Traitement anticoagulant et thrombose I. Elalamy
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CANCER ET THROMBOSE REALITES ET SUJETS AGES I. ELALAMY Service d’Hématologie Biologique HOPITAL TENON – ER2 UPMC PARIS & GFTC LA THROMBOSE EST MULTIFACTORIELLE Facteurs Constitutionnels : Thrombophilie… Facteurs Acquis : Obésité Tabac Cancer… Facteurs Environnementaux : Immobilisation Chirurgie Chimio… AGE : FDR CHEZ LES PATIENTS NON HOSPITALISES Incidence pour 1000 par année Féminin Masculin 12.04 12 9 4.53 6 3 0 0.02 <19 0.5 8 20–39 1.05 40–59 60–74 >74 Years Oger. Thromb Haemost 2000;83:657-60 THROMBOSE ET CANCER Risque de TVP est x 4 à 7 15 à 20% TVP ± EP Risque de récidive est x 3 Risque de TVP post-opératoire x 2 Risque de décès est x 4 si TVP MTEV 2 ème cause de mortalité Streiff J Clin Oncol 2009 TRIADE DE VIRCHOW ET CANCER 1. Stase sanguine Accumulation des facteurs procoagulants + Elimination des facteurs activés 1821-1902 3. Hypercoagulabilité Potentiel prothrombotique + Potentiel antithrombotique Acquise +++ RPCA, Inflammation... Immobilisation Impotence fonctionnelle Hyperviscosité sanguine Déshydratation Compression extrinsèque 2. Lésion endothéliale Adhésivité accrue + Thromborésistance Traumatismes Actes chirurgicaux Cathéters veineux (surinfection++) Chimiothérapie++ Hormonothérapie Radiothérapie CANCER = ETAT PROTHROMBOTIQUE Inflammation Angiogenèse Facteurs extrinsèques Patient HYPERCOAGULABLITE Tumeur Croissance Facteurs procoagulants Elalamy et al Pathol Biol 2008 Thrombomoduline Système PC t-PA Cellule endothéliale TNFa IL-1 VEGF Cellule tumorale Complexes Microparticules Angiogenèse FT Willebrand Molécules adhésives PAI-1 plaquettes mucine IIa Lympho T TNFa FT FPC IL-1 FT Croissance + Invasion VIIa-FT Xa Monocyte macrophage X THROMBINE ET ANGIOGENESE Prothrombine Thrombine Angiogenèse Chgt forme Métastases Perméabilité Prolifération Protéolyse Rickles et al, CHEST 2003 CANCER ET RISQUE THROMBOTIQUE 53.5 • Population-based MEGA study • N=3220 consecutive patients with 1st VTE vs. n=2131 control subjects • CA patients = OR 7x VTE risk vs. non-CA patients 40 30 28 22.2 20.3 19.8 20 14.3 10 3.6 2.6 5 to 10 years 4.9 1 to 3 years Adjusted odds ratio 50 1.1 Type of cancer Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715 > 15 years 3 to 12 months 0 to 3 months Distant metastases Breast Gastrointestinal Lung Hematological 0 Time since cancer diagnosis EFFET PROTHROMBOTIQUE DES ANTICANCEREUX RPCA acquise Haddad et al Thromb Res 2006 TRAITEMENTS, CANCER ET THROMBOSE Bevacizumab (Avastin®) Anti-VEGF Thromboses Artérielles => 0R=2,0 (IC95% 1.1 -3.8) Thromboses Veineuses => OR=1.3 (IC95% 1.1-1.6) Nalluri et al, JAMA 2008 J Thromb Haemost 2009 Facteurs stimulants l’érythropoïèse (EPO) => OR 1.7 (IC95% 1.4-2.1) Transfusion de CG ou de plaquettes => OR 1.6 (IC95% 1.5-1.7) Khorana et al, Arch Intern Med 2008 CHIRURGIE, CANCER ET THROMBOSE FDR “associés” : Antécédent de TVP => OR=6.0 (95% CI 2.1 to 16.8) Anesthésie>2 heures => OR=4.5 (95% CI 1.1 to 19) Alitement>3 jours => OR=4.4 (95% CI 2.5 to 7.8) Cancer stade évolué => OR=2.7 (95% CI 1.4 to 5.2) Age>60 ans => OR=2.6 (95%CI 1.2 to 5.7) Agnelli et al, Ann Surg 2006 CATHETER, CANCER ET THROMBOSE FDR “associés” : > 1 essai d’insertion => OR=5.5 (95% CI 1.2 to 24.6) ATCD de KT => OR=3.8 (95% CI 1.4 to 10.4) Insertion à gauche => OR=3.5 (95% CI 1.6 to 7.5) Veine Cave Sup => OR=2.7 (95% CI 1.1 to 6.6) Bras vs Thorax => OR=8.1 (95%CI 3.5 to 19.1) Lee et al, J Clin Oncol 2006 1. Khorana et al J Clin Oncol 2009 2. Khorana Lyman et al J Clin Oncol 2009 2007 RECOMMANDATIONS INTERNATIONALES CANCER ET THROMBOSE Khorana et al, Ann Oncol 2009 Cas clinique n° 1 Thrombose veineuse profonde * Femme 87 ans, hospitalisée pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive * Suspicion de phlébite MI car œdème plus important à droite * Confirmation d’une TVP fémorale superficielle par échodoppler veineux Prescriptions des 48 premières heures ? Bilan biologique Choix traitement antithrombotique Prescriptions non médicamenteuses Bilan biologique avant la mise sous traitement anticoagulant * NFS : Hb, plaquettes * Hémostase : TP, TCA, Fgène (hypo VK, ACC…) * Fonction rénale : créatininémie avec calcul de clairance COCKCROFT ici : Cl. Créat. évaluée = 35 ml/mn * Bilan Hépatique * D-Dimères ? Intérêt du dosage quantitatif des D-dimères dans la stratégie diagnostique d’une MTEV • Un taux de D-Dimères < seuil déterminé = 500 ng/mL (pour la plupart des techniques) permet d’exclure un épisode aigu récent de MTEV (EP ou TVP) en l’absence de traitement anticoagulant : diagnostic d’exclusion (VPN > 98%) • Corollaire : un taux > seuil (test non spécifique) aucune conclusion Quand les D-dimères augmentent-ils ? TVP et EP Mais aussi… • • • • • Âge avancé CIVD Artériopathie périphérique Affections coronariennes Traitement thrombolytique • • • • • • • Cancer Affection hépatique Infection Inflammation Chirurgie Hématome (Grossesse) Influence de l’âge sur la performance du test D-Di dans l’exclusion de l’EP Righini M et al, Am J Med 2000 • 1029 patients consécutifs se présentant aux urgences avec suspicion d’EP • Un taux de D-dimères ELISA < 500 ng/mL permet d'exclure le diagnostic d'EP chez : - 60% des patients âgés de moins de 40 ans - 5% des patients âgés de plus de 80 ans • Au seuil de 500 ng/mL : - sensibilité 100% quel que soit l’âge Intérêt des D-Dimères dans l’exclusion de MTEV : pour quels patients en gériatrie ? patients ambulatoires Carrier M et al, J Thromb Haemost 2008 en l’absence de comorbidités associées (cancer, inflammation, infection, traumatisme, hématomes, chirurgie…) en l’absence de traitement anticoagulant obtention rapide du résultat des D-Dimères Choix de l’antithrombotique initial Héparine Non Fractionnée (HNF) (PM 15 000) P P P Dépolymérisation chimique P Digestion enzymatique P P P Pentasaccharide Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM) (PM < 8000) Pharmacologie Chaînes longues (> 5400 Da) : élimination SRE ++ AT Xa AT IIa P P Anti-Xa +++ Anti-IIa +++ Chaînes courtes (< 5400 Da) : élimination rénale +++ AT Xa P Anti-Xa +++ P Pentasaccharide AT IIa P Anti-IIa = 0 Chaîne d’héparine Elimination des dérivés hépariniques HNF HBPM Système Réticulo-endothélial Rein Longues chaînes anti-Xa et anti-IIa P Courtes chaînes anti-Xa Macrophage Heparine Cellules endothéliales Fondaparinux antithrombine Protéines plasmatiques HNF Variabilité inter-individuelle de l’effet anticoagulant : => dose à adapter en fonction des résultats biologiques => surveillance biologique quotidienne 2 à 3 inj/jour ou seringue électrique Elimination par système réticulo-endothélial et le rein HBPM Prédictibilité de l’effet anticoagulant : => dose fixe (en fonction du poids) => pas de surveillance bio sauf cas particuliers (sujets âgés, IR) 1 ou 2 inj/ jour Elimination rénale Moindre risque de thrombopénie induite par l’héparine Fondaparinux Prédictibilité de l’effet => dose fixe et pas de surveillance bio 1 inj/ jour Elimination rénale Pas de thrombopénie induite par l’héparine CRITERES DE CARACTERISATION DES HBPM Héparine Poids Moléculaire Moyen (Daltons) 15 000 anti-Xa/ anti-IIa 1 Activité Anti-Xa 193 UI/mg Tinzaparine 6750 1.8 90 IU/mg Dalteparine 6000 2,5 160 IU/mg Enoxaparine 4200 3.6 100 IU/mg Nadroparine 4500 3,2 120 IU/mg Reviparine 3800 3,25 106 IU/mg Bemiparine 3600 6-9 80 IU/mg HNF PM, anti Xa / anti IIa et allongement du TCA pour différentes héparines PM (Da) Rapport Allongement anti Xa/anti IIa du TCA HNF 15000 1 ++++ Innohep® (tinzaparine) 5800-6750 1,8 +++ Fragmine® (dalteparine) 5000-5950 2,5 + Fraxiparine® (nadroparine) 4200-4800 3,2 + Lovenox® (énoxaparine) 3500-5500 3,6 + Arixtra® (fondaparinux) 1500 infini 0 Dérivés hépariniques : traitements curatifs HBPM Indications Posologie Schémas à 2 injections SC par jour Fragmine® TVP, angor 120 UI/kg/12h Lovenox® TVP±EP, SCA 100 UI/kg/12h Fraxiparine® TVP, angor 85 UI/kg/12h Schémas à 1 seule injection SC par jour Innohep® TVP, EP 175 UI/kg/24h Fraxodi® TVP 171 UI/kg/24h Arixtra® TVP, EP 7,5 mg/24h* Angor : angor instable en phase aiguë sans onde Q * Si patient entre 50 et 100 kg, 5 mg si < 50 kg, 10 mg si > 100 kg Recommandations AFSSaPS (avril 2002) Contre-indication pour HBPM en traitement curatif : insuffisance rénale sévère (Cl créat < de l’ordre de 30 mL/min) - dans ce cas : HNF peut être utilisée - HBPM curative déconseillée si Cl créat entre 30 et 60 mL/min Mise en garde sur le risque hémorragique pour : - sujet âgé - insuffisant rénal - traitement curatif prolongé au-delà de 10 jours - non respect des modalités thérapeutiques conseillées Précaution d’emploi : - évaluer systématiquement la fonction rénale des patients > 75 ans par la formule de Cockcroft Problématique du patient âgé • Vieillissement physiologique • Polypathologie et polymédication Altération de la fonction rénale Elimination rénale des HBPM => risque d’accumulation Hirsh Chest 2004 • Exclusion fréquente des essais cliniques Evaluation de la fonction rénale Cockcroft / MDRD Formule de Cockcroft : (140 - âge) x poids (kg) xk Cl. Créat (mL/min) = créatininémie (µmol/L) (k = 1,04 femmes ; 1,23 hommes) Formule MDRD : Cl. Créat (mL/ min/1,73 m2) = 186,3 [Créatininémie (mg/dL)] -1,154 x [âge] -0,203 x [0,742 si F] x [1,212 si Noir] Evaluation de la fonction rénale Gouin-Thibault, J. Gerontol Med Scien,2007 MDRD /Cockcroft nombre de patients 366 patients traités par HBPM d’âge moyen : 86 ± 7 ans 250 203 Cockcroft MDRD 166 200 150 110 80 85 100 67 50 16 5 0 < 30 30-59 60-89 > ou = 90 Clairance de la créatinine (mL/min) Seuils Cockcroft MDRD (mL/min) (mL/min/1,73 m2 ) 30 60 63 80 9931 sujets âgés en institution Garg et al , Kidney International 2004 2616 hommes , age moy : 82 ± 8 7315 femmes , age moy : 85 ± 7 VARIABILITÉ PHARMACOCINÉTIQUE DE L’ACTIVITÉ ANTI-Xa anti-Xa IU/ml 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 dalteparin nadroparin enoxaparin HBPM études pharmacocinétiques chez le sujet âgé nadroparine (Fraxodi) (171 UI/kg/24h) Mismetti et al, Thromb Haemost, 1998 tinzaparine (Innohep) (175 UI/kg/24 h) Siguret et al, Thromb Haemost, 2000 énoxaparine (Lovenox) (1 mg/kg/12h) Chow et al, J Clin Pharmacol, 2003 énoxaparine (Lovenox) (40mg/j) / tinzaparine (Innohep) Mahé et al, Thromb Haemost, 2007 Suivi de l’activité anti-Xa (« héparinémie ») Dépister : surdosage, accumulation (4500 UI/j) Activité anti-Xa et clairance de la créatinine 0.9 0.8 Anti-Xa (IU/mL) Tinzaparine 0.7 0.6 0.5 20-29 mL/min (n=8) 30-39 mL/min (n=9) 40-49 mL/min (n=6) 50 mL/min (n=7) 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 40 2 5 jour 7 10 Siguret V. et al., Thromb. Haemost, 2000 Profils pharmacocinétiques des HBPM chez le patient âgé • Le retentissement de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des HBPM varie d’une molécule à l’autre. • La distribution des chaînes d’héparine (PM) est différente pour la nadroparine (PM 4200-4800), l’énoxaparine (PM 3500-5500), la tinzaparine (PM 5800-6750). • La part relative d’élimination rénale et du système réticuloendothélial est différente pour chaque préparation. Pertinence clinique de ces différences pharmacocinétiques? Pertinence du cut-off de Cl. Créat. à 30 mL/min ? Nagge J et al, Arch Intern Med 2002 – Lim W Ann Intern Med 2006 Modalités de surveillance des traitements hépariniques ? Surveillance biologique HBPM curative 2 inj./24h Fragmine®, Fraxiparine®, Lovenox® 1 inj./24h Fraxodi®, Innohep® heures Pic : 3 à 4h 4après inj.après l’injection Pic : 4 à 6h après inj. anti-Xa anti-Xa SURDOSAGE ? Quand ? Qui ? - après 2 ou 3ème inj. - + au bout d’une semaine - + au delà de 10 jours +++ - chez IR (Cl. Créat < 60 mL/min) - en cas de saignement - après 75 ans Activités anti-Xa moyennes (UI/ml) pour différentes HBPM au pic Boneu B. et al., STV, 2003 Deux injections par jour Injection unique par jour (3 à 4 heures après inj.) (4 à 6 heures après inj.) Fraxiparine 1,0 Lovenox 1,0 Fragmine 0,6 Fraxodi 1,3 Innohep 0,8 Seuils de surdosage des activités anti-Xa (UI/ml) au pic Deux injections par jour Injection unique par jour (3 à 4 heures après inj.) (4 à 6 heures après inj.) Fraxiparine ND Lovenox 1,25 Fragmine 1,0 Fraxodi 1,8 Innohep 1,5 Conduite à tenir en cas d’activité anti-Xa supérieure au seuil de surdosage • Contamination par de l’héparine (tube prélevé après un tube hépariné ou sur le bras perfusé)? • Posologie calculée correctement? – calcul de la dose en fonction du poids – poids précis du patient • Correspondance entre le volume injecté et la dose à administrer? • Evaluation de la fonction rénale par la formule de Cockcroft? En cas d’insuffisance rénale risque d’accumulation Conduite à tenir en cas d’activité anti-Xa basse • L’injection a-t-elle été faite? • Respect de l’heure de prélèvement par rapport à l’heure d’injection? • Posologie calculée correctement? – calcul de la dose en fonction du poids – poids précis du patient • Correspondance entre le volume injecté et la dose à administrer? • Délai entre le prélèvement et la centrifugation > 2h? Intérêt des tubes CTAD (délai autorisée 4h) Recommandations HBPM chez sujets âgés Attention au mésusage Respect des règles de prescription et de surveillance : - PESER, Cl. Créat (Cockcroft) - Durée du traitement 10 jours - Contre-indication si Cl. créat est inférieure à un chiffre «de l’ordre de 30 mL/mn» - Plaquettes deux fois par semaine ? Afssaps 2009 - Anti-Xa au pic après 2ème ou 3ème inj. - Si traitement > 10 jours => anti-Xa au moins 1 fois / sem Fondaparinux chez sujets âgés Pentasaccharide de synthèse : inhibiteur indirect du FXa Pharmacocinétique : voie SC, 1 inj/j – Demi-vie : 17 h, biodisponibilité 100%, non métabolisé – Ne se fixe pas au facteur 4 plaquettaire => pas de TIH – Elimination exclusivement rénale – Contre-indication : ClCr < 30 mL/min (curatif) ClCr < 20 mL/min (préventif) Produit synthétique à marge thérapeutique large dose fixe : risque d’erreur sur les posologies pas de surveillance des plaquettes Peu de données chez le patient âgé (bénéfice /risque) Utiliser l’HNF ? seringue électrique quand IV au moins 2 injections / j quand SC accidents hémorragiques ? Thorevska et al, Chest 2004 surveillance biologique : pas simple TCA, anti-Xa au moins 1x/j fluctuations intra-individuelles ++ Hylek, Arch Intern Med 2003 Wheeler, Arch Intern Med 1988 100 % de patients 80 avec anticoagulation 60 efficace 40 20 2 4 6 8 10 jours Héparine non fractionnée Traitement curatif Dose initiale chez le sujet > 65 ans : bolus 50 U/kg IV = 300 à 400 UI/kg/24h SC = 500 UI/kg/24h Campbell et al., Arch Int Med, 1996 Grande variabilité inter- et intra-individuelle Surveillance quotidienne : * TCA : 2,0 à 3,5 / Témoin mais faussé si F.VIII * Activité anti-Xa : 0,3 à 0,7 UI/mL Héparine non fractionnée 50 000 Campbell, 1996 p = 0,003 40 000 30 000 20 000 65 65-75 Saignements majeurs : < 72 ans 72 ans > 75 ans 3,1 % 11,1% (p = 0.04) HNF / énoxaparine chez patients insuffisants rénaux hospitalisés Thorevska et al, Chest 2004 Etude de cohorte rétrospective 620 patients hospitalisés, Cr.Cl moy. 38 mL/min 375 patients > 75 ans HNF Enoxaparine Nombre de patients 331 250 Saignements majeurs / 1000 patients-jours 26,3 20,7 (NS) Thrombopénie induite par l’héparine * suspicion si 40% des plaquettes * entre 5ème et 21ème jour * incidence : HNF : 1%, HBPM : 0.1% (Warkentin, 1999) * complications : thromboses veineuses et/ou artérielles * tests : anticorps anti-PF4-héparine, agrégation… * traitement : arrêt de l’héparine Orgaran* (danaparoïde) Argatroban (ATU) Refludan* (lépirudine) Thromboses Heparine F4P IgG Libération du facteur tissulaire Paroi vasculaire 6. Activation monocytaire 5. Atteinte endothéliale 1. Formation de complexes F4P-Heparine GAG 4. Libération du F4P 2. Formation de complexes immuns Plaquette activée 3. Activation plaquettaire Plaquette CD32 microparticules procoagulantes Thromboses Réactions cutanées sous héparine P Hainaut www.md.ucl.ac.be • Erythème maculo-papuleux (7,5%) = Hypersensibilité retardée de type IV • FDR : Femmes (OR 3.0); BMI > 25 (OR 4.6); TT>9j (OR 5.9) Schindewolf et al, CMAJ 2009 Réactions cutanées sous héparine P Hainaut www.md.ucl.ac.be • • • • Erythème induré Eczéma ou urticaire localisés ou diffus Exanthème diffus Erythème localisé prurigineux Purpura et nécrose • Plaque érythémateuse, douloureuse • Extension centrifuge • Purpura violacé puis nécrose centrale Réactions cutanées sous héparine P Hainaut www.md.ucl.ac.be • Plaque érythémateuse, douloureuse bien délimitée • Extension centrifuge • Purpura violacé, décollement hémorragique, nécrose Phlegmatia Coerulea Dolens Thrombose artérielle Atteinte du tronc coeliaque, de l’artère mésentérique et de l’artère rénale TIH et accidents ischémiques Livedo Reticularis et nécrose débutante du pied compliquant une TIH associée à une CIVD Warkentin TE, 2004 TIH et accidents ischémiques Surveillance des plaquettes HNF Que ce soit traitement curatif ou thromboprohylaxie 2 fois par semaine pendant 1er mois 1 fois par semaine ensuite HBPM * Pas de surveillance en milieu médical quand durées de traitement ou de prophylaxie courtes (dans AMM) * Même surveillance dans autres cas Afssaps 2009 AVK = = AVK si possible, dès que possible si possible, dès que possible Bénéfice / Risque AVK AVK K Vit K réductase ? VKOR ? VKORC1 KH2 CO2, O2 KO g-carboxylase K Glu Gla Évaluation Bénéfice / Risque - Sous-prescription des AVK étudiée pour la FA : population USA 1999-2000 41% ss AVK patients âgés institution USA < 50% ss AVK Fang Arch Intern Med 2004 Lau JAGS 2004 Gentric Revue Med interne 2005 - 1ère cause d’hospitalisation pour iatrogénie : 17000 H en France en 2002 - Incidence annuelle accidents hémorragiques : fatals 0,4 - 0,8 % majeurs 1,2 - 7,4 % cohortes 0,5 - 4,2 % études Schulmann NEJM 2003 mineurs 2 - 24 % Pautas Drugs Aging 2006 Risque hémorragique / Age Pautas Drugs Aging 2006 Etude Indication INR cible Nbe patients Incidence HM RR EAFT 1995 essai clinique multicentrique FA + AVC 2,5-3,9 214 x 75 a y > 75 a 2,8 p 100 PA 3,6 (IC 1-13) SPAF II 1996 essai clinique multicentrique FA 2-4,5 358 75 a 197 > 75 a 1,7 % /an 4,2 % /an 2,6 (p = 0,009) ISCOAT 2000 cohorte prospective multicentrique MTE 2-4,5 461 < 70 a 461 75 a 1,1 % PA 2,1 % PA p = 0,19 ISCOAT 2001 cohorte prospective multicentrique FA 2-3,5 349 75 a 84 > 75 a 1,0 % /an 5,1 % /an 6,6 (IC 1,2-3,7) Copland 2001 cohorte rétrospective FA 2-3 204 60-69 a 124 75 a 2,8 % /an 2,9 % /an p = 0,96 Risque hémorragique du sujet âgé Patient Age Traitement gravité et fréquence Antécédents et co-morbidités saignements gastro-intestinaux AVC insuffisance rénale cardiopathie évoluée HTA cancer? démence? Comorbidités Période d’initiation 1er mois = période à haut risque dose initiale délai d’obtention de l’équilibre Surdosage biologique risque hémorragique x 2 /point d’INR Durée polymédication interactions médicamenteuses difficultés d’observance et/ou de surveillance Choix de warfarine : pourquoi ? Coumadine Préviscan - AVK à àdemi-vie longue limite lesComprimés fluctuations Comprimés 2 et à 5 mg à 20de mgl’INR (sécables en 2) (sécables en 4) - Warfarine = « the » AVK des essais cliniques - Galénique (2mg bisécable) adaptée aux posologies gériatriques Problème... moins connue en France (< 10% des prescriptions) Latence de l’effet des AVK Taux plasmatique (%) 100 - 50 - II VII X IX 0 0 1 2 3 Jours AVK : dose initiale chez le sujet âgé AFSSaPS : diminuer la dose de 50 % (http://afssaps.sante.fr) Guidelines AGS : débuter warfarine 5 mg/j JAGS 2002 Posologie à l’équilibre pour la warfarine (Coumadine) : - 4 mg/j à 70 ans (Redwood 1991) - 28 patients âge moyen = 84 ans ; 3,1 mg/j (Siguret 2001) - 97 patients âge moyen = 85 ans ; 3,5 mg/j (Pautas 2001) Schéma d’initiation de la warfarine Charlie Fox Hospital – INR cible 2-3 - TP > 70% Am J Med 2005 – Chest 2008 Jour INR Dose (mg) J0 ND 4 J1 ND 4 J2 ND 4 J3 < 1,3 1,3 INR < 1,5 1,5 INR < 1,7 1,7 INR < 1,9 1,9 INR < 2,5 INR 2,5 5 4 3 2 1 0 puis 1* * Arrêt jusqu’à INR < 2,5 puis 1 mg Différentiel dose effective - dose prédite 90% 95,3 72,6 % % 80% 70% 60% 50% 40% 30% 17,9 % 20% 10% 0,9 % 1,8 % 2,8 % -2 -1 0,9 % 0,9 % 1,8 % 0% -3 - 0,5 0 + 0,5 +1 + 2 mg 2e Contrôle à J6 : - INR 1,6 : augmenter la posologie de ½ cp (1 mg) - 1,6 < INR 2,5 : continuer sans modifier la posologie - 2,5 < INR 3,5 : - si posologie 1 cp (2 mg) : diminuer de ½ cp (1 mg) - si posologie = ½ cp (1mg), maintenir à ½ cp (1 mg) Et surveiller l’INR dans les 24-48h. - INR > 3,5 : cf « surdosages » Quelle surveillance ultérieure de l’AVK ? Surveillance des AVK / Grandes lignes * Laboratoire identique pour INR * Éducation du patient ++++ * Fréquence INR : - tous les 2 à 3 jours jusqu’à équilibre - espacer 1x/sem 1x/15j mini 1x/mois - reprendre haute fréquence dès que : +++ pathologie intercurrente toute modification de ttt * Avoir en tête le délai d’action de l ’AVK +++ Facteurs acquis Âge, sexe, IMC Facteurs génétiques Polymorphismes de l’enzyme cible VKOR Alimentation AVK Comorbidités Médicaments Polymorphismes des enzymes du métabolisme : coumariniques : CYP2C9 fluindione : CYP non connus Apports quotidiens en vitamine K1 Booth, Thromb Haemost, 1997 Cushman, Br J Haematol, 2001 Apports moyens : 1 à 2,5 µg/kg/j soit 50 à 250 µg/j (variations saisonnières) Aliments : pour 100 g 40 à 100 µg : salade verte, choux, brocolis, épinards 5 à 40 µg : petits pois, carottes, huile de soja < 5 µg : tous les autres http://www.inform.umd.edu/EdRes/Topic/AgrEnv/USDA/USDAFoodCompositionData Influence de l’alimentation (apports en vit. K) Etude prospective : 53 patients, warfarine au long cours. * Suivi pendant 4 semaines : - apports alimentaires en vitamine K - INR - dosage plasmatique de vitamine K - 2C9 + 100 µg vitK (4 jours) réduction de l’INR de 0,2 ! * Facteurs influençant la dose de warfarine à l’équilibre : - âge (p< 0,01) - présence d’un allèle muté 2C9 (p=0,02) - apport en vitK : pas d’effet Khan Br J Haematol 2004 Intérêt de la supplémentation en vitamine K sur la stabilité de l’INR Etude prospective randomisée en double aveugle : 200 patients, phenprocoumone au long cours, 24 semaines * soit + 100 µg vitK * soit placebo Temps passé dans la zone thérapeutique Stabilité de l’INR : risque relatif 1,8 (IC 95% 1,1-2,7) dans le groupe avec supplémentation Manger équilibré !!!!!!! Rombouts, JTH, 2007 Interactions médicamenteuses augmentant le risque hémorragique Mécanisme Augmentation de l’INR Médicaments antibiotiques+++ antifongiques azolés amiodarone, IRS paracetamol > 3g allopurinol, colchicine horm. thyroïdiennes huile de paraffine statines, fibrates tamoxifène Potentialisation du risque hémorragique AINS corticoïdes aspirine < 3 g/j dérivés hépariniques clopidogrel Interactions médicamenteuses diminuant l’efficacité du traitement Mécanisme Diminution de l’INR Médicaments carbamazépine phénobarbital phénytoïne rifampicine griséofulvine millepertuis Diminution de l’absorption des AVK colestyramine sucralfate Traitement optimal du sujet âgé C’est un traitement * qui tient compte des recommandations * adapté au risque hémorragique évalué individuellement * surveillé et ré-évalué régulièrement +++ Durée de traitement MTEV (hors cancer) Afssaps 2009 6 sem à 3 mois TVP distale avec facteur déclenchant 3 mois épisode de MTEV avec FdR transitoire 6 mois épisode de MTEV avec FdR transitoire MAIS - thrombophilie majeure (déficit AT, mutations homozygotes facteur V ou II) - récidive de TVP proximale ou d’EP - EP grave initiale – HTAP persistante - syndrome post-phlébitique sévère - filtre cave permanent en place - préférence du patient Durée de traitement MTEV (hors cancer) Afssaps 2009 Au moins 6 mois épisode de MTEV avec FdR persistant SAPL 1er épisode de MTEV idiopathique 1 à 2 ans 1er épisode de MTEV idiopathique MAIS - thrombophilie majeure - EP grave initiale – HTAP persistante - syndrome post-phlébitique sévère - filtre cave permanent en place - préférence du patient Pas de limite MTEV idiopathique récidivante Durée de traitement MTEV et cancer SOR- INCA 2008 Traitement initial (jusqu’à 10 jours) : pas de spécificité toutes les molécules ayant l’AMM peuvent être utilisées (HBPM, HNF, pentasaccharide, danaparoïde) Au-delà des 10 premiers jours : HBPM à visée curative pendant une durée optimale de 6 mois et à défaut 3 mois minimum, validé aux posologies suivantes : – dalteparine 200 UI/kg 1 x/jour pendant 1 mois puis 150 UI/Kg 1 x/jour – tinzaparine 175 UI/Kg 1 x/jour – enoxaparine 150 UI/Kg 1 x/jour Hors AMM en France à ce jour pour la durée du traitement. Parmi HBPM proposées, seule tinzaparine disponible en France. Durée de traitement MTEV et cancer - options • Si refus ou impossibilité de ttt pour 3 mois par HBPM : HBPM avec relais précoce par AVK pour au moins 3 mois. • Après 6 mois 1ère MTEV provoquée par un événement intercurrent et sans maladie cancéreuse en progression ou en cours de traitement : arrêt anticoagulant. cancer présent ou traité (chimiothérapie, hormonothérapie) : poursuivre le tt anticoagulant choix HBPM ou AVK selon bénéfice-risque (interactions médicamenteuses, chimiothérapie, procédures invasives, état général) et acceptabilité du traitement. • Si indication de filtre cave : discuter filtre optionnel. SOR- INCA 2008 Mrs N., 77 y.o. left leg DVT after trauma • Treated with SC UFH 3x/d since 6 days • Emergency room for fever and abdominal pain • Platelet count : 437 G/L • PT 90% • ApTT 40 sec / 32 sec => ratio 1.25 Your opinion? Which test do you propose for heparin management? Short ApTT and Thrombocytosis Anti-Xa activity? Anti-Xa = 0.4 IU/ml Do you suggest heparin dosage modification? No Any idea for this discrepancy? Fibrinogen : 7,7 g/L • FVIII : 332% Infected abdominal wounds at injection site!!! Mrs P., 67 y.o. right leg DVT after trauma • Treated with SC UFH 3x/d since 6 days •Systematic survey • • • • Platelet count : 235 G/L PT 100% Fibrinogen 3.3 g/L ApTT 35 sec / 32 sec => ratio 1.1 Your opinion? Isolated Short ApTT Which reason(s) would lead to such profile? 1. Inappropriate time of blood intake 2. Delayed blood testing 3. Artefactual platelet activation 4. Inflammatory syndrome 1. Inappropriate time of blood intake => Mid between 2 injections 2. Delayed blood testing => < 2-3h 3. Artefactual platelet activation => Granular PF4 release and heparin neutralization 4. Inflammatory syndrome Do you modify the treatment dosage? No => Anti-Xa determination Mrs M. 85 y.o. pulmonary embolism hospitalized in ICU UFH IV infusion and 4 hours later : Platelet count : 276 G/L ApTT : 80 sec /32 sec (Ratio 2.5) Day 3 ApTT : >180 sec /32 sec (Ratio >6) PT: 35% Your reaction ? Phone call : No recent dosage modification Blood intake : at opposite arm ≠ infusion No pre-analytical problem ApTT controlled on new sample : same results Which test ? Anti-Xa Anti-Xa = 0,8 IU/ml Overdosage Anti-Xa = 0,45 IU/ml Platelet count? Platelet count HIT? 50 G/L Possible but low probability Short delay, prolonged ApTT HIT testing Thrombosis aggravation? Substitute heparin? PT and ApTT Platelet count DIC? Fibrinogen 0.7 g/L PE DIC « Trousseau Syndrome » ? Hypercoagulability related to occult cancer Scanner and PET Scan=> Left Ovarian Cancer with diffuse peritoneal metastasis And… Coeliac thrombosis, Mesenteric artery thrombosis Renal artery thrombosis Renal infarct
