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Progrès en Urologie (1997), 7, 455-463
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Incidence de la variabilité du rapport PSA libre/PSA total
sur le diagnostic précoce du cancer de prostate
Alexandre de LA TAILLE (1), Alain HOULGATTE (1), Patrice HOUDELETTE (1), Patrick BERLIZOT (1),
Robert FOURNIER (1), Ivan RICORDEL (2)
(1) Clinique d’Urologie, (2) Service de Biochimie, Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâce, Paris, France
RESUME
Buts : Face à une élévation modérée du PSA Total,
l’utilisation du rapport PSA Libre/Total (PSA L/T)
a montré son intérêt dans le diagnostic du cancer de
prostate impalpable. Cependant, les seuils proposés
dans la littérature varient selon les études et les
trousses d'immunodosages utilisées. Notre étude
prospective a pour but de comparer 3 trousses dif-
férentes (Tandem, Cis Bio et Immunocorp) sur une
même série de patients afin de chercher par ces
résultats et l'analyse de la littérature à évaluer le
rapport optimal pour lequel l’indication de biopsies
de prostate peut être retenue face à une élévation
isolée du PSA Total.
Matériel et Méthodes : Les sérums de 141 patients
(43 cancers et 98 HBP histologiquement confirmés)
ont été inclus. Les dosages ont été réalisés de façon
concomitante à l'analyse histologique de la prostate
et réalisés par les trousses Tandem, Cis Bio et
Immunocorp.
Résultats : Sur l'ensemble des patients, les dosages
du PSA Total et PSA Libre ont été statistiquement
différents pour les 3 trousses données (p<0.001). Le
rapport PSA L/T a été toujours différent statisti-
quement entre les groupes de cancer et d'adénome
de prostate (p<0.002). Les seuils définis par une sen-
sibilité de 90% ont été de 0,22 pour Tandem (spéci-
ficité de 27,5%), de 0,34 pour Cis Bio (spécificité de
19,4%) et de 0,26 pour Immunocorp (spécificité de
26,5%). Lorsque le taux de PSA-T est compris entre
4,0 et 10,0 ng/ml, ces seuils différaient également :
0,23 pour Tandem (spécificité de 26,6%), 0,35 pour
Cis Bio (spécificité 17,2%) et de 0,25 pour
Immunocorp (spécificité 29,7%). Chez les patients
ayant un toucher rectal non suspect et un rapport
PSA L/T inférieur à 0,10 le taux de détection du
cancer (nombre de biopsies nécessaires pour dia-
gnostiquer 1 cancer) a été de 1,66 pour Tandem, 1
pour Cis Bio et 1,87 pour Immunocorp contre 7,7
alors qu’en cas de rapport PSA L/T supérieur à
0,22 le taux a été respectivement de infini (aucun
cancer au delà de cette limite), 12,5 et 23.
Conclusion : Le rapport PSA L/T permet d’aug-
menter la spécificité de la détection des cancers de
prostate chez les patients ayant un PSA-T entre 4 et
10,0 ng/ml avec un toucher rectal non suspect,
conduisant ainsi à réduire le taux de biopsies
inutiles posant de façon plus pertinente l’indication
de ces prélèvements en cas de suivi périodique.
L’indication systématique de ce rapport dans le
cadre d’un dépistage n'apparaît pas recomman-
dable; il s’avère cependant utile pour la mise en évi-
dence des stades T1c afin d'éviter les nombreuses
biopsies inutiles.
Mots-clés : Cancer prostatique, hyperplasie bénigne de la pros -
tate, antigène spécifique de la prostate, diagnostic.
Progrès en Urologie (1997), 7, 455-463.
Depuis sa découverte en 1979 [32], le PSA a vu son
utilisation se préciser dans la prise en charge des can-
cers de prostate. Cependant pour les faibles élévations
du PSA, sa sensibilité et sa spécificité restent insuffi-
santes puisque pour les hommes ayant un toucher rec-
tal non suspect et une valeur du PSA entre 4,0 et 10,0
ng/ml, la probabilité de détecter un cancer par la
méthode de six biopsies endorectales systématisées est
estimée entre 20 et 36% [2, 5, 10]. L’utilisation de la
densité du PSA [1, 3, 30], de la vélocité du PSA [31]
ou du PSA adapté à l’âge [9] ne semblent pas pouvoir
améliorer significativement ce taux de détection par
rapport au PSA Total (PSA T).
Il existe donc pour ces faibles élévations du PSA T (en
particulier entre 4,0 et 10,0 ng/ml) ou quand le toucher
rectal est non suspect, une limite au diagnostic puis-
qu’il est nécessaire de réaliser des biopsies chez 4 à 5
patients pour détecter 1 cancer chez l’un d’entre eux
[5]. Une telle attitude est à l’origine d’un nombre élevé
de biopsies ‘inutiles’.
Le travail original de LILJA [15] et de STENMAN [35] a
permis de démontrer que le PSA peut être dosé sous
différentes formes moléculaires dans le sérum. Cette
découverte, rapportée en 1991, n’a trouvé son applica-
tion clinique qu’en 1993 [8] contribuant à différencier
l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) du cancer
de prostate (CaP). L’utilisation du dosage du PSA libre
Manuscrit reçu : février 1997, accepté : avril 1997.
Adresse pour correspondance : Prof.P. Houdelette, Clinique d’Urologie, Hôpital
d’Instruction du Val de Grâce, 74, Bd. de Port Royal, 75230 Paris Cedex 05.

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et le calcul du rapport PSA Libre/Total (PSA L/T)
semble pouvoir réduire le nombre de biopsies
‘inutiles’. Certains auteurs américains sont même en
faveur de son utilisation chez les patients ayant un tou-
cher rectal suspect et un PSA entre 0 et 4,0 ng/ml, inter-
valle dans lequel seulement 1% d’entre eux sont réelle-
ment atteints d’un cancer [4, 10, 18, 25].
Le nombre de trousses d’immunodosage du PSA To t a l
(détectant le PSA lié à l’alpha antichymotrypsine et le
PSA Libre) utilisées en routine est particulièrement élevé
(une soixantaine en Europe) au risque d’une certaine
confusion dans l’interprétation des résultats. Il en est de
même pour l’utilisation d’anticorps monoclonaux qui
permettent une reconnaissance spécifique du PSA Libre
(PSA L), la plupart des fabriquants de trousses du PSA
Total (PSA T) proposant une trousse de dosage du PSA
L. Le but de ce travail a été d’évaluer de façon prospec-
tive le rapport PSA Libre sur PSA Total (PSA L/T) obte-
nu à partir de 3 trousses d’immunodosage (Tandem, Cis
Bio et Immunocorp) afin de les comparer et d’évaluer les
d i f férents seuils préconisés pour améliorer le diagnostic
de cancer. Cette étude permet également d’évoquer l’uti-
lisation de ce rapport en pratique courante.
MATERIEL ET METHODES
Patients
Entre décembre 1995 et novembre 1996, 141 patients
ont été inclus dans notre étude parmi ceux étant pris en
charge dans notre hôpital pour suspicion d’hypertro-
phie bénigne ou cancer de la prostate ayant un taux de
PSA-T entre 4,0 et 25,0 ng/ml par le test Elisa-Cis Bio
International utilisé en routine (dosage selon la métho-
de originale de Yang, correspondant à des valeurs de 4
à 16 pour Tandem selon les études d’Oesterling (22)).
Tous les patients ont eu une analyse histologique pros-
tatique (biopsies de prostate, prostatectomie radicale,
RTUP ou adénomectomie) et un calcul du volume
prostatique par échographie endorectale réalisée par un
seul opérateur (AH).
Les patients ont été répartis en fonction de l’histologie
de la prostate en 2 groupes :
• Le groupe HBP constitué de 98 patients atteints d’une
hypertrophie bénigne de la prostate âgés en moyenne
de 68,57 ans (extrêmes : 51-86) ayant un volume
moyen prostatique de 53,63 cm3 (extrêmes : 13-120).
L’hypertrophie bénigne de la prostate a été diagnosti-
quée par biopsies seules dans 41 cas, par résection ou
adénomectomie sans biopsies dans 20 cas et par biop-
sies puis résection ou adénomectomie dans 37 cas.
• Le groupe CaP constitué de 43 patients atteints de
cancer de la prostate non traité ayant un âge moyen de
71,24 ans (extrêmes : 55-89) et un volume prostatique
évalué à 36,79 cm3 (extrêmes : 12-72). Le diagnostic
de cancer a été réalisé par une série de 6 biopsies dans
36 cas et par résection de prostate dans 7 cas.
Techniques
Trois trousses d’immunodosage ont été testées : les
trousses d’Hybritech avec le Tandem®-R PSA pour le
PSA-Total (PSA-T) et le Tandem®-R free PSA pour le
PSA-Libre (PSA-L), les trousses de Cis Bio avec le
PSA-RIACT® pour le PSA-T et le FPSA-RIACT®
pour le PSA-L et les trousses d’Immunocorp avec le
PSA-IRMA® pour le PSA-T et le FreePSA-IRMA®
pour le PSA-L. Les 3 trousses ont été choisies pour les
raisons suivantes : la trousse Cis Bio correspondant à la
méthode employée en routine dans notre établissement,
la trousse Tandem pour sa fréquente utilisation dans la
littérature et Immunocorp permettant arbitrairement la
comparaison d’une troisième trousse. Ces techniques
immunoradiométriques ont permis des mesures quanti-
tatives du PSA-L et PSA-T (PSA libre et complexé à
l’ACT) avec une reconnaissance équimolaire du PSA
libre et du PSA lié à l’antichymotrypsine (Tandem, Cis
Bio), utilisant deux anticorps monoclonaux (l’un pour
la capture du PSA et l’autre pour sa révélation). Les
dosages ont été réalisés selon les protocoles établis par
les fabriquants. Les résultats ont été exprimés en ng/ml
avec une valeur normale inférieure à 4 ng/ml pour le
PSA-T. Le seuil de détection minimal du PSA L a été
de 0,03 ng/ml. Comme les trousses utilisées pour le
PSA L ont été prévues pour 40 patients, les sérums ont
été initialement congelés pour une période n’excédant
pas 3 mois puis décongelés pour la réalisation des 6
dosages en parallèle (PSA L et PSA T sur les 3
trousses), tout en sachant que pour des courtes périodes
de congélation les dosages aussi bien du PSA T que du
PSA L ne sont que très peu modifiés [15, 35].
Statistiques
Les dosages du PSA-T, du PSA-L et des rapports PSA
Libre / PSA Total (PSA L/T), PSA Total Densité (PSA
TD) et PSA Libre Densité (PSA LD) entre les trousses
ont été comparés par le test non paramétrique de
Student (comparaison de moyennes de séries non appa-
riées). Après calcul des sensibilités et spécificités pour
des seuils donnés du rapport PSA L/T, les courbes ROC
ont été construites. Les surfaces et les comparaisons des
courbes ROC ont été calculées selon les formules de
Hanley et Mc Neil (12, 14). Les corrélations entre les
dosages du PSA L et du rapport PSA L/T en fonction du
volume prostatique ont été testées après construction de
droites de régression linéaire par un test de Fisher.
RESULTATS
Entre les groupes HBP et CaP, l’âge moyen (68,57 ans

versus 71,24 ans) n’a pas été statistiquement différent
(p>0,09). Par contre la différence de volume prosta-
tique moyen (53,63 cm3 versus 36,79) a été statistique-
ment significatif (p<0,005). La proportion de patients
ayant un toucher rectal non suspect a été statistique-
ment supérieur dans le groupe HBP (68/98 soit 69,4%)
par rapport au groupe CaP (22/43 soit 51,2%, p<0,01).
Comparaison des dosages entre les 3 trousses en fonc -
tion de la pathologie
Le PSA T Tandem pour les patients atteints d’un can-
cer a été en moyenne de 9,46 pour Tandem contre 8,25
pour Cis Bio et 10,78 pour Immunocorp. Ces diffé-
rences ont été statistiquement significatives pour ce
groupe mais aussi pour le groupe HBP (respectivement
de 7,29, 6,59 et 7,9 avec p<0,002). Il en a été de même
pour les dosages du PSA L du groupe CaP (1,16, 0,59
versus 1,45 pour respectivement Tandem, Cis Bio et
Immunocorp) et du groupe HBP (respectivement de
1,32, 1,76 et 1,53 avec p<0,001).
En comparant au sein des mêmes trousses les diffé-
rences entre les groupes HBP et CaP sur l’ensemble des
patients, le PSA L (1,16, 1,59 et 1,45 pour Tandem, Cis
Bio et Immunocorp dans le groupe CaP versus 1,32,
1,76 et 1,53 dans le groupe HBP) n’a pas été statisti-
quement différent contrairement au rapport PSA L/T
(0,128, 0,199 et 0,139 pour Tandem, Cis Bio et
Immunocorp dans le groupe CaP versus 0,186, 0,271 et
0,203 dans le groupe HBP) et PSA TD (0,313, 0,264 et
0,358 pour Tandem, Cis Bio et Immunocorp dans le
groupe CaP versus 0,163, 0,149 et 0,178 dans le grou-
pe HBP).
Pour les patients ayant un PSA T entre 4,0 et 10,0
ng/ml (sélection des patients au sein de chaque trousse
par leurs résultats du PSA T réalisé par la trousse étu-
diée), si les résultats n’ont pas été différents entre les
groupes HBP et CaP pour le PSA T, le rapport PSA L/T
et le PSA TD ont été différents dans tous les cas. Par
contre aucune différence statistique n’a été mise en évi-
dence entre les 2 groupes pour le PSA L et le rapport
PSA LD.
Variabilité du seuil PSA L/T en fonction des 3
trousses utilisées
Par construction de courbes ROC (relation entre la sen-
sibilité et 1 - la spécificité), l’étude statistique n’a pas
démontré de différence significative pour les 3 trousses
(Figure 1). Les aires sous la courbe ont été de 0,71,
0,69 et 0,66 pour respectivement la trousse Cis Bio,
Tandem et Immunocorp. Pour les patients ayant un
PSA T entre 4,0 et 10,0 ng/ml, les aires ont été respec-
tivement de 0,69, 0,71 et 0,58.
Pour chaque seuil de PSA L/T, les sensibilités et spéci-
ficités correspondantes ont été rapportées dans le
Tableau 1 pour l’ensemble des patients. Ainsi, pour une
sensibilité de 90%, le seuil obtenu par Tandem a été de
0,22, de 0,34 pour Cis Bio et de 0,26 pour Immunocorp
avec des spécificités respectives de 27,5%, 19,4% et
26,5%. Il n’a pas été possible de déterminer un seuil
commun pour les 3 trousses. Pour les patients ayant un
PSA T entre 4,0 et10,0 ng/ml, les seuils ont été légère-
ment modifiés et ont été de 0,23 pour Tandem (sensibi-
lité 90%, spécificité 26,6%), de 0,35 pour Cis Bio (sen-
sibilité 90%, spécificité 17,2%) et de 0,25 pour
Immunocorp (sensibilité 90%, spécificité 29,7%).
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Tableau 1. Résultats du PSA Total (PSA T) et du PSA Libre (PSA L), des rapports PSA Libre/Total (PSA L/T), du PSA Total
Densité (PSA TD) et du PSA Libre Densité (PSA LD) en fonction des valeurs du PSA Total, des groupes HBP ou CaP et de la
trousse d’immunodosage utilisée (ET : écart type).

En considérant le seuil permettant d’obtenir une sensi-
bilité de 90%, le nombre de biopsies qui auraient pu ne
pas être ‘faites’ a été calculée rétrospectivement cor-
respondant pour Tandem, Cis Bio et Immunocorp, à 31
(dont 4 cancers), 19 (dont 4 cancers) et 29 (dont 3 can-
cers). Plus le seuil a été élevé (de 0,10 à 0,36), plus le
pourcentage de cancers non diagnostiqués a été dimi-
nué mais entraînant en contre partie une diminution de
la sensibilité du nombre de biopsies «non faites»
(Tableau 2).
En étudiant les dosages par Tandem du PSA L et PSA
T de l’ensemble des patients, et en sélectionnant 3
seuils (<0,10, <0,14 et >0,22 correspondant à des sen-
sibilités de 39,5%, 67,4% et 90,9%), le nombre de
patients à biopsier nécessaire pour diagnostiquer 1 can-
cer a été calculé. Chez les patients ayant un toucher
rectal non suspect et un rapport PSA L/T inférieur à
0,10, le taux de détection de cancer (nombre de biop-
sies nécessaires pour diagnostiquer 1 cancer) a été de
1,66 pour T andem, 1 pour Cis Bio et 1,87 pour
Immunocorp alors qu’en cas de rapport PSA L/T supé-
rieur à 0,22 le taux a été respectivement de infini
(aucun cancer au delà de cette limite), 12,5 et 23.
Afin d’évaluer l’intérêt du dosage du PSA L, 2 valeurs
seuils du PSA L/T ont été choisies correspondant pour
l’une à une spécificité de 90% et pour l’autre à une sen-
sibilité de 90% : 0,10 avec une spécificité de 90% et
0,22 avec une sensibilité de 90% pour la trousse
Tandem, 0,16 et 0,34 pour Cis Bio et 0,09 et 0,26 pour
Immunocorp. L’application de ces 2 valeurs à notre
population (par exemple sur les dosages obtenus par
Tandem illustrés Figure 2), a démontré une répartition
suivante : 27 patients (soit 19%, dont 17 cancers) en
dessous de ce seuil pour lesquels une indication de
biopsies serait formelle, 31 patients au-dessus de 0,22
(soit 22% dont 4 cancers) théoriquement susceptibles
de ne pas avoir de biopsies et 83 patients (soit 59%
dont 22 cancers) ayant un rapport entre 0,10 et 0,22.
Rapport PSA L/T en fonction du volume échogra -
phique de la prostate
Entre les groupes HBP et CaP, les volumes prostatiques
évalués par échographie endorectale ont été différents
(53,63 cm3 versus 36,79 avec p<0,005). Deux sous
groupes ont été constitués : supérieur ou inférieur à 50
cm3. Il a toujours existé une différence significative
entre le groupe HBP et CaP dans les 2 sous groupes
pour le rapport PSA L/T ainsi que pour le PSA TD.
Mais les moyennes du PSA L/T, différentes entre les 2
sous groupes, ont fait envisager une corrélation entre le
volume et le rapport PSA L/T.
Afin de la rechercher, mais aussi tester une corrélation
entre le PSA L et le volume prostatique, deux droites
de régression linéaire ont été établies sur l’ensemble
des patients. L’équation de la droite a été PSA L =
0,00139 x volume + 0,0123 avec un coefficient de cor-
rélation r2 de 0,159, statistiquement non significatif.
Le coefficient de corrélation a été inférieur avec le rap-
port PSA L/T (r2=0,195) (PSA L/T = 0,00128 x volu-
me + 0,1042) mais cette corrélation n’a pas été statisti-
quement significative.
Ces calculs ont été réalisés à partir des résultats de
Tandem. Les conclusions ont été vérifiées sur les
valeurs obtenues par les 2 autres trousses.
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Figure 1. Représentation par courbes ROC des sensibilités et
1-spécificités obtenues pour les 141 patients par 3 trousses
d’immunodosages (Tandem, Cis Bio, Immunocorp) statisti -
quement équivalents.
Figure 2. Répartition de patients en fonction de leur valeur de
PSA L/T (Tandem, PSA T entre 2-18) et proportion des
patients dans 3 intervalles : inférieur à 0,10 (27 patients soit
19%), entre 0,10 et 0,22 (83 patients soit 59%) et supérieur à
0,22 (31 patients soit 22%).

Rapport PSA L/T en fonction de l’âge du patient
Les rapports moyens de PSA L/T ont été étudiés en
fonction de l’âge du patient (supérieur ou inférieur à 70
ans). Dans le groupe HBP, le PSA L/T a été rapporté à
0,174 chez les patients ayant un âge inférieur à 70 ans
contre 0,199 chez ceux âgés de plus de 70 ans (diffé-
rence non significative). Concernant le groupe CaP, ce
rapport n’a pas été modifié de façon statistiquement
significative (0,132 versus 0,125). Entre les groupes
HBP et CaP en stratifiant sur l’âge, le rapport PSA L/T
est resté statistiquement différent.
L’établissement de courbe ROC en fonction de l’âge
n’a pas démontré une différence entre les 2 courbes
(aire sous la courbe à 0,79 pour les patients de plus de
70 ans contre 0,68 pour les moins de 70 ans).
PSA L, PSA L/T et cancer
Afin de rechercher une corrélation entre le volume et les
facteurs d’agressivité tumorale (gleason et nombres de
biopsies positives) et les valeurs du PSA L, les dosages
par Tandem des patients atteints de cancer ont été étudiés.
Deux sous groupes ont été constitués en fonction du
score de gleason des patients (score de gleason 2 à 6 et
score de Gleason 7 à 9). Aucune différence statistique
n’a été mise en évidence entre ces 2 sous groupes pour
les valeurs du PSA T (9,79 versus 9,9) et pour les
valeurs du PSA TD (0,32 versus 0,35). Bien que le rap-
port PSA L/T ait été inférieur dans le sous groupe ayant
un score de gleason élevé (0,1393 versus 0,1286), cette
différence n’a pas été statistiquement significative.
Une corrélation entre le nombre de biopsies positives et
les valeurs du PSA L et PSA L/T a été testée après
constitution de deux sous groupes en fonction du
nombre de biopsies positives (1-2 et > à 3). Il n’a pas
été retrouvé de différence significative pour le dosage
du PSA T entre le sous groupe des patients ayant 1 à 2
biopsies positives contre ceux ayant 3 à 6 biopsies
positives (9,74 versus 10,66) ni pour le PSA L/T
(0,1284 versus 0,1196).
DISCUSSION
Cette étude est la première comparant les dosages de
PSA T et PSA L de 3 trousses testées sur une même
série de patient. Dans la littérature, les séries sont le
plus souvent rétrospectives et utilisent parfois un dosa-
ge du PSA T par une trousse et le dosage du PSA L par
une autre (29, 34). Ils démontrent l’intérêt du rapport
PSA L/T dans le diagnostic précoce du cancer de la
prostate avec des variations importantes des sensibili-
tés et spécificités en fonction des seuils choisis et des
trousses utilisées. Une des mesures possibles de com-
paraison entre ces différents résultats est le calcul de
l’aire sous la courbe ROC qui semble assez proche
d’une méthode à l’autre. Cependant en fixant dans
notre série la sensibilité à 90%, la trousse Tandem
démontre une supériorité par sa spécificité la plus éle-
vée par rapport aux deux autres trousses (27,5% contre
19,4% et 26,5%). Toutes ces études démontrent que
l’utilisation de ce rapport n’est utile que pour les
faibles élévations du PSA T entre 4,0 et 10,0 ou entre
4,0 et 15-20 ng/ml voir, d’après certains auteurs, pour
des valeurs de PSA T inférieur à 4,0 ng/ml (4, 10, 18).
Notre étude prospective a porté sur 141 patients dont
43 étaient atteints d’un cancer de la prostate. Pour le
groupe des HBP, le diagnostic est réalisée par 1 à 2 ana-
lyses histologiques successives du tissu prostatique
puisqu’un tiers d’entre eux ont bénéficié de biopsies
avant résection ou adénomectomie. La congélation des
sérums à -70°C pour un délai inférieur à 3 mois modi-
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Tableau 2. Sensibilités (Sen), spécificités (Spec), nombre de biopsies «non faites» en considérant un seuil donné (nb BP «non
faites»), nombre de diagnostics de cancer non faits (CaP non diag) et pourcentage du nombre de cancers non diagnostiqués pour
un nombre de biopsies non faites (% CaP non diag/BP «non faites») en fonction des seuils du rapport PSA L/T pour l’ensemble
des patients et selon la trouse utilisée.