_versatis_-_ct-8107.pdf.
11. Rowbotham MC, Davies PS, Verkempinck C, Galer BS. Lidocaine patch: double-blind
controlled study of a new treatment method for post-herpetic neuralgia. Pain 1996;
65: 39-44.
12. Meier T, Wasner G, Faust M, et al. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of
focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Pain 2003; 106: 151–8.
13. Ingalls NK, Horton ZA, Bettendorf M, Frye I, Rodriguez C. Randomized, double-blind,
placebo-controlled trial using lidocaine patch 5% in traumatic rib fractures. J Am Coll
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Evaluation of Differential Sensory Nerve Block After Transdermal Lidocaine. Anesth
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19. Stanos SP. Topical agents for the management of musculoskeletal pain. J Pain
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148
20. Haute Autorité de Santé - VERSATIS [Internet]. [cité 9 févr 2014]. Disponible sur:
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_991886/en/versatis
21. Haute Autorité de Santé - DOLIPRANE 1000 mg, comprimé (B/8 et B/100) [Internet].
[cité
10
févr
2014].
Disponible
sur:
http://www.hassante.fr/portail/jcms/c_399623/fr/doliprane-1000-mg-comprime-b/8-etb/100?xtmc=&xtcr=4
22. Haute Autorité de Santé - PARACETAMOL ARROW [Internet]. [cité 10 févr 2014].
Disponible
sur:
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1719380/fr/paracetamolarrow?xtmc=&xtcr=1
23. Haute Autorité de Santé - PROFENID - BI PROFENID [Internet]. [cité 10 févr 2014].
Disponible
sur:
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1019648/fr/profenid-biprofenid?xtmc=&xtcr=3
24. Haute Autorité de Santé - CONTRAMAL 50 mg, gélule CONTRAMAL L.P. 100 mg,
comprimé pelliculé à libération prolongée CONTRAMAL L.P. 150 mg, comprimé
pelliculé à libération prolongée CONTRAMAL L.P. 200 mg, comprimé pelliculé à
libération prolongée (boîtes de 30) [Internet]. [cité 10 févr 2014]. Disponible sur:
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_399187/fr/contramal-50-mg-gelule-contramallp-100-mg-comprime-pellicule-a-liberation-prolongee-contramal-lp-150-mg-comprimepellicule-a-liberation-prolongee-contramal-lp-200-mg-comprime-pellicule-a-liberationprolongee-boites-de-30?xtmc=&xtcr=1
25. Haute Autorité de Santé - PARACETAMOL CODEINE ARROW [Internet]. [cité 10 févr
2014]. Disponible sur: http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1277934/fr/paracetamolcodeine-arrow?xtmc=&xtcr=6
26. VERSATIS 5 %, EMPLATRE MEDICAMENTEUX. Monographie. Fiche(s) d'identité
interopérable. Historique des références officielles . Disponible sur :
http://www.theriaque.org/apps/monographie/index.php?type=SP&id=21442&info=EFF
ET
27. Vital Durand D, Le Jeunne C. DOROSZ, Guide pratique des médicaments. 33ème
éd. France : Maloine ; 2014. p7 (PARACETAMOL) p18 (PARACETAMOL CODEINE)
p19 (CONTRAMAL) p45 (BIPROFENID).
149
ANNEXE 3 : NOTICE D’INFORMATION
NOTICE D’INFORMATION – Etude EFFILE
Madame, Monsieur,
Vous allez participer à l’étude EFFILE (EFFIcacité de la Lidocaïne en Emplâtre), étude réalisée par
l’Hôpital d’Instruction des Armées Bégin de Saint -Mandé en collaboration avec le Centre
d’Epidémiologie et de Santé Publique des armées (CESPA) de Marseille, sous l’autorité de la
Direction centrale du Service de santé des armées (DCSSA).
1. Buts et justification de l’étude
La lidocaïne est un produit anesthésique, utilisé pour les anesthésies locales ou régionales. Plus
récemment des formes trans-cutanées ont été mises au point : sous forme d’emplâtres dosés à 5%
(produit par le laboratoire Grünenthal sous l’appellation Versatis®).
Le Versatis® est actuellement autorisé pour le traitement des douleurs dites « neuropathiques » postzostériennes (zona, éruption douloureuse localisée, liée à la réactivation du virus de la varicelle VZV).
Notre pratique quotidienne aux urgences de l’hôpital Bégin, suggère que le Versatis® apporte
également un bénéfice dans la prise en charge de la douleur aiguë post-traumatique : dans le cas des
traumatismes costaux (contusions et/ou fractures costales) ou de traumatisme malléolaires
(contusions et/ou entorses). C’est pourquoi nous proposons l’élaboration de ce protocole d’étude, afin
de démontrer l’efficacité du patch Versatis® pour les douleurs post-traumatiques et donc accélérer la
guérison, d’autre part évaluer l’innocuité du Versatis® dans cette indication.
La finalité de cette étude est de disposer d’une alternative thérapeutique antalgique pour un patient
présentant une douleur aiguë traumatique. La lidocaïne pourrait alors être utilisée seule ou en
association avec les autres traitements existants, permettant une analgésie optimale pour un risque
d’effet indésirable moindre.
2. Conditions de participation à l’étude
Pour participer à cette étude, vous devez être une femme ou un homme, victime d’un traumatisme
fermé non chirurgical et vous être présenté dans les 24 heures suivantes l’accident. Agé de plus de 18
et moins de 50 ans. Le traumatisme doit être unique de localisation ostéo-articulaire ou musculaire. Si
vous consentez au traitement des données vous concernant, vous devez signer le formulaire de
consentement éclairé joint à cette notice d’information, en trois exemplaires (un que vous
conserverez, le second exemplaire étant archivé à l’hôpital Bégin, le troisième étant destiné au
promoteur (DCSSA)). Votre participation à l’étude s’arrêtera automatiquement au bout 7 jours de suivi.
Votre implication dans cette étude est entièrement libre et volontaire. Vous êtes libre de vous retirer de
l’étude sans avoir à vous justifier, à n’importe quel moment, sans conséquence pour vous-même et
pour votre prise en charge.
3. Déroulement et implications de l’étude
L’étude EFFILE comportera 1 seule visite :
A l’admission aux urgences : information, recueil de votre consentement, inclusion, remplir le
questionnaire (sexe, âge, diagnostic, antécédents) et mesure de la douleur par échelle numérique
(EN). Délivrance des patchs Versatis® en plus du traitement de référence (prescrit par ordonnance).
Un traitement de 7 jours vous sera fourni (Application d’un emplâtre lidocaïné par jour de 8h à 20h,
soit une durée de 12 heures par jour, sur la zone douloureuse).
A la sortie du SAU : mesure de la douleur par EN et délivrance d’un Echelle Numérique pour mesurer
vous-même votre douleur et nous l’indiquer lors des rappels téléphoniques.
150
A J1 : mesure de la douleur et recueil des effets indésirables par téléphone.
A J7 : mesure de la douleur et recueil des effets indésirables par téléphone.
Deux relances téléphoniques, puis par sms et par courriel, seront effectuées si vous ne répondez pas
dans les 24 heures suivant la date initiale prévue de recueil pour les visites à J1 et J7.
4. Bénéfices attendus
Le patient pourra attendre un bénéfice personnel se manifestant par :
Une action directe sur la symptomatologie fonctionnelle avec diminution de la douleur ressentie et
reprise d’activité socio-professionnelle plus rapide ;
Une amélioration globale de la prise en charge de la douleur du patient, avec l’utilisation d’un nouveau
traitement antalgique en association avec ceux existants. Guérison plus rapide grâce à une antalgie
plus efficace.
5. Risques potentiels
Comme tous les médicaments, VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux est susceptible d'avoir des
effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet :
Effets indésirables très fréquents pouvant concerner plus de 1 personne sur 10 : Ce sont des
réactions locales au niveau du site d’application : rougeur, éruption, démangeaisons, sensation de
brûlure, dermatite, et petites boursouflures.
Effets indésirables rares pouvant concerner entre 1 personne sur 100 et 1 sur 1000 : Lésions
cutanées.
Effets secondaires très rares pouvant concerner moins de 1 personne sur 10 000 : Plaies ouvertes,
réactions allergiques sévères.
Si vous remarquez des effets indésirables non ment, veuillez en informer les médecins conduisant
l’étude.
6. Anonymat
Les procédures médicales de cette étude sont conformes aux dispositions du Code de la santé
publique. Dans le cadre de la recherche biomédicale à laquelle l’HIA Bégin vous propose de
participer, un traitement informatisé de vos données personnelles va être mis en œuvre pour
permettre d’analyser les résultats. Ce traitement est conforme aux dispositions de la loi 2004-801 du 6
août 2004 relative à la protection des personnes physiques à l’égard des traitements de données à
caractère personnel et modifiant la loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers
et aux libertés.
A cette fin, les données vous concernant (questionnaires, mesure de votre douleur auto-évaluée)
seront transmises au CESPA. Les données médicales vous concernant et recueillies dans le cadre de
la présente recherche resteront confidentielles et ne pourront être consultées que par l’investigateur et
ses collaborateurs, par des personnes mandatées par la DCSSA et astreintes au secret professionnel
et par les personnes mandatées par les autorités sanitaires ou judicaires. En aucun cas vous ne serez
identifié nominativement lors de la publication des résultats de l’étude, sous forme de rapports ou
d’articles scientifiques.
7. Quels sont vos droits en tant que participant(e) à cette recherche ?
Votre accord ne dégage pas la responsabilité du Service de santé des armées et vous avez le droit de
retirer votre consentement à tout moment de l’étude. Vous continuerez à bénéficier des soins
appropriés.
151
Vous pouvez refuser de participer à cette recherche sans avoir à vous justifier. De même, vous
pouvez vous retirer à tout moment de l’étude sans justification, sans conséquence sur la suite de votre
traitement, ni la qualité des soins qui vous seront fournis.
Les participants pourront être informés des résultats globaux de l’étude en demandant directement à
l’investigateur coordonnateur (Dr Aurélie Mayet).
Cette recherche relève de l’application du Code de la Santé Publique (Titre II du Livre Premier relatif
à la recherche biomédicale). Ces informations sont consultables sur le site Internet de Legifrance
(www.legifrance.gouv.fr).
L’investigateur principal de cette étude est le Médecin en chef J. Leyral, adjoint au chef de service
des urgences et spécialiste de la douleur.
Le promoteur de cet essai est La Direction Centrale du Service de Santé des Armées (DCSSA).
Conformément à la loi, l’état est son propre assureur pour cette étude.
Les modalités de ce protocole ont été soumises à avis et autorisation de deux instances, lesquelles
ont pour mission de vérifier la pertinence scientifique de l’essai, les conditions requises pour votre
protection et le respect de vos droits :
Le Comité de Protection des Personnes : , a rendu un avis délibératif favorable le …………………..
Ce dossier a été enregistré à l'Agence National de sécurité du médicament (ANSM), le ….. sous le
numéro …………. L’ANSM a donné son accord pour l’étude le …………………..
Conformément aux dispositions de loi relative à l’informatique et aux libertés (loi n°78-17 du 6 janvier
1978 modifiée par la loi n°2004-801 du 6 août 2004), vous disposez d’un droit d’accès, de rectification
et d’oppositions relatives au traitement de vos données personnelles.
Ces droits s’exercent auprès du Médecin en chef J. Leyral en charge de la gestion des données. Vous
pouvez également accéder directement ou par l’intermédiaire du médecin de votre choix à l’ensemble
de vos données médicales en application des dispositions de l’article L. 1111-7 du Code de la santé
Publique.
Vous avez le droit d’avoir communication, au cours ou à l’issue de la recherche, des informations
concernant votre santé auprès du MC J.Leyral (article L.1122-1 du Code de la Santé Publique). Vous
serez informé, à votre demande, des résultats globaux de l’essai par l’investigateur (article L.1122-1
du Code de la Santé Publique) sous la forme du résumé de synthèse de l’étude transmis par email ou
courrier.
En cas de dommage, vous pouvez avoir accès à une indemnisation selon les modalités des articles L.
1121-10 et L.1142-3 du Code de la Santé Publique.
Ce document vous appartient et nous vous invitons à en discuter avec votre médecin et/ou avec vos
proches.
Personnes responsables de l’étude
Médecin en chef J. Leyral
Adresse : Hôpital d’Instruction des Armées Bégin
Bégin
69 Avenue de Paris,
94160 Saint-Mandé.
Tel : 01-43-98-53-32
Email : [email protected]
IHA L. Saint Jean
Hôpital d’Instruction des Armées
69 Avenue de Paris,
94160 Saint-Mandé.
Tel : 01-43-98-53-32,
[email protected]
152
ANNEXE 4 : FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT - Etude EFFILE
1. Je soussigné(e) M., Mme, (NOM – PRENOM EN MAJUSCULES)
Accepte par la présente de participer volontairement et librement à l’étude EFFILE.
2. J’ai été informé par le médecin chargé de l’étude, de la nature de la recherche (interventionnelle
avec produit testé : patch Versatis®), de son but (montrer l’efficacité de la lidocaïne dans le traitement
des douleurs aiguës post-traumatiques), de sa durée (du 01 Mai 2015 au 01 Mai 2016), des bénéfices
attendus (meilleure antalgie de ma pathologie), des contraintes (rappel téléphonique pour la mesure
de la douleur auto-évaluée ressentie) et des risques prévisibles (allergies) et je les ai compris.
3. J’ai eu la possibilité de poser des questions sur tous les aspects de cette étude et j’ai compris les
réponses et informations qui m’ont été données. J’ai disposé d’un temps de réflexion suffisant pour
prendre ma décision.
4. J’accepte de suivre les instructions qui me seront données (répondre aux 2 appels téléphoniques
pour mesure la douleur auto-évaluée). Les données personnelles me concernant seront traitées
anonymement dans le respect du secret médical. Je n’autorise leur consultation que dans le strict
cadre de la loi et j’ai compris que la présente recherche est réalisée en conformité avec le Code de la
santé publique, titre II du livre premier relatif aux recherches biomédicales.
5. J’accepte que les données enregistrées à l’occasion de cette recherche puissent faire l’objet d’un
traitement informatisé par la DCSSA ou pour son compte. J’ai bien noté que le droit d’accès prévu par
la loi relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés peut être exercé à tout moment par le Dr.
Jérôme Leyral. Je pourrai exercer mon droit de rectification et d’opposition auprès de ce même
médecin.
6. J’ai compris que ma participation est totalement volontaire et je suis libre de me retirer de l’étude
sans justification, à n’importe quel moment, sans condition.
7. Je pourrai à tout moment demander toute information complémentaire au médecin chargé de
l’étude.
Dr. J. Leyral, hôpital d’instruction des armées Bégin, service d’accueil des urgences, 69 Avenue de
Paris, 94160 Saint-Mandé
Tél : 01 43 98 53 32
Nom et prénom du participant (en majuscules) :
Nom et prénom du médecin chargé de l’étude (en
majuscules) :
Date :
Date :
Signature :
Signature et tampon :
Fait en 3 exemplaires originaux (un à conserver par le volontaire et l’autre pour archivage dans le dossier à l’HIA Bégin, le dernier pour la DCSSA)
.
153
ANNEXE 5 : CRF
Etude EFFILE – Cahier d’observation patient
VISITE D’INCLUSION
GROUPE N° :
N°d’inclusion :
NOM PRENOM :
DATE :
TEL / PORTABLE / MAIL :
Téléphone :
Portable :
Mail :
CRITERES D’INCLUSION / EXCLUSION A COCHER :
Critères d’inclusion :
Traumatisme fermé non chirurgical se présentant dans les 24 heures de l’accident
Consentement libre et éclairé signé
Age compris entre 18 et 50 ans
Femmes et hommes
Traumatisme unique de localisation ostéo-articulaire et musculaire
Carte de Sécurité Sociale
Critères d’exclusion :
Refus de participer à l’étude
Traumatisme avec effraction cutanée, même minime (contre-indication de la lidocaïne
en application locale)
Allergie à la lidocaïne ou ceux développant une allergie à l’emplâtre de lidocaïne au
cours de leur traitement
Toute autre contre-indication au patch ou de la lidocaïne
154
Traumatismes multiples
Indication de traitement chirurgical du traumatisme
Les patients souffrant de douleurs chroniques sous traitement antalgique au long
cours
Les patients requérant à l’admission des antalgiques de palier 3
ATCD :
Insuffisance hépato-cellulaire
Insuffisance rénale
Syndrome douloureux chronique (prise d’antalgique au long cours, préciser le
traitement, la posologie, nombre de prise journalière), mécanique ou inflammatoire :
DOULEUR INITIALE : EN (classe d’EVA)
DIAGNOSTIC / TOPOGRAPHIE :
VISITE DE SORTIE
TRAITEMENT DONNE AUX URGENCES : cocher le traitement prescrit
EN 0 ≤ ≤ 3
Paracétamol 1000mg 4 prises par jour avec un intervalle de 6 heures entre
les prises durant 7 jours (1).
Paracétamol (1) + AINS Kétoproféne 100mg 1 matin 1 soir durant 3 jours
(2)
EN 4 ≤ ≤ 6
Si contre-indication aux AINS, Paracétamol associé au Tramadol LP
100mg per os 1 comprimé 2 fois par jour durant 3 jours (3)
Si contre-indication du Tramadol, Paracétamol codéiné seul, 500/30 mg 2
comprimés 3 fois par jour durant 5 jours (4)
EN 7 ≤ ≤ 10
Paracétamol (1) + AINS (2) + Tramadol (3)
Si contre-indication au Tramadol, Paracétamol codéiné (4)
DOULEUR : EN
APPEL A J1
155
OBSERVANCE (cocher les cases en fonction des prises médicamenteuses) :
Patch VERSATIS® 1 patch 12h par 24h
J1
PARACETAMOL 1000mg toutes les 6 heures
J1
BIPROFENID LP 100mg 1 comprimé matin et soir
J1
TRAMADOL LP 100mg 1 comprimé matin et soir
J1
PARACETAMOL CODEINE 500/30mg 2 comprimés toutes les 8 heures
J1
DOULEUR : EN
EI / EIG (feuille jointe) :
APPEL A J7
156
OBSERVANCE :
Patch VERSATIS® 1 patch 12h par 24h
J1
J2
J3
J4
J5
J6
J7
PARACETAMOL 1000mg toutes les 6 heures
J1
J2
J3
J4
J5
J6
J7
BIPROFENID LP 100mg 1 comprimé matin et soir
J1
J2
J3
TRAMADOL LP 100mg 1 comprimé matin et soir
J1
J2
J3
J4
J5
PARACETAMOL CODEINE 500/30mg 2 comprimés toutes les 8 heures
J1
J2
DOULEUR : EN
EI / EIG (feuille jointe) :
J3
J4
J5
157
ANNEXE 6 : FICHE EFFET INDESIRABLE
Patient :
Nom :
Prénom :
Date de naissance : __/__/__
N° de CRF :
Date de la visite du patient __/__/__
Protocole N°
Etude EFFILE
EVENEMENTS INDESIRABLES
Evènement
indésirable
1.
Début
__/__/__
2.
Début
__/__/__
3.
Début
__/__/__
4.
Début
__/__/__
5.
Début
__/__/__
Sévérité
1. Légère
2. Modérée
3. Sévère
Fréquence
1. Isolé
2. Intermittent
3. Continu
__
__
Traitement
concomitant
débuté suite
à
l’apparition
de l’EI
1. Oui
2. Non
__
__
__
__
Devenir du
Gravité
patient
1. Grave :
1. Résolu
Compléter le
2. En cours formulaire EIG
3. Séquelles
2. Non grave
4. Décès
5. Inconnu
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
__
Date de fin de
l’EI
__/__/__
Ou
En cours
__/__/__
Ou
En cours
__/__/__
Ou
En cours
__/__/__
Ou
En cours
__/__/__
Ou
En cours
Ce document est à conserver durant 15 ans à la fin de l’étude
158
ANNEXE 7 : FICHE DE RECUEIL EFFET
INDESIRABLE GRAVE
Déclaration
Patient
Evènement Indésirable Grave (même
dénomination que dans le tableau de recueil
d’Evènements Indésirables)
Description :
(symptômes, hospitalisation, traitements,
évolution, séquelles,…)
Initiale : __ Suivi : __
Date de notification : __/__/__
Nom :
Prénom :
Date de naissance : __/__/__
N° de CRF :
Date de la visite du patient __/__/__
Sévérité :
1. Décès, date : __/__/__
2. Mise en jeu du pronostic vital : __
3. Hospitalisation : __
4. Provoquant une invalidité permanente
incapacité temporaire grave : __
ou
5. Invalidité ou Incapacité : __
Evolution :
1. Décès Date __/__/__
2. Guérison sans séquelles __
Date de Début : __/__/__
3. Guérison avec séquelles __
Date de fin : __/__/__
4. Non résolu __
Durée si inférieure à 24h : __h __ min
Action prise :
Cocher une seule case
Dernière prise de traitement : __/__/__
Relation avec les procédures de l’étude :
Cause la plus probable :
___________________
1.
2.
3.
4.
Inchangé __
Arrêt momentané __
Arrêt définitif __
Autre
changement :
_______________________
1.
2.
3.
4.
Aucune
Improbable
Possible
Probable
précisez
159
Date de signature : __/__/__
Signature et cachet de l’investigateur principal
160
ANNEXE 8 : ORDONNANCE
Ordonnance pour la délivrance de produits pour essai
Protocole EFFILE N°
Produit à l’essai : Patch Versatis®
Etude monocentrique, en ouvert, évaluant l’efficacité, la sécurité d’emploi et la
tolérance du patch Versatis® chez les patients présentant des douleurs posttraumatiques
Patient
Nom :
Prénom :
Date de naissance : __/__/__
N° de CRF :
Date de la visite du patient __/__/__
Prescripteur :
Service d’Accueil des Urgences
Dr :
Tél :
Traitement à délivrer :
Durée du traitement : 7 jours
1 sachet : 7 dispositifs transdermiques (Patch Versatis®) ; 1 notice d’utilisateur
Patch Versatis / dispositif transdermique / conservation +18°C à 25°C
emplâtre de lidocaïne dosé à 5%, 1 emplâtre par 24h
Site d’application : Local au niveau du traumatisme
Date de la prescription __/__/__
Signature et tampon du prescripteur :
Nombre
de
Versatis® dispensé :
_____
CADRE RESERVE A LA PHARMACIE
patchs
Dispensés par :
N° d’ordonnancier
Signature :
Date de dispension :
N° de lot :
__/__ /__
Ce document est à conserver durant 15 ans à la fin de l’étude
161
ANNEXE 9 : AVIS DE LA COMMISSION DE LA
TRANSPARENCE
COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
AVIS
6 octobre 2010
VERSATIS 5 %, emplâtre médicamenteux
-
Emplâtre médicamenteux en sachet (Papier/PE/Aluminium/Copolymère acide
méthacrylique), boîte de 5. (CIP 382 852-1).
Emplâtre médicamenteux en sachet (Papier/PE/Aluminium/Copolymère acide
méthacrylique), boîte de 20 (CIP : 382 854-4)
Emplâtre médicamenteux en sachet (Papier/PE/Aluminium/Copolymère acide
méthacrylique), boîte de 30 (CIP : 382 856-7)
Laboratoires GRUNENTHAL
Lidocaïne
Liste II
Date de l'AMM initiale (par reconnaissance mutuelle) : 5 décembre 2007
(Ce médicament pouvait être prescrit en France aux patients sous le régime des ATU
nominatives et de l’ATU de cohorte depuis février 2007).
Motif de la demande : réévaluation du service médical rendu (SMR) et de l’amélioration du
service médical (ASMR).
162
Direction de l’évaluation médicale, économique et de santé publique
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1 Principe actif
Lidocaïne1
Chaque emplâtre médicamenteux2 (de taille 10 cm x14 cm) contient 700 mg (5% m/m) de
lidocaïne (soit 50 mg de lidocaïne par gramme de base adhésive).
1.2 Indication
« VERSATIS 5% est indiqué dans le traitement symptomatique des douleurs neuropathiques
post-zostériennes (DPZ) ».
1.3 Posologie
Adultes et sujets âgés: « les emplâtres sont appliqués sur la zone douloureuse une fois par
jour pendant une période maximale de 12 heures par 24 heures. Au total, 3 emplâtres au
maximum en même temps peuvent être utilisés.
L'efficacité du traitement sera évaluée au bout de 2 à 4 semaines. Le traitement sera
interrompu en cas d'inefficacité ou si I’amélioration n'est due qu'au seul effet protecteur de
I'emplâtre sur la peau3 car les risques potentiels liés au traitement peuvent l’emporter sur les
bénéfices attendus. Le traitement sera réévalué périodiquement pour réduire éventuellement
Ie nombre d'emplâtres nécessaires ou bien pour allonger la période de 12 heures sans
emplâtre.
En I’absence de données, I’utilisation de VERSATIS 5 % n'est pas recommandée chez les
patients de moins de 18 ans. »
Modalités d’administration : « l'emplâtre doit être appliqué tel quel, sur une peau sèche et
non irritée (après cicatrisation des vésicules de zona) ». « Les poils de la zone concernée
doivent être coupés avec des ciseaux (ne pas raser)». L'emplâtre ne doit pas être appliqué
plus de 12 heures. « II est nécessaire de respecter un intervalle de 12 heures avant
I'application de I'emplâtre suivant. »
Note. Le RCP précise (mises en garde et précautions d’emploi) que :
« - Versatis 5 % ne doit pas être appliqué sur des muqueuses ; le contact de l'emplâtre avec
l'œil doit être évité. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance
cardiaque sévère, une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique sévère.
- L'emplâtre contient du propylène glycol qui peut causer une irritation de la peau. Il contient
également du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle qui
peuvent provoquer des réactions allergiques (parfois retardées). »
1 Selon le RCP, au cours des études cliniques, la lidocaïne appliquée localement
(VERSATIS 5 %) a montré un effet antalgique local. Le mécanisme d'action serait lié à une
stabilisation des membranes neuronales entraînant une diminution d'activité des canaux
sodiques aboutissant ainsi à une diminution de la douleur.
2 Caractéristiques de l’emplâtre : emplâtre blanc d'hydrogel avec une base adhésive, collé à
un support non-tissé de téréphtalate de polyéthylène embossé "lidocaïne 5 %" et recouvert
d'un film protecteur de téréphtalate de polyéthylène.
163
3 Un rectificatif AMM du 24 février 2010 précise désormais qu’« un traitement au long cours
avec VERSATIS 5% n’est justifié que dans le cas où un bénéfice thérapeutique est observé
pour le patient » car « Les risques potentiels liés au traitement peuvent l’emporter sur les
bénéfices attendus. »
2. MEDICAMENTS COMPARABLES
2.1 Classement ATC (2010) :
N : Système nerveux central
N01 : Anesthésique
N01B : Anesthésique local
N01BB : Anesthésique local à liaison amide
N01BB02 : Lidocaïne
2.2 Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
2.2.1
Médicaments de comparaison : néant.
Rappel
D’autres spécialités pharmaceutiques à base de lidocaïne destinées à être appliquées sur la
peau sont disponibles mais elles ne sont pas indiquées dans le traitement symptomatique
des douleurs chroniques neuropathiques. Il s’agit des spécialités :
- EMLAPATCH 5%, pansement adhésif cutané à 5 % (lidocaïne + prilocaïne) indiquée
dans le cadre de l’anesthésie par voie locale de la peau saine.
- EMLA 5% crème (lidocaïne) indiquée pour l’anesthésie par voie locale de la peau
saine, pour l’anesthésie des muqueuses génitales chez l'adulte, et pour l’anesthésie
locale des ulcères de jambe exigeant une détersion mécanique longue et
douloureuse.
2.3 Médicaments à même visée thérapeutique
-
Médicaments indiqués dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques
de l’adulte, ce qui inclut les douleurs post-zostériennes : Des antiépileptiques et des
antidépresseurs4 tricycliques :
DCI
Libellé AMM de l’indication
Gabapentine
NOM DE
MARQUE
NEURONTIN
Prégabaline
LYRICA
Carbamazépine
TEGRETOL
Imipramine
TOFRANIL
Amitriptilyne
LAROXYL
douleurs neuropathiques périphériques de l’adulte/
Algies rebelles
douleurs neuropathiques périphériques de l’adulte
Clomipramine
ANAFRANIL
douleurs neuropathiques périphériques de l’adulte
Douleurs neuropathiques périphériques telles que la
neuropathie diabétique et la névralgie postzostérienne chez l'adulte.
douleurs neuropathiques périphériques et centrales
chez l'adulte
traitement des douleurs neuropathiques de
l’adulte
164
-
Médicaments indiqués dans le traitement des algies rebelles ou chroniques chez
l’adulte, dont les opioïdes.
4 La duloxétine (CYMBALTA) est indiquée dans le « traitement de la douleur neuropathique
diabétique périphérique chez l'adulte. »
3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
L'efficacité de VERSATIS 5 % a été évaluée dans les douleurs neuropathiques postzostériennes avec allodynie.
3.1.
Rappel des conclusions de l’avis précédent (mai 2008)
Cet avis a été rendu sur la base des résultats de deux études contrôlées versus placebo (les
études KF10004/H325 et KF10004/01), des données relatives à l’utilisation de VERSATIS
dans le cadre de l’ATU de cohorte, les résultats d’
une méta-analyse Cochrane6 des études cliniques de la lidocaïne 5% en application cutanée
locale et ceux d’une revue systématique7 des traitements symptomatiques des douleurs
neuropathiques post-herpétiques (dont la lidocaïne 5% en application cutanée).
La conclusion de la Commission était que « l'efficacité de VERSATIS 5 % a été établie en
comparaison au placebo dans deux études cliniques dans Ie traitement symptomatique de
I'allodynie liée aux douleurs neuropathiques post zostériennes. VERSATIS 5% n’a pas été
étudié dans d’autres douleurs neuropathiques. Par rapport au placebo, le soulagement de
ces douleurs après application cutanée locale de 5%de lidocaïne a été faible. Selon une
méta-analyse Cochrane de 2007 des études contrôlées versus placebo de qualité
méthodologique acceptable ayant évalué la lidocaïne
5% en application cutanée locale, le niveau de preuve documentant l’efficacité de la
lidocaïne dans le traitement des douleurs post-zostériennes chez l’adulte est limité et la taille
de l’effet antalgique établie est faible.
L’efficacité de VERSATIS 5% n’a pas été évaluée en comparaison à celle d’autres
médicaments indiqués dans cette situation clinique : antidépresseur tricyclique,
antiépileptique ou opioïde per os notamment. La place de VERSATIS 5% emplâtre dans la
stratégie thérapeutique reste à préciser. Elle repose actuellement sur l’avis des experts.
L’application cutanée locale de lidocaïne 5% semble bien tolérée chez la majorité des
patients des études cliniques. Le risque de réactions locales importantes dues à la lidocaïne
ou aux excipients de l’emplâtre de VERSATIS semble faible et la survenue d’effets
indésirables systémiques peu probable. »
3.2.
Nouvelles données d’efficacité
Le laboratoire a présenté les résultats d’une étude clinique de non infériorité,
l’étude KF10004/03. Il s’agit d’une étude contrôlée en groupes parallèles, randomisée,
ouverte d’une durée de 4 semaines : l’efficacité et la tolérance de VERSATIS ont été
comparées à celles de la prégabaline (LYRICA) chez des patients ayant des douleurs
neuropathiques post-zostériennes (DPZ) et des neuropathies liés au diabète (hors AMM).
Les patients inclus, âgés de plus de 18 ans, avaient des DPZ évoluant depuis plus de 3 mois
avec un score moyen d’intensité de la douleur - calculée sur les 3 derniers jours avant la
visite de randomisation - supérieur à 4 sur l’échelle numérique NRS-38.Les patients ont été
revus à J14 et J28. Les patients ayant une insuffisance rénale définie par une clairance de la
créatinine supérieure à 60 ml/mn n’ont pas été inclus.
165
5 Galer BS, Rowbotham MC, Perander J, Friedman E. Topical lidocaine patch relieves
neuralgia more effectively than a vehicle topical patch : results of an enriched enrollment
study. Pain 1999;80:533-8.
6 Khaliq W, Alam S, Puri N. Topical lidocaine for the treatment of postherpetic neuralgia.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD004846. DOI:
10.1002/14651858.CD004846.pub2.
7 Hempenstall K. et al. Analgesic therapy in postherpetic neuralgia : a quantitative
systematic review
. Plos Med 2005;2(7):164.
8 Les patients ont évalué chaque soir leur douleur des dernières 24H à l’aide de l’échelle
numérique
NRS (Numerical Rating Scale) à 11 points. La NRS était cotée de 0 (absence de douleur) à
10 (douleur maximale imaginable).
Les patients ont été randomisés pour recevoir :
- soit un emplâtre de VERSATIS par jour (à laisser en place 12 h maximum) pendant
28 jours ;
- soit la prégabaline per os : 150 mg/j en 2 prises la 1ère semaine et 300 mg/ la
seconde.
Si après deux semaines, le patient ressentait toujours une douleur d’intensité supérieure à 4
à l’échelle NRS-3, la posologie pouvait être augmentée à 600 mg/j les 2 semaines suivantes.
Les traitements antalgiques de secours autorisés étaient le paracétamol (2g/j maximum) et
les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine. L’électrostimulation transcutanée
n’était pas autorisée durant l’étude.
Le critère principal d’efficacité a été le taux de répondeurs à 4 semaines, défini par une
réduction d’au moins 2 points sur 11 à l’échelle NRS-3 par rapport à l’inclusion ou une valeur
absolue de la NRS-3 ≤ 4 à 4 semaines. Tous les patients ayant interrompu prématurément le
traitement ont été considérés comme non répondeurs.
La borne de non infériorité a été fixée à -8% avec un seuil de significativité unilatéral de 2,5%
pour l’ensemble des patients sur le critère principal (taux de répondeurs à 4 semaines). Pour
conclure à la non infériorité de VERSATIS par rapport à la prégabaline, la borne inférieure de
l’intervalle de confiance unilatéral à 97,5 % ou bilatéral à 95 % de la différence entre le taux
de répondeurs dans le groupe VERSATIS à J28 et celui dans le groupe Prégabaline à J28]
devait être supérieure à – 8%.
Résultats
Seuls les résultats concernant les DPZ sont analysés dans l’avis : en effet, la randomisation
a été stratifiée selon l’indication et VERSATIS n’a pas d’AMM dans le traitement des
douleurs neuropathiques liés au diabète.
Sur les 148 patients sélectionnés dans 33 centres en Europe, la randomisation a concerné
98 d’entre eux répartis comme suit : 50 dans le groupe VERSATIS et 48 dans le groupe
prégabaline. Parmi eux, 24 patients sont sortis prématurément l’étude : 7 dans le groupe
VERSATIS, 17 dans le groupe prégabaline. Les patients des deux groupes étaient
comparables pour l’âge moyen (64,5 ans +/- 12,16, la durée moyenne des douleurs (36,1
mois +/- 58,41), le siège et l’intensité moyenne de la douleur (6,6 à 6,7 +/- 1,3) incluant la
sévérité de l’allodynie. Plus de 70% des patients prenaient des antalgiques appartenant à
l’un des trois paliers de l’échelle OMS de la douleur (36,7% d’entre eux recevaient un
opioïde).
Moins de 20% recevait un antidépresseur ou un antiépileptique.
166
Après 4 semaines de traitement, le taux de répondeurs a été de 62,2 % (28/45) dans le
groupe VERSATIS et de 46,5% (20/43) dans le groupe prégabaline, soit une différence en
faveur de VERSATIS de 15,7 % (IC95% : - 7,7% à 36,9%), p = 0,002.
La non-infériorité de VERSATIS par rapport à prégabaline a donc été établie dans l’étude.
Parmi les critères secondaires, on notera que la sévérité de l’allodynie n’a été réduite que
chez les patients traités par VERSATIS et que la proportion de patients ayant rapporté une
satisfaction au traitement très bonne ou excellente a été plus élevée dans le groupe
VERSATIS (44,5%) que dans le groupe contrôle (23,3%).
Discussion
-
-
-
Sur le plan méthodologique, une étude évaluant un antalgique doit comporter un bras
placebo et être en double aveugle, même si les formes galéniques sont différentes.
Toutefois, le « démasquage » du double aveugle par les effets indésirables dus à la
prégabaline est un argument recevable.
L’échelle d’évaluation de la douleur est validée pour évaluer la douleur spontanée au
même titre que l’échelle visuelle analogique ou verbale. L’allodynie doit être évaluée
au lit du patient de façon spécifique ; la méthode d’évaluation de l’allodynie ainsi que
les données concernant cet item sont sommaires. Le critère principal de jugement (%
de répondeurs) est en accord avec les recommandations de l’ EMEA9
Par ailleurs, ce résultat est conforté par des données de la littérature10.
3.2 Effets indésirables
Dans l’étude de non infériorité, des effets indésirables ont été rapportés plus fréquemment
chez les patients du groupe prégabaline que chez ceux du groupe VERSATIS. Dans le
groupe VERSATIS, les plus fréquents ont été des troubles au site d’application (érythème,
paresthésie, rash avec une fréquence de 1%). L’intensité de ces événements a été légère à
modérée. Pour les patients du groupe prégabaline, les effets les plus fréquemment rapportés
ont été des troubles du système nerveux [étourdissements (18,8%), somnolence (6,3%),
léthargie (4,2%) et trouble de l’équilibre (4,2%)], des troubles généraux et des troubles
gastro-intestinaux. Leur fréquence a été de 45,1% à la posologie de 150 mg (phase de
titration), 35,4% à la posologie de 300 mg et de 15,9% à la posologie de 600 mg.
D’après le RCP de VERSATIS, des effets indésirables ont été observés chez environ 16%
des patients, essentiellement à type de réactions locales dues à la forme pharmaceutique du
médicament. L’irritation de la peau peut-être liée aussi à la présence du propylène glycol
présent dans l’emplâtre. De même, la présence des conservateurs, parahydroxybenzoate de
méthyle (E128) et de propyle (E216), peut provoquer la survenue d’un eczéma de contact :
exceptionnellement des réactions cutanées immédiates avec urticaire et bronchospasmes
peuvent survenir.
La survenue d'effets indésirables systémiques de la lidocaïne est peu probable compte tenu
des faibles concentrations circulantes. Les effets indésirables rapportés sont semblables à
ceux observés avec les autres agents anesthésiques locaux de type amide.
3.3 Données observationnelles issues de l’ATU de cohorte et d’une utilisation de
VERSATIS dans le cadre d’ATU nominatives
3.3.1 L’indication de l’ATU de cohorte était le traitement des DPZ en cas d’échec, de contreindication ou d’intolérance à un traitement par antidépresseur et antiépileptique ou en cas de
non-recommandation de ces traitements.
167
L’analyse des dossiers de 625 patients inclus pendant une période de 9 mois a été faite afin
d’évaluer l’évolution de la consommation des traitements antalgiques, de décrire les
traitements associés prescrits et les effets indésirables et arrêts de traitement. L’analyse a
porté sur la population totale et la population de suivi (patients ayant au moins eu une visite
de suivi). Les patients étaient âgés en moyenne de 73,6 ans ; 68,9 % (184 patients) avaient
plus de 70 ans. La proportion de femmes parmi les patients âgés de plus de 70 ans a été de
62,0%.Les patients avaient des DPZ depuis 13, 5 mois (médiane).
Dans la population de suivi (273 patients), l’ATU a duré en moyenne 2,4±2,5 mois
(médiane=1 mois).
9 http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ewp/025203enfin.pdf
10 Baron R et al. Efficacy and safety of combination therapy with 5% lidocaine medicated
plaster and pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy.
Curr.Med.Res.Opin. 2009;25(7):1677-87.
-
-
Le nombre de traitements antalgiques associés par patient a diminué de manière
significative entre le début et la fin de l’ATU (p<0,001) : 2,56±1,71 (médiane=2)
traitements antalgiques associés en début d’ATU contre 1,64±0,83 (médiane=1) en
fin d’ATU (p < 0,001).
Les prescriptions d’antalgiques de palier 2 (opioïdes faibles), de palier 3 (opioïdes
forts) ainsi que d’antidépresseurs tricycliques ont diminué entre le début et la fin de
l’ATU (p=0,009 ; p=0,001 et p=0,003 respectivement) : 34,4% (n=94), 11,4% (n=31)
et 18,3% (n=50) des patients ont reçu des antalgiques de palier 2, de palier 3 ou des
antidépresseurs tricycliques en début d’ATU contre 27,8% (n=76), 6,6% (n=18) et
12,1% (n=33) d’entre eux en fin d’ATU.
3.3.2 Les Laboratoires Grünenthal ont aussi proposé une analyse des données tirées d’une
ATU nominative entre 2001 et février 2007. L’analyse a porté sur 88 patients souffrant de
DPZ. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité de VERSATIS dans le traitement des
douleurs neuropathiques et en particulier dans les douleurs post-zostériennes (DPZ) chez
des patients déjà traités mais insuffisamment soulagés ou présentant des effets indésirables
de ces traitements.
Les patients (53,8% de femmes, n=42) étaient âgés pour 90,0% d’entre eux de plus de 61
ans : 35,0% (n=28) avaient plus de 80 ans, 30,0% (n=24) entre 71 et 80 ans et 25,0% (n=20)
entre 61 et 70 ans. Les douleurs neuropathiques dataient de 6 mois à 1 an chez 13,8%
(n=11) des patients et 2 à 3 ans chez 22,5% d’entre eux (n=18). La durée des douleurs
datait de moins de 6 mois pour 45,5% (n=35) des patients, de 6 mois à 1 an pour 16,9%
(n=13) d’entre eux et de 2 à 3 ans pour 20,8% (n=16) d’entre eux. Pour l’ensemble des
patients, les traitements antalgiques initialement prescrits étaient principalement des
antiépileptiques (85,2%) et des antalgiques de palier 2 (60,2%).
- Une réduction de l’intensité douloureuse maximale de plus de 30% a été relevée
chez 60,0% des patients suivis et une réduction de plus de 50% chez 25,7% d’entre
eux.
- 24 patients ont eu un soulagement de la douleur supérieur à 50% à l’échelle EVA ;
seuls 2 patients n’ont constaté aucune amélioration.
- Lors de la dernière consultation, la prescription d’antalgiques et de co-antalgiques
(antidépresseurs tricycliques et antiépileptiques) a été globalement réduite. Chez les
patients de plus de 70 ans, cette baisse de prescription a concerné les antalgiques
de palier 2 et les antidépresseurs imipraminiques.
3.4
Conclusion
168
L’application cutanée locale de lidocaïne 5% (VERSATIS) a été au moins aussi efficace en
termes de nombre de patients répondeurs et mieux tolérée qu’un traitement par prégabaline
après 4 semaines de traitement chez 98 patients ressentant des douleurs neuropathiques
post-zostériennes.
Des données observationnelles laissent penser que VERSATIS peut réduire la prescription
des autres antalgiques (opioïdes faibles et forts) et co-antalgiques (antidépresseurs
tricycliques et antiépileptiques) ; or le profil de tolérance de ces autres traitements est moins
favorable que celui de VERSATIS, notamment chez le sujet âgé. La tolérance à court terme
de VERSATIS a été bonne chez la majorité des patients des études cliniques en dehors
d’irritation et de paresthésie au site d’application. Le risque de réactions locales importantes
dues à la lidocaïne ou aux excipients de l’emplâtre de VERSATIS semble faible et la
survenue d’effets indésirables systémiques peu probable.
Le nombre d’études cliniques établissant clairement l’efficacité de VERSATIS est limité. La
taille d’effet et le maintien de l’efficacité au long cours restent à préciser.
CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
4.1 Réévaluation du Service médical rendu
Le zona, conséquence de la réactivation du virus varicelle-zona (virus VZV), est d’évolution
habituellement bénigne. Des douleurs neuropathiquesen sont la principale complication. La
définition des douleurs neuropathiques post-zostériennes (DPZ) n’est pas consensuelle. Ces
douleurs chroniques surviennent après la cicatrisation des lésions cutanées et peuvent
persister plusieurs mois, voire plusieurs années. Les DPZ se manifestent sous forme de
douleurs spontanées continues (sensations de brûlure) et/ou paroxystiques (« douleurs en
éclair »), mais aussi par des douleurs provoquées par un stimulus normalement non
douloureux (allodynie de frottement) et un prurit. Elles sont localisées au niveau du
dermatome correspondant au ganglion dans lequel a lieu la réactivation du virus VZV.
Caractérisées par leur évolution chronique et leur résistance au traitement médical, les DPZ
peuvent avoir un retentissement psychosocial important et entraîner une altération marquée
de la qualité de vie.
La prévalence des DPZ augmente avec l’âge, notamment après 60 ans. Certains patients
sont plus à risque de complications que d’autres (patients immunodéprimés, sujets âgés,
survenue d’un zona ophtalmique).
Intérêt de santé publique :
Compte tenu de leur fréquence, de leur répercussion psychosociale (fatigue, anxiété,
dépression) et du retentissement de la douleur chronique sur la qualité de vie et les activités
quotidiennes, le fardeau de santé publique représenté par les douleurs neuropathiques
périphériques est considéré comme modéré. Toutefois celui représenté par les douleurs
neuropathiques post- zostériennes
peut être considéré comme faible en raison du nombre plus restreint de patients concernés.
L’amélioration de la prise en charge de la douleur constitue un besoin de santé publique
s’inscrivant dans le cadre de priorités établies (Loi du 9 août 2004 relative à la politique de
santé publique, Plan d’amélioration de la prise en charge de la douleur 2006-2010). Au vu
des données disponibles issues d’études comparatives versus placebo et d’une seule étude
de non-infériorité versus prégabaline, il est difficile de présumer d’un impact supplémentaire
de VERSATIS en termes de morbidité (y compris sur la qualité de vie) notamment à long
terme. Néanmoins, cette spécialité a un meilleur profil de tolérance que celui des
antidépresseurs et des antiépileptiques prescrits dans cette situation. Elle pourrait donc
permettre un moindre recours à ces traitements.
169
La transposabilité des résultats de l’étude versus pergabaline à la pratique parait
acceptable. Il n’est pas attendu d’impact de VERSATIS sur le système de santé. Cette
spécialité ne devrait pas apporter de réponse supplémentaire au besoin de santé publique
identifié.
En conséquence, en l’état actuel des connaissances et compte tenu de l’existence d’autres
thérapeutiques disponibles à ce jour, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour la
spécialité VERSATIS.
Le rapport efficacité/effets indésirables de VERSATIS est important.
Il existe des alternatives médicamenteuses.
L’utilisation de VERSATIS peut être envisagée comme traitement symptomatique de 1ère
intention dans les DPZ notamment chez les sujets âgés. Sa prescription pourrait permettre
de réduire le recours aux antiépileptiques et aux antidépresseurs tricycliques dont l’efficacité
est établie mais dont le profil de tolérance est moins bon que celui de VERSATIS.
Conclusion : le service médical rendu par VERSATIS, est important.
4.2 Réévaluation de l’amélioration du service médical rendu
Au vu des nouvelles données cliniques disponibles, VERSATIS apporte une amélioration du
service médical rendu mineure (de niveau IV) dans la prise en charge des douleurs postzostériennes de l’adulte.
4.3 Réévaluation de la place de VERSATIS dans la stratégie thérapeutique
Les douleurs neuropathiques post-zostériennes ne répondent pas ou peu aux traitements
antalgiques usuels (AINS, paracétamol). Les médicaments utilisés dans les douleurs
neuropathiques post-zostériennes sont : des antidépresseurs imipraminiques (amitriptilyne,
clomipramine, imipramine) considérés comme traitement de référence ; des antiépileptiques
(notamment la gabapentine, la prégabaline) ; des opiacés (morphine, oxycodone, tramadol).
Leur efficacité est établie11,12,13,14,15,16 mais leurs risques en limitent l’utilisation et
certains requièrent une phase de titration avant l’obtentionde l’efficacité. Des traitements
locaux non médicamenteux peuvent aussi être envisagés.
Place de l’emplâtre à 5% de lidocaïne (VERSATIS) dans le traitement des douleurs
neuropathiques post-zostériennes
En 2008, la place de VERSATIS était mal établie (faible soulagement de la douleur par
rapport au placebo, sélection de patients « répondeurs », pas de données cliniques
d’efficacité par rapport aux autres médicaments indiqués dans le traitement des DPZ).
On dispose désormais d’une étude comparative randomisée qui a établi, la non-infériorité de
VERSATIS en comparaison à la prégabaline (LYRICA). Seuls les patients du groupe traités
par VERSATIS ont eu une réduction de l’allodynie.
Selon des recommandations d’experts17,18,19, les emplâtres de lidocaïne représentent un
traitement de 1ère intention lorsque les lésions sont localisées, et en particulier chez le sujet
âgé ayant une allodynie et lorsque les traitements systémiques sont contre-indiqués ou
déconseillés.
VERSATIS ne doit pas être appliqué sur une peau lésée (lésions actives de zona,
dermatites, plaies) ou en cas d’inflammation. Sa prescription ne peut être envisagée que
lorsque l’aire douloureuse est peu étendue et accessible aux emplâtres. La lidocaïne est
170
contre-indiquée chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux autres
anesthésiques locaux de type amide (bupicavaïne et lévobupivacaïne, mépivacaïne,
ropivacaïne).
L’efficacité n’est pas déterminée au long cours et la prescription doit donc être
réévaluée régulièrement et poursuivie seulement si un bénéfice thérapeutique est observé.
11 Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Opioids for neuropathic pain. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2009, Issue 4.
12 Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2009, Issue 4.
13 Wiffen PJ, McQuay HJ, Rees J, Moore RA. Gabapentin for acute and chronic pain.
Cochrane Database ofSystematic Reviews 2010, Issue 1.
14 Moore RA, Straube S, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Pregabalin for acute and chronic
pain in
adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4.
15 Attal N et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain :2010
revision. European Journal of Neurology 2010;17:1113-23.
16 Toni Tan, Peter Barry, Stefanie Reken, Mark Baker, on behalf of the Guideline
Development Group. Guidelines : Pharmacological management of neuropathic pain in nonspecialist settings : summary of NICE guidance BMJ 2010 ;340:707-709.
17 Lang P-O et al. Zona des sujets âgés. Presse Med 2009 ;38 :571-583.
18 V. Martinez, N. Attal, D. Bouhassire, M. Lantéri-Minet, Les douleurs neuropathiques
chroniques : diagnostic, évaluation et traitement en médecine ambulatoire.
Recommandations pour la pratique clinique de la Société française d’étude et de traitement
de la douleur. Douleur analg . 2010; 11:3-21.
19 V. Martinez, M. Lantéri-Minet. Traitements pharmacologiques actuels, recommandations
et perspectives des douleurs neuropathiques. Douleur analg. 2010;23:93-98
4.4 Population cible
Définition : la population cible de VERSATIS 5% emplâtre est représentée par les patients
ayant des douleurs neuropathiques post-zostériennes.
Les patients âgés représentent quantitativement la population la plus concernée.
La population cible peut être estimée à partir des données suivantes :
- Le zona aigu aurait une incidence comprise entre 1,3 et 2,1 pour 1 000 habitants par
an aux USA et en Europe.
L’incidence du zona diagnostiqué en médecine générale a été évaluée à 3,9 cas pour
1 000 habitants, soit 235 000 nouveaux cas par an en 2005, selon les données du
réseau Sentinelles. Ces données sont proches de celles retrouvées dans d’autres
études françaises, évaluant l’incidence du zona entre 3,2 et 4,8 cas pour 1 000
habitants par an (Hanslik et al 2007).
En France, le nombre de nouveaux cas de zona par an se situerait entre 202 000 et
303 000.
Compte tenu de l’absence de consensus sur la définition des DPZ, leur incidence est difficile
à cerner :
- Le réseau Sentinelles définit les DPZ comme une algie persistant plus de 4 semaines
après la crise de zona, l’incidence des DPZ est de 18% (Sentinelles 2004).
- Selon une étude (Helgason et al 2000), réalisée auprès de médecins généralistes en
Islande, l’incidence des DPZ est de: 19,2% pour les douleurs persistant 1 mois après
le début de la crise de zona, 7,1% pour les douleurs persistant 3 mois après, 3,3%
pour les douleurs persistant 12 mois après.
171
Sur ces bases, la population cible de VERSATIS serait de 14 300 à 58 200 patients.
4.5. Recommandations de la Commission
La Commission confirme son avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités
remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréées aux collectivités
et divers services publics dans l’indication et à la posologie de l’A.M.M.
4.5.1 Conditionnement : adapté aux conditions de prescription.
4.5.2 Taux de remboursement : 65%.
172
ANNEXE 10 : RCP VERSATIS®
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 04/02/2013
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
VERSATIS 5 %, emplâtre médicamenteux
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque emplâtre médicamenteux (10 cm x 14 cm) contient 700 mg (5% m/m) de lidocaïne
(50 mg de lidocaïne par gramme de base adhésive).
Excipients:
Parahydroxybenzoate de méthyle 14 mg
Parahydroxybenzoate de propyle 7 mg
Propylèneglycol 700 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Emplâtre médicamenteux.
Emplâtre blanc d'hydrogel avec une base adhésive, collé à un support non-tissé de
téréphtalate de polyéthylène embossé "Lidocaïne 5 %" et recouvert d'un film protecteur de
téréphtalate de polyéthylène.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
VERSATIS 5 % est indiqué dans le traitement symptomatique des douleurs neuropathiques
post-zostériennes (DPZ).
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes et sujets âgés
Appliquer les emplâtres de VERSATIS 5 % sur la zone douloureuse une fois par jour,
pendant une période maximale de 12 heures par 24 heures.
N’utilisez que le nombre d’emplâtres nécessaires à l’efficacité du traitement. Si nécessaire,
les emplâtres peuvent être découpés à la taille requise avec des ciseaux avant d’enlever le
film protecteur. Au total, utilisez 3 emplâtres au maximum en même temps.
L’emplâtre doit être appliqué tel quel, sur une peau sèche et non irritée (après cicatrisation
des vésicules de zona).
173
L’emplâtre ne doit pas être appliqué plus de 12 heures. Il est nécessaire de respecter un
intervalle de 12 heures avant l’application de l’emplâtre suivant. L’emplâtre peut être
appliqué indifféremment pendant la journée ou la nuit.
L’emplâtre doit être appliqué sur la peau immédiatement après l’ouverture du sachet et après
avoir enlevé le film protecteur. Les poils de la zone concernée doivent être coupés avec des
ciseaux (ne pas raser).
L’efficacité du traitement sera évaluée au bout de 2 à 4 semaines. Le traitement sera
interrompu en cas d’inefficacité ou si l’amélioration n’est due qu’au seul effet protecteur de
l’emplâtre sur la peau car les risques potentiels liés au traitement peuvent l’emporter sur les
bénéfices attendus (voir rubriques 4.4 et 5.1).
L’utilisation de VERSATIS 5 % au long cours dans les essais cliniques montre que le nombre
d’emplâtres utilisés diminue dans le temps. C’est pourquoi le traitement sera réévalué
périodiquement pour réduire éventuellement le nombre d’emplâtres nécessaires ou bien
pour allonger la période de 12 heures sans emplâtre.
Insuffisance rénale
Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère ou modérée. VERSATIS 5 % devra être utilisé avec précaution
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère ou modérée. VERSATIS 5 % devra être utilisé avec précaution
chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
Enfants
La tolérance et l’efficacité de VERSATIS 5 % chez les enfants au dessous de 18 ans n’ont
pas été évaluées. Aucune donnée n’est disponible.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité connue à la substance active ou aux excipients.
VERSATIS 5 % est également contre-indiqué chez les patients présentant une
hypersensibilité connue aux autres anesthésiques locaux de type amide comme par exemple
la bupivacaïne, l'étidocaïne, la mépivacaïne et la prilocaïne.
VERSATIS 5 % ne doit pas être appliqué sur une peau inflammatoire ou lésée, telle que des
lésions actives de zona, des dermatites ou des plaies.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
VERSATIS 5 % ne doit pas être appliqué sur des muqueuses. Eviter le contact de l'emplâtre
avec l'œil.
L'emplâtre contient du propylène glycol qui peut causer une irritation de la peau. Il contient
également du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle qui
peuvent provoquer des réactions allergiques (parfois retardées).
VERSATIS 5% doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque sévère, une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique sévère. Un
des métabolites de la lidocaïne, la 2,6 xylidine s'est révélé génotoxique et carcinogène chez
le rat (voir rubrique 5.3). Des métabolites secondaires se sont révélés mutagènes. La
signification clinique de ces données est inconnue.
174
En conséquence, un traitement au long cours avec VERSATIS 5 % n'est justifié que dans le
cas où un bénéfice thérapeutique est observé pour le patient (voir rubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée avec VERSATIS 5 %. Aucune
interaction médicamenteuse n'a été observée au cours des études cliniques.
Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne observées au cours des études
cliniques avec VERSATIS 5 % étant faibles (voir rubrique 5.2), une interaction
pharmacocinétique cliniquement significative est peu probable.
Bien que l'absorption de la lidocaïne par la peau soit faible, VERSATIS 5 % doit être utilisé
avec prudence chez les patients recevant des anti-arythmiques de la classe I (par exemple
tocaïnide, méxilétine) ou d'autres anesthésiques locaux. Le risque d'addition des effets
systémiques ne peut être exclu.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
La lidocaïne traverse la barrière placentaire. Néanmoins, en clinique, il n’y a pas de donnée
pertinente concernant l'utilisation de la lidocaïne chez les femmes enceintes.
Les études chez l’animal ne retrouvent pas de tératogénie potentielle en relation avec la
lidocaïne (voir rubrique 5.3). Chez la femme, le risque potentiel n’est pas connu. Par
conséquent, VERSATIS 5 % ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de
nécessité.
Allaitement
La lidocaïne est excrétée dans le lait maternel. Néanmoins, il n'y a aucune étude chez les
femmes allaitantes. Compte tenu d’un rapide métabolisme de la lidocaïne essentiellement
hépatique, de très faibles taux de lidocaïne sont susceptibles d’être retrouvés dans le lait
maternel.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée.
Un effet sur l'aptitude à conduire et/ou utiliser des machines est peu probable du fait d'une
absorption systémique minimale (voir rubrique 5.2).
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables sont classés par fréquence et par ordre de sévérité décroissante.
Des effets indésirables ont été observés chez environ 16% des patients, essentiellement à
type de réactions locales dues à la forme pharmaceutique du médicament.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales au niveau
du site d’application (brûlures, dermatites, érythèmes, prurit, rash, irritation de la peau et
vésicules…).
Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques
chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques post-zostériennes et traités par
VERSATIS 5 % sont classés par système de classe d’organe et par fréquence: très fréquent
(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 ; <1/100), rare (≥ 1/10 000 ; <
1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; inconnu (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des
données disponibles).
175
· Système de classe d’organe /
· Effets indésirables
fréquence
· Affections de la peau et des tissus sous cutanés
· Peu fréquentes
· Lésions cutanées
· Blessures, empoisonnement et complications procédurales
· Peu fréquentes
· Blessures
· Réactions au niveau du site d’application et troubles de l’état général
· Très fréquentes
· Réactions au niveau du site
d’application
Autres réactions observées chez des patients traités par VERSATIS 5% dans des conditions
normales d’utilisation :
· Système de classe d’organe /
· Effets indésirables
fréquence
· Blessures, empoisonnement et complications procédurales
· Très rares
· Blessures
· Troubles du système immunitaire
· Très rare
·Réaction
anaphylactique,
hypersensibilité
Tous les effets indésirables étaient essentiellement d'intensité légère à modérée, et moins de
5% d’entre eux ont entraîné l’arrêt du traitement.
La survenue d’effets indésirables systémiques est peu probable compte tenu des faibles
concentrations circulantes de lidocaïne (voir la rubrique 5.2). Les effets indésirables
rapportés sont semblables à ceux observés avec les autres agents anesthésiques locaux de
type amide (voir la rubrique 4.9).
En raison de la présence de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) ou de
parahydroxybenzoate de propyle (E216), il y a un risque d’eczéma de contact ;
exceptionnellement des réactions immédiates avec urticaire et bronchospasme peuvent
survenir.
4.9. Surdosage
Un surdosage au cours de l'utilisation de VERSATIS 5 % est peu probable mais il ne peut
être exclu en cas de mésusage, comme par exemple en cas d'application simultanée d'un
nombre élevé d'emplâtres pendant une période prolongée d'application, ou lors d'une
application sur une peau lésée. Un tel emploi inadapté pourrait entraîner des concentrations
plasmatiques plus élevées que celles normalement observées. Les signes attendus
d'intoxication systémique seront semblables à ceux observés après une administration de
lidocaïne en tant qu'agent anesthésique local et comprennent les manifestations suivantes:
vertige, vomissement, somnolence, convulsions, mydriase, bradycardie, arythmie et choc.
Des interactions médicamenteuses connues lors de l'utilisation de lidocaïne par voie
systémique avec un bêtabloquant ou des inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. dérivés imidazole,
macrolides) ou des agents anti-arythmiques pourraient être observées en cas de surdosage.
En cas de surdosage, les emplâtres devront être retirés et des mesures cliniquement
adaptées devront être prises. Il n'y a pas d'antidote connu à la lidocaïne.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anesthésique local, amides - Code ATC : N01BB02
Mécanisme d’action
176
VERSATIS 5 % présente un double mode d’action ; une action pharmacologique lors de la
diffusion de la lidocaïne et une protection mécanique de l’emplâtre qui protège la zone hyper
sensible.
La lidocaïne contenue dans l’emplâtre diffuse de façon continue dans la peau, produisant un
effet antalgique local.
Le mécanisme d’action serait lié à une stabilisation des membranes neuronales entraînant
une diminution d’activité des canaux sodiques aboutissant ainsi à une diminution de la
douleur.
Données Cliniques
La prise en charge de la douleur post-zostérienne (DPZ) est difficile. VERSATIS 5% a
prouvé son efficacité dans le traitement symptomatique de l’allodynie liée aux douleurs
neuropathiques post-zostériennes (voir rubrique 4.2).
L'efficacité de VERSATIS 5 % a été démontrée au cours d’études dans la douleur
neuropathique post-zostérienne.
Deux principales études contrôlées ont été réalisées pour évaluer l'efficacité de VERSATIS 5
%.
Dans la première étude, les patients ont été sélectionnés parmi une population considérée
comme répondeuse au produit. Il s’agissait d’un essai croisé randomisé au cours duquel les
patients ont été traités avec VERSATIS 5 %, suivis de 14 jours de placebo ou inversement.
Le critère principal était le délai de sortie de l’essai pour aggravation de la douleur ; les
patients sortaient de l’essai si le score de soulagement de la douleur diminuait d’au moins 2
points sur une échelle d’évaluation en 6 points. 32 patients ont participé, dont 30 ont terminé
l’étude.
Le délai de sortie moyen pour le groupe placebo est de 4 jours et de 14 jours pour le groupe
recevant VERSATIS 5 % (p < 0,001). Aucun des patients recevant VERSATIS 5 % n’est sorti
prématurément de l’étude au cours des 2 semaines de traitement.
Dans la deuxième étude, 265 patients souffrant de douleurs post-zostériennes ont été
sélectionnés et ont reçu VERSATIS 5 % pendant 8 semaines. Au cours de cet essai en
ouvert, non contrôlé, environ 50 % de patients ont présenté un soulagement de leur douleur
d’au moins 4 points sur une échelle de 6 points (allant de aggravation à soulagement
complet).
A l’issue de cette période, 71 patients ont été randomisés pour recevoir soit du placebo, soit
VERSATIS 5 % pendant 2 à 14 jours. Le critère principal était défini comme une absence
d’efficacité au cours de 2 jours consécutifs lorsque le soulagement était de 2 points inférieurs
à celui d’une réponse normale obtenue sur une échelle de 6 points (échelle allant de
aggravation à soulagement complet) et entrainant une interruption de traitement. 9 patients
sur 36 (groupe ‘traitement actif ‘) et 16 patients sur 35 (groupe ‘placebo’) sont sortis
prématurément de l’essai pour absence de bénéfice lié au traitement.
Des analyses à posteriori de cette étude ont montré que la réponse initiale est indépendante
de la durée des douleurs neuropathiques post-zostériennes pré-existantes. Cependant, dans
la deuxième phase de l étude après randomisation du traitement actif versus placebo, les
patients qui souffraient de douleurs neuropathiques post-zostériennes depuis plus de 12
mois maintenaient un bénéfice avec le traitement actif, alors que ceux qui étaient sous
placebo sortaient plus rapidement de l’étude par manque d’efficacité.
Dans une étude contrôlée, en ouvert portant sur 98 patients atteints de douleurs postzostériennes, les résultats obtenus avec VERSATIS 5 % montrent une efficacité comparable
à celle de la prégabaline avec un profil de tolérance favorable.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
177
Aux doses maximales recommandées (3 emplâtres appliqués simultanément pendant 12
heures), 3 ± 2 % de la dose totale de lidocaïne est retrouvé au niveau plasmatique après
d'administrations unique ou reitérée.
Une analyse en cinétique de population des études cliniques d'efficacité chez des patients
souffrant de douleurs neuropathiques post-zostériennes ont révélé une concentration
maximale moyenne de lidocaïne de 45 ng/ml après application simultanée de 3 emplâtres,
12 heures par jour, jusqu'à un an. Cette concentration est similaire à celle observée dans
des études pharmacocinétiques chez des patients souffrant de douleurs post-zostériennes
(52 ng/ml) et chez des volontaires sains (85 ng/ml et 125 ng/ml).
Aucune tendance à l'accumulation n'est observée pour la lidocaïne et ses métabolites
MEGX, GX et 2,6-xylidine, l'état d'équilibre pour ces concentrations étant atteint dans les 4
premiers jours.
En augmentant le nombre d'emplâtres de 1 à 3 appliqués simultanément, le passage
systémique augmente proportionnellement moins que le nombre d'emplâtres utilisés.
Distribution
Après administration intraveineuse de lidocaïne à des volontaires sains, le volume de
distribution observé est de 1.3 ± 0.4 l/kg (n = 15). Le volume de distribution de la lidocaïne
n'est pas lié à l'âge. Le volume de distribution est diminué chez les patients présentant une
insuffisance cardiaque congestive et augmenté chez les patients présentant une affection
hépatique.
Lors de l'application de VERSATIS 5%, approximativement 70 % de lidocaïne est lié aux
protéines plasmatiques. La lidocaïne passe les barrières placentaires et hématoencéphalique probablement par diffusion passive.
Métabolisme
La lidocaïne est transformée rapidement par le foie en un certain nombre de métabolites. La
lidocaïne est métabolisée par N-déalkylation en monoethylglycinexylidide (MEGX) et en
glycinexylidide (GX), moins actifs que la lidocaïne et présentes à de faibles concentrations.
Celles-ci sont hydrolysées en 2,6-xylidine, elle même transformée en 4-hydroxy-2,6-xylidine
conjuguée.
La 2,6-xylidine, a une activité pharmacologique mal connue mais présente un potentiel
carcinogène chez le rat (voir rubrique 5.3).
Une analyse pharmacocinétique de population a montré une concentration maximale
moyenne en 2,6-xylidine de 9 ng/ml après applications quotidiennes répétées de l'emplâtre
jusqu'à an. Ceci a été confirmé par une étude pharmacocinétique de phase I. Aucune
donnée n'est disponible concernant le métabolisme de la lidocaïne dans la peau.
Elimination
La lidocaïne et ses métabolites sont excrétés par les reins. Plus de 85% de la dose
administrée est retrouvée dans l'urine sous forme de métabolites ou inchangée. Moins de
10% de la dose de lidocaïne excrétée est inchangée.
Le principal métabolite excrété dans l'urine est un conjugué de 4-hydroxy-2,6-xylidine,
représentant 70 à 80% de la dose totale excrétée dans l'urine.
Chez l'homme, la 2,6-xylidine est excrétée dans l'urine à une concentration inférieure à 1%
de la dose appliquée. La demi-vie d'élimination de la lidocaïne après application de
l'emplâtre chez des volontaires sains est de 7,6 heures.
L'élimination de la lidocaïne et de ses métabolites peut être retardée en cas d'insuffisance
cardiaque, rénale ou hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
178
Des effets ont été observés chez l’animal lors d’études de toxicité générale à des doses
nettement supérieures à celles utilisées chez l’homme et sont peu pertinents par rapport à
l’utilisation en clinique.
Le chlorhydrate de lidocaïne n'a montré aucune génotoxicité in vitro ou in vivo. Son produit
d'hydrolyse et son métabolite, 2,6-xylidine, ont montré une activité génotoxique dans
plusieurs études en particulier après activation métabolique.
La carcinogénicité n’a pas été étudiée avec la lidocaïne. De telles études réalisées avec le
métabolite 2,6-xylidine mélangé dans la nourriture de rats mâles et femelles ont montré une
cytotoxicité et une hyperplasie de l'épithélium olfactif nasal, et une apparition de carcinomes
et d’adénomes de la cavité nasale. Des modifications tumorales ont également été
retrouvées dans le foie et dans les tissus sous-cutanés. Le risque chez l’Homme étant
inconnu, un traitement à long terme à fortes doses de lidocaïne devra être évité.
La lidocaïne n'a aucun effet sur la reproduction, la fertilité, le développement embryo-foetal
ou la tératogénicité chez le rat femelle à des concentrations plasmatiques jusqu’à plus de 50
fois supérieures à celles observés chez l’homme.
Les études chez l’animal sont incomplètes en ce qui concerne la fertilité chez le mâle, la
parturition ou le développement postnatal.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Couche auto-adhésive:
Glycérol, sorbitol liquide cristallisable, carmellose sodique, propylèneglycol (E1520), urée,
kaolin lourd, acide tartrique, gélatine, alcool polyvinylique, glycinate d'aluminium, édetate
disodique, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle
(E216), acide polyacrylique, polyacrylate de sodium et eau purifiée
Tissu de support:
Polyéthylène téréphtalate (PET)
Film protecteur.
Polyéthylène téréphtalate (PET)
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans
Après première ouverture du sachet, les emplâtres doivent être utilisés dans les 14 jours.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Bien refermer le sachet après ouverture.
Après 1ère ouverture: conserver le sachet soigneusement fermé.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachet refermable composé de papier/polyéthylène/aluminium/copolymère acide métaacrylique contenant 5 emplâtres.
Chaque boîte contient 5, 10, 20, 25 ou 30 emplâtres.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
179
Après son utilisation, l'emplâtre contient encore de la substance active. L'emplâtre usagé doit
être plié en 2 par la moitié, côté adhésif vers l'intérieur afin que la couche auto-adhésive ne
soit pas à l'extérieur, puis jeté.
Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRES GRÜNENTHAL
Immeuble Eureka
19, rue Ernest Renan
CS 90001
92024 NANTERRE CEDEX
7. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE





382 852-1 ou 34009 382 852 1 5: emplâtre médicamenteux
(Papier/PE/Aluminium/Copolymère acide méta acrylique). Boîte de 5.
382 853-8 ou 34009 382 853 8 3: emplâtre médicamenteux
(Papier/PE/Aluminium/Copolymère acide méta acrylique). Boîte de 10.
382 854-4 ou 34009 382 854 4 4: emplâtre médicamenteux
(Papier/PE/Aluminium/Copolymère acide méta acrylique). Boîte de 20.
382 855-0 ou 34009 382 855 0 5: emplâtre médicamenteux
(Papier/PE/Aluminium/Copolymère acide méta acrylique). Boîte de 25.
382 856-7 ou 34009 382 856 7 3: emplâtre médicamenteux
(Papier/PE/Aluminium/Copolymère acide méta acrylique). Boîte de 30.
8. DATE
DE
L’AUTORISATION
PREMIERE
AUTORISATION/DE
en sachet
en sachet
en sachet
en sachet
en sachet
RENOUVELLEMENT
[à compléter par le titulaire]
9. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
10. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste II. Respecter les doses prescrites. Ne pas avaler.
DE
180
ANNEXE 11 : NOTICE D’UTILISATION
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux
Lidocaïne
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin
ou à votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre,
même en
cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non
mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Dans cette notice :
1. Qu’est-ce que VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux et dans quel cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VERSATIS 5%, emplâtre
médicamenteux ?
3. Comment utiliser VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver VERSATIS5%, emplâtre médicamenteux
6. Informations supplémentaires
1. QU’EST-CE QUE VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux ET DANS QUELS CAS
EST-IL UTILISE ?
Classe pharmacothérapeutique : ANESTHESIQUE LOCAL, CLASSE DES AMIDES
VERSATIS 5% est un emplâtre médicamenteux pour application cutanée. Il contient un antalgique
local, la lidocaïne qui réduit la douleur au niveau de votre peau.
VERSATIS 5% est utilisé pour traiter localement les douleurs survenant après un zona (douleurs
neuropathiques post-zostériennes). Celles ci se manifestent généralement par des symptômes locaux
tels que des brûlures, des élancements, des coups de poignard, ou des fourmillements.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER VERSATIS
5%?
N’utilisez jamais VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux dans les cas suivants :
si vous êtes allergique (hypersensible) à la lidocaïne ou à l’un des autres composants contenus
dansVERSATIS 5%,
si vous avez eu une allergie à d'autres produits semblables à la lidocaïne, tel que la bupivacaïne,
l’étidocaïne, la mépivacaïne et la prilocaïne (anesthésiques locaux),
si vous avez des lésions cutanées ou des blessures ouvertes.
Faites attention avec VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux :
Si vous avez une insuffisance hépatique ou rénale sévère ou en cas de problème cardiaque grave,
prévenez votre médecin.
181
VERSATIS 5%doit être appliqué uniquement après cicatrisation des lésions cutanées. Il ne doit pas
être appliqué sur ou autour de l’oeil ou de la bouche.
VERSATIS 5%n’a pas été étudié chez des patients de moins de 18 ans ; il n’est donc pas
recommandé de l’utiliser dans cette population.
La lidocaïne est transformée dans votre foie en plusieurs composés. Il a été montré qu’à de très fortes
doses et après un traitement très long, un des ces composés, la 2,6 xylidine a provoqué des tumeurs
chez le rat. La signification clinique de ces données est inconnue.
Utilisation d'autres médicaments
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Grossesse et allaitement
VERSATIS 5% ne doit pas être utilisé pendant la grossesse excepté en cas de nécessité clairement
avérée.
Il n’existe aucune donnée clinique chez la femme allaitante. En utilisant VERSATIS 5%, de très faibles
taux de lidocaïne peuvent être retrouvés dans le sang circulant. Un effet sur les nourrissons en cours
d’allaitement est peu probable.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Un effet de VERSATIS 5% sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines est peu probable. Par
conséquent, vous pouvez conduire ou utiliser des machines tout en étant traité par VERSATIS 5%.
Informations importantes concernant certains composants de VERSATIS 5%, emplâtre
médicamenteux
Ce médicament contient du propylène glycol (E1520) qui peut entrainer une irritation de la peau. Il
contient également du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et parahydroxybenzoate de propyle
(E216) qui peuvent entrainer des réactions allergiques, y compris après l’arrêt du traitement.
3. COMMENT UTILISER VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux ?
Utilisez toujours VERSATIS 5% suivant les recommandations de votre médecin. N’hésitez pas à
interroger votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de 1 à 3 emplâtres de VERSATIS 5%à appliquer sur les zones
douloureuses de votre peau. VERSATIS 5% peut être découpé à la taille requise pour s’adapter à la
zone douloureuse. N’utiliser pas plus de 3 emplâtres en même temps.
Les emplâtres doivent être enlevés après 12 heures d’utilisation, de sorte que vous ayez une période
de 12 heures sans emplâtre. Vous pouvez choisir d’appliquer VERSATIS 5% indifféremment pendant
la journée ou la nuit.
Habituellement, vous sentirez un soulagement de votre douleur le premier jour d’utilisation de
VERSATIS 5%,mais le soulagement complet peut prendre jusqu'à 2 à 4 semaines. Passé ce délai, si
vous continuer à souffrir,parlez-en à votre médecin car les risques potentiels liés au traitement
peuvent l’emporter sur les bénéfices attendus (voir rubrique 2 / Mise en garde spéciale)
A intervalles réguliers, votre médecin jugera avec vous l’intérêt de continuer VERSATIS 5%.
Précautions à prendre avant d’appliquer l’emplâtre :
- En cas de présence de poils sur la zone douloureuse, coupez-les à l’aide de ciseaux. Ne les rasez
pas.
182
- La peau doit être propre et sèche avant l’application de l’emplâtre afin qu’il puisse adhérer
correctement à la peau.
- Les crèmes et lotions pourront être utilisées sur la peau durant la période sans emplâtre.
- Si vous avez pris un bain ou une douche récemment, vous devrez attendre que votre peau se
refroidisse avant l’application de l’emplâtre.
Application cutanée :
Etape 1 : ouvrir le sachet et prendre un ou plusieurs emplâtres
• Déchirez ou découpez le sachet en suivant la ligne pointillée
• Si vous utilisez des ciseaux, faites attention à ne pas endommager les emplâtres et le système de
fermeture
• Sortez un ou plusieurs emplâtres selon la taille de la zone douloureuse sur votre peau
Etape 2 : refermez le sachet
Etape 3 : découpez l’emplâtre, si nécessaire
• Si nécessaire, découpez l’emplâtre à la taille requise en fonction de la zone douloureuse avant de
retirer le film protecteur.
Etape 4 : retirez le film protecteur
183
• Retirez le film protecteur de l’emplâtre
• Essayez de ne pas toucher la partie collante de l’emplâtre
Etape 5 : appliquez l’emplâtre et pressez le fermement sur votre peau
• N’appliquez pas plus de 3 emplâtres sur la zone douloureuse de votre peau
• Pressez l’emplâtre sur votre peau au moins 10 secondes afin d’être sûr que l’emplâtre adhère
fermement
• Assurez-vous que la totalité de l’emplâtre colle à la peau ainsi que les côtés
Ne gardez l’emplâtre que pour une durée maximale de 12 heures
Il est important que l’emplâtre ne soit pas en contact plus 12 heures avec la peau
Par exemple, si les douleurs s’intensifient la nuit, vous appliquerez l’emplâtre à 7 heures le soir et
vous le
retirerez à 7 heures le matin.
Si les douleurs sont plus importantes le jour, vous appliquerez l’emplâtre à 7 heures le matin et vous
le
retirerez à 7 heures le soir.
Se baigner, se doucher, nager :
Lorsque vous utilisez l’emplâtre, évitez au possible le contact avec l’eau.
Vous devrez prendre votre bain, votre douche ou nager uniquement lorsque vous ne portez pas
l’emplâtre. Si vous venez de prendre votre bain ou votre douche, attendre que votre peau se
refroidisse avant d’appliquer l’emplâtre.
Si l’emplâtre se décolle :
Dans de rares cas l’emplâtre peut se décoller, ou devenir incollable. Si c’est le cas, essayez de le
coller à nouveau sur la même zone. S’il ne colle toujours pas, retirez le et placez un nouvel emplâtre
sur la même zone douloureuse.
Comment enlever l’emplâtre :
184
Enlevez lentement l’emplâtre usagé. S'il ne se retire pas facilement, vous pouvez l’imbiber d’eau
chaude pendant quelques minutes avant de le retirer.
Si vous avez oublié d'enlever l’emplâtre après 12 heures :
Dès que vous vous en apercevez, enlevez l’emplâtre usagé. L’application suivante devra avoir lieu au
moins 12 heures après le retrait de l’emplâtre précédent.
Si vous avez utilisé plus de VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux que vous n’auriez dû :
Si vous utilisez plus d’emplâtres que nécessaire ou si vous les appliquez trop longtemps, cela risque
d’augmenter le risque de survenue d’effets indésirables.
Si vous oubliez d’utiliser VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux :
Après 12 heures sans emplâtre, si vous avez oublié d’appliquer un nouvel emplâtre, vous devez coller
un nouvel emplâtre dès que possible.
Si vous avez toute autre question sur l'utilisation de VERSATIS 5%, demandez CONSEIL à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
Comme tous les médicaments, VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux est susceptible d'avoir des
effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.
Si une irritation ou une sensation de brûlure apparaissent lorsque vous utilisez l’emplâtre, celui-ci
devra être enlevé. Un nouvel emplâtre pourra être de nouveau appliqué lorsque l’irritation aura
disparu.
En raison de la présence de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) ou de parahydroxybenzoate de
propyle (E216), il y a un risque d’eczéma de contact ; exceptionnellement des réactions immédiates
avec urticaire et bronchospasmes peuvent survenir.
Effets indésirables très fréquents pouvant concerner plus de 1 personne sur 10 :
Ce sont des réactions locales au niveau du site d’application : rougeur, éruption, démangeaisons,
sensation de brûlure, dermatite, et petites boursouflures.
Effets indésirables rares pouvant concerner entre 1 personne sur 100 et 1 sur 1000 :
Lésions cutanées.
Effets secondaires très rares pouvant concerner moins de 1 personne sur 10 000 :
Plaies ouvertes, réactions allergiques sévères.
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets
indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
5. COMMENT CONSERVER VERSATIS 5%, EMPLATRE MEDICAMENTEUX ?
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser VERSATIS 5% après la date de péremption mentionnée sur le sachet et la boite. La
date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.
Après première ouverture, conserver le sachet soigneusement fermé.
185
Après première ouverture du sachet, les emplâtres doivent être utilisés dans les 14 jours.
Ne pas utiliser les emplâtres si le sachet est endommagé, ceux ci risqueraient de sécher et de ne plus
coller.
Les emplâtres usagés contiennent encore de la substance active qui pourrait être nocive pour les
autres. Pliez-les en deux, les faces collantes entre elles et jetez-les de telle sorte que ni les enfants ni
les animaux de compagnie n’y aient accès.
Les médicaments usagés ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères.
Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront
de protéger l’environnement.
6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Que contient VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux ?
La substance active est la lidocaïne.
Chaque emplâtre (de dimension 10 cm x 14 cm) contient 700 mg (5% m/m) de lidocaïne.
Les autres composants sont :
- couche auto-adhésive : Glycérol, sorbitol liquide, carmellose sodique, propylène glycol (E1520),
urée, kaolin lourd, acide tartrique, gélatine, alcool polyvinylique, glycinate d’aluminium, édétate
disodique, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), acide
polyacrylique, polyacrylate de sodium, eau purifiée
- Tissu de support et film protecteur : polyéthylène téréphtalate (PET)
Qu’est ce que VERSATIS 5%, emplâtre médicamenteux et contenu de l’emballage extérieur ?
Ce médicament se présente sous la forme d’emplâtre médicamenteux mesurant 14 cm sur 10 cm sur
lequel est marqué "Lidocaïne 5%".
Les emplâtres sont réunis par 5 dans un sachet refermable.
Chaque boîte contient 30 emplâtres répartis dans 6 sachets.
Chaque boîte contient 5, 10, 20, 25 ou 30 emplâtres regroupés dans 1, 2, 4, 5, ou 6 sachets.
Toutes les présentations peuvent ne pas être toutes commercialisées.
Titulaire / Exploitant
Laboratoires Grünenthal
Immeuble EUREKA
19, rue Ernest Renan CS90001
92024 Nanterre cedex
Fabricant
Grünenthal GmbH
Zieglerstrasse 6
52078 Aachen
Allemagne
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous
les noms suivants :
Autriche, Belgique, Bulgarie, Chypre, République Tchèque, Danemark, Estonie, France, Finlande,
Allemagne, Grèce, Hongrie, Islande, Irlande, Italie, Lettonie, Lituanie, Luxembourg, Malte, Norvège,
Pologne, Roumanie, Slovaquie, Slovénie, Espagne, Suède, Royaume Uni : VERSATIS
Portugal : VESSATIS
186
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est octobre 2012.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM
(France).
Logo GRT
Laboratoires Grünenthal
Immeuble EUREKA
19, rue Ernest Renan CS90001
92024 Nanterre cedex- France
Tél : 01.41.49.45.80 / Fax : 01.41.49.45.70
www.grunenthal.fr
Notice en braille ou en caractère agrandi disponible gratuitement en appelant le numéro vert
HandiCapZéro : 0800.39.39.51 (appel gratuit depuis un poste fixe).
Logo Adelphe
Les Laboratoires Grünenthal participent de plus à Cyclamed, association chargée de la collecte et de
l’élimination respectueuse de l’environnement des médicaments non utilisés, périmés ou non. Les
Laboratoires Grünenthal vous demandent donc de rapporter vos médicaments non utilisés à votre
pharmacien.
187
SOUTENANCE DANS UNE AUTRE FACULTÉ
ANNEE : 2015
YEAR: 2015
NAME AND SURNAME OF THE AUTHOR: SAINT-JEAN LUC
PRESIDENT OF THESIS : Pr. DOMINIQUE LECHEVALIER
THESIS ADVISORS: Dr. AURÉLIE MAYET, Dr. JÉROME LEYRAL
Title of the thesis : Development of a study protocol : « effectiveness of Lidocaine in plaster dosed at 5% in the
management of traumatic acute pain. (Study EFFILE) »
Introduction:
The pathophysiological mechanisms of traumatic acute pain suggest that the pharmacological action of lidocaine is
effective in the management of this type of pain. The trauma being prevalent in primary care, this treatment could be
widely used in the civilian community as in the army.
Material and methods:
To prove the effectiveness of lidocaine should develop a biomedical research for a drug, governed by the legislative
and regulatory framework of the clinical research in France. This framework is identical in the civilian community as
in the Service of health of armies (SSA), the network of actors is different. The investigator is linked with the
Research Office of the SSA Central and the Management Office of Clinical Research of the Institute of biomedical
Research of the Armies to get the agreements of competent authorities and bodies : the Committee of Protection of
Persons, the National Agency for Safety of the Drug, the National Commission of Data processing and Freedoms.
Results:
The study protocol EFFILE developed enables to conduct the clinical trial in the emergency service of the Hôpital
d'Instruction des Armées Bégin. It will begin after the agreement of the CPP of CHU Henri Mondor, followed from
the ANSM. The launch of the clinical trial is scheduled in November 2015.
Discussion:
The development of study EFFILE allowed testing the clinical research of the SSA system and highlighting the
technical and methodological difficulties of the investigators. This will allow the drafting of a manual of clinical
research for the benefit of future investigators to guide them in the steps of their research projects and thus to stimulate
clinical research of SSA. The presentation of the results of the study will be a second working thesis as well as a
publication in order to promote this research work on the scientific and financial plans.
KEYWORDS :
-Pain
-Lidocaïne
-Clinical protocols
-Biomedical research
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