Lachance_Kim_2014_these - Papyrus

Université de Montréal
Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique
chez les greffés cardiaques : du phénotype
aux tests pharmacogénomiques
par
Kim Lachance
Faculté de pharmacie
Thèse présentée à la Faculté des études supérieures et postdoctorales
en vue de l’obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph.D.)
en Sciences pharmaceutiques,
option pharmacologie
Mai, 2014
© Kim Lachance, 2014

Université de Montréal
Faculté des études supérieures et postdoctorales
Cette thèse intitulée :
Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique chez les greffés cardiaques :
du phénotype aux tests pharmacogénomiques
présentée par :
Kim Lachance
a été évaluée par un jury composé des personnes suivantes :
Dr Guillaume Lettre, président-rapporteur
Dr Simon de Denus, directeur de recherche
Dre Suzon Colette, membre du jury
Dr Richard Sheppard, examinateur externe

i
Résumé
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur fréquemment rencontré chez les
greffés cardiaques. Les inhibiteurs de la calcineurine, pierre angulaire de l’immunosuppression
en transplantation d’organes solides, sont considérés comme une des principales causes de
dysfonction rénale postgreffe. Plusieurs autres éléments tels que les caractéristiques
démographiques, cliniques et génétiques du receveur contribuent également au phénomène,
mais il demeure plutôt difficile de déterminer quels sont les patients les plus à risque de
développer une IRC après la transplantation. Ainsi, la découverte de nouveaux marqueurs
génétiques de dysfonction rénale pourrait un jour mener à l’individualisation de la thérapie
immunosuppressive selon le profil génétique de chaque patient. Or, on ne connaît pas les
opinions des greffés à l’égard des tests pharmacogénomiques et l’on ne sait pas si celles-ci
diffèrent des opinions exprimées par les individus en bonne santé. Cette thèse de doctorat a
donc pour objectifs : 1- De décrire l’évolution de la fonction rénale à très long terme après la
transplantation et d’identifier les marqueurs démographiques et phénotypiques associés à
l’IRC postgreffe cardiaque; 2- D’identifier les marqueurs génétiques associés à la
néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine; 3- D’évaluer et de comparer les
attitudes des patients et des individus en bonne santé par rapport à l’intégration clinique
potentielle des marqueurs pharmacogénomiques. Trois projets ont été réalisés pour répondre à
ces questions. Le premier repose sur une analyse rétrospective de l’évolution de la fonction
rénale chez les patients greffés au sein de notre établissement entre 1983 et 2008. Nous y
avons découvert que le déclin de la fonction rénale se poursuit jusqu’à 20 ans après la
transplantation cardiaque et que les facteurs de risque d’IRC incluent entre autres l’âge
avancé, le sexe féminin, la dysfonction rénale prégreffe, l’hypertension, l’hyperglycémie et
l’utilisation de la prednisone. Le deuxième projet est une étude pharmacogénomique
s’intéressant aux déterminants génétiques de la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la
calcineurine. Elle nous a permis d’illustrer pour la première fois qu’un polymorphisme
génétique lié à PRKCB (gène codant pour la protéine kinase C-β) est associé avec la fonction
rénale des patients greffés cardiaques, alors que cela n’est probablement pas le cas pour les
polymorphismes de TGFB1 (gène codant pour le transforming growth factor-β1). La troisième
section de cette thèse rapporte les résultats d’un questionnaire dont le but était de comparer les

ii
attitudes envers les tests pharmacogénomiques parmi un groupe de personnes en bonne santé,
de patients greffés cardiaques et de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Cette étude a
démontré que, bien que l’enthousiasme pour la pharmacogénomique soit partagé par tous ces
individus, les craintes liées à la confidentialité et aux répercussions potentielles sur l’emploi et
les assurances sont plus prononcées chez les personnes en bonne santé. En résumé, les travaux
issus de cette thèse ont révélé que l’identification précoce des patients greffés cardiaques les
plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale ainsi que l’adoption
d’une approche thérapeutique individualisée reposant notamment sur les applications cliniques
de la pharmacogénomique pourraient éventuellement permettre de freiner cette complication
postgreffe.
Mots-clés : Transplantation cardiaque, insuffisance rénale, facteurs de risque, néphrotoxicité,
cyclosporine, tacrolimus, insuffisance cardiaque, pharmacogénomique, opinion publique

iii
Abstract
Chronic kidney disease (CKD) is a major problem frequently observed in cardiac transplant
recipients. Calcineurin inhibitors, which have become the cornerstone of immunosuppressive
treatments in solid organ transplantation, are considered a major cause of post-transplant renal
dysfunction. Several other factors such as recipients’ demographic, clinical and genetic
characteristics also contribute to this phenomenon, but it remains rather difficult to determine
which patients present the highest risk of CKD after transplantation. Discovery of new genetic
markers of renal dysfunction could one day lead to individualization of immunosuppressive
therapy according to each patient’s genetic profile. However, transplant patients’ opinions
towards pharmacogenomic testing remain unknown, and it is unclear whether these differ
from healthy individuals’ opinions. This doctoral thesis thus aims: 1- To describe the very
long-term evolution of renal function after transplantation and to identify demographic and
phenotypic markers associated with postheart transplant CKD; 2- To identify genetic markers
associated with calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity; 3- To assess and to compare the
attitudes of patients and healthy individuals concerning the potential integration of
pharmacogenomic markers in clinical practice. Three projects have been conducted to answer
these questions. The first one relies on a retrospective analysis of the evolution of renal
function in patients who received a heart transplantation at our institution between 1983 and
2008. We discovered that deterioration of renal function continues up to 20 years after
transplant and that risk factors of CKD include, among others, advanced age, female gender,
pretransplant renal dysfunction, hypertension, hyperglycemia and use of prednisone. The
second project is a pharmacogenomic study looking at genetic determinants of calcineurin
inhibitor-induced nephrotoxicity. We were able to illustrate for the first time that a genetic
polymorphism related to PRKCB (gene encoding protein kinase C-β) is associated with renal
function in heart transplant patients, whereas it is probably not the case for polymorphisms in
TGFB1 (gene encoding transforming growth factor-β1). The third section of this thesis reports
the results of a questionnaire whose purpose was to compare the attitudes towards
pharmacogenomic testing in a group of healthy volunteers, cardiac transplant recipients and
heart failure patients. This study demonstrated that, although enthusiasm regarding
pharmacogenomics is shared equally among these individuals, preoccupations related to