abc pratique quotidienne Ann Biol Clin 2009 ; 67 (5) : 569-72 CIVD et gangrène périphérique dans un cas de paludisme sévère : le cycle coagulation-inflammation appliqué au Plasmodium falciparum Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. DIC and peripheral gangrene in a severe Plasmodium falciparum malaria: the coagulation-inflammation cycle with Plasmodium falciparum as a model A. Tessier-Marteau1 S. le Cruguel1 F. Grand1 P. Asfar2 M. Zandecki1 L. Macchi1 1 Laboratoire d’hématologie, CHU Angers <anmarteau@chu–angers.fr> 2 Service de réanimation, CHU d’Angers Résumé. La survenue d’une gangrène périphérique avec coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) au cours du paludisme sévère à Plasmodium falciparum est un événement rare et grave ; nous rapportons une telle observation chez un homme de 62 ans au service de réanimation médicale dont la gangrène des orteils a nécessité une amputation. Les mécanismes physiopathologiques responsables d’une coagulopathie de consommation dans cette situation sont aujourd’hui mieux compris, et le paludisme peut être utilisé comme modèle pour expliquer les relations entre coagulation et inflammation. L’utilisation de molécules anticoagulantes, grâce à leurs propriétés anti-inflammatoires, est une voie thérapeutique intéressante pour freiner le cycle coagulation-inflammation. Mots clés : Plasmodium falciparum, facteur tissulaire, cytokines proinflammatoires, gangrène, coagulation intravasculaire disséminée Abstract. Peripheral gangrene with disseminated intravascular coagulation (DIC) during severe Plasmodium falciparum malaria has already been described but is unfrequent. We report here the case of a 62-year-old man admitted in the intensive care unit of our hospital for severe Plasmodium falciparum malaria with disseminated intravascular coagulation (DIC) and peripheral gangrene of his toes that needed amputation. Pathophysiological mechanisms leading to DIC in malaria can be used as a model to explain the relation between coagulation and inflammation. Therapeutic targeting of coagulation, by acting on inflammation, could be useful to limit the coagulation-inflammation cycle. doi: 10.1684/abc.2009.0367 Article reçu le 20 mai 2009, accepté le 9 juillet 2009 Key words: Plasmodium falciparum, tissue factor, pro-inflammatory cytokines, gangrene, disseminated intravascular coagulation Les formes graves de paludisme représentent environ 1 % des infections palustres et la mortalité associée est estimée de 10 à 30 % [1] malgré une prise en charge dans des services de réanimation. Les troubles majeurs de la coagulation font partie des critères de gravité [2, 3]. Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est retrouvée dans 5 % à 30 % des cas [1-4] et une vingtaine de cas de gangrène associée au paludisme ont été décrits [4-6], la Ann Biol Clin, vol. 67, no 5, septembre-octobre 2009 plupart en zone endémique et associés à une CIVD. Une amputation a été effectuée dans la moitié des cas. L’observation Il s’agit d’un patient de 62 ans, effectuant des séjours répétés au Cameroun avec une prophylaxie antipalu569 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. pratique quotidienne déenne par l’association atovaquone/chlorhydrate de proguanil (Malarone®). Le traitement n’a pas été suivi lors du dernier séjour de 15 jours. Il est retrouvé la notion d’un court épisode fébrile résolutif sur place. Dix jours après son retour, le patient présente une fièvre élevée avec pics, des céphalées, une toux sèche, une diarrhée et une anorexie. Un traitement par antibiotique (amoxicilline + acide clavulanique) et paracétamol est prescrit par son médecin traitant. Devant l’absence d’amélioration, le patient consulte au service des urgences de sa ville. L’examen clinique montre une fièvre à 40 °C, une légère obnubilation, une hypotension (84/61 mmHg), une tachycardie et une polypnée ainsi qu’une cyanose des extrémités. Le bilan biologique montre une leucopénie (2,8 G/L, N : 4-10), une insuffisance rénale (urée : 18 mmol/L, N : 2,50-8,30 ; créatinine : 153 μmol/L, N : 80-120), une insuffisance hépatique (ASAT à 3 N, bilirubine totale : 112 μmol/L, N : 5-20 ; bilirubine conjuguée : 74 μmol/L, N : 0-4 ; bilirubine libre : 38 μmol/L, N : 4-16), lactatémie : 4,6 mmol/L (N : 0,4-2) et une CRP élevée : 222 mg/L (N < 3). Il n’y a pas d’anémie (hémoglobine : 166 g/L ; N : 130-180). Le bilan de CIVD est positif avec un score de l’International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) [7] à 6 : thrombopénie à 11 G/L (N : 150-400 G/L), allongement du temps de Quick de 4 secondes par rapport au témoin, diminution du fibrinogène plasmatique (1,23 g/L ; N : 2-4 g/L), D-dimères entre 32 et 64 μg/mL (N < 0,5 μg/mL). La recherche de complexes solubles par le test à l’éthanol est positive. Le frottis sanguin met en évidence la présence de Plasmodium falciparum avec 9 % d’hématies parasitées. Le diagnostic de paludisme grave [2] est posé ; le patient est transféré en réanimation médicale à l’hôpital d’Angers. À son admission, il présente des troubles confusionnels, un ictère cutanéomuqueux avec une aggravation de l’insuffisance rénale et une parasitémie à 20 %. Il n’y a pas de déficit neurologique excepté des douleurs neurogènes des orteils à type de brûlures. Les orteils à l’admission sont décolorés et deviennent cyanosés dès le lendemain malgré un enveloppement dans de la ouate pour essayer d’augmenter la température locale. Le patient n’a pas reçu de traitement anticoagulant pendant son séjour en réanimation. Les hémocultures à la recherche d’une coinfection bactérienne sont négatives. L’état du patient s’améliore après traitement par quinine et ceftriaxone. L’hémodynamique reste stable sous de faibles doses de noradrénaline. Les complexes solubles se négativent en 3 jours et la goutte épaisse en 7 jours. La fonction rénale s’améliore après dialyse, les enzymes hépatiques se normalisent et le patient quitte le service de réanimation 11 jours après son admission. Une héparinothérapie préventive par héparine non fractionnée à 5 000 UI/12 heures est prescrite pour son transfert en soins de suite. 570 Durant son hospitalisation, le patient a présenté une hémorragie suite à la pose d’un cathéter de dialyse jugulaire (la concentration d’hémoglobine passant de 148 à 91 g/L) qui a nécessité la transfusion de 4 culots globulaires et 4 fractions de plasma frais congelé. La persistance des zones de nécrose au niveau des orteils a conduit à l’amputation de 4 orteils gauches et 3 orteils droits 3 semaines après la sortie du patient. Discussion La CIVD La CIVD au cours d’un paludisme peut être secondaire à une infection bactérienne associée dans 14 % des cas [2], et la fréquence de l’association est assez importante pour recommander une antibiothérapie concomitante au traitement antipaludéen dans les formes sévères [2]. Concernant l’observation rapportée, la CIVD peut être secondaire à l’infection palustre en elle-même, mais l’exclusion d’une septicémie associée est difficile car le patient a reçu une antibiothérapie préalable pouvant expliquer les hémocultures négatives. Dans le cas d’infection palustre isolée, il a été démontré que les anomalies de la coagulation étaient corrélées à la parasitémie, la thrombopénie et la sévérité de l’infection [8] : les troubles de la coagulation semblent donc jouer un rôle dans la progression de la maladie et la défaillance viscérale du paludisme [3, 8]. Les anomalies de la coagulation observées dans le paludisme à Plasmodium falciparum sont très semblables à celles observées lors d’une CIVD : l’activation plaquettaire est responsable de la thrombopénie, l’activation de la cascade de la coagulation, la diminution des inhibiteurs de la coagulation (antithrombine, protéine C, protéine S) et l’hypofibrinolyse concourent au phénomène d’hypercoagulabilité [9]. L’activation de la coagulation reste généralement modérée dans les formes de paludisme peu sévères (absence de signes cliniques, allongement modéré voire absent des temps de coagulation mais présence de D-dimères), ce qui peut correspondre à une CIVD compensée ou biologique [7]. Au contraire, dans les formes sévères comme le neuropaludisme, l’activation de la coagulation est plus importante avec un score ISTH significatif [7] et des manifestations cliniques à type de saignements dans 10 % des cas [8], ce qui peut être observé lors d’une CIVD décompensée. La physiopathologie de la CIVD, notamment secondaire à un sepsis, est maintenant bien connue [10-12]. Le stimulus initiateur est l’exposition systémique et excessive de facteur tissulaire (FT) à la circulation sanguine : l’interaction de composés de la membrane bactérienne (lipopolysaccharides des bacilles à Gram négatif par exemple) avec Ann Biol Clin, vol. 67, no 5, septembre-octobre 2009 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. Gangrène, CIVD et paludisme des récepteurs spécifiques comme les Toll like receptors (TLR) induisent l’expression de FT au niveau des cellules endothéliales et des cellules de l’inflammation comme les monocytes, aboutissant à une génération très importante de thrombine. L’activation ou l’apoptose cellulaire (monocytes, plaquettes, cellules endothéliales) associée à la réponse inflammatoire est responsable de la formation de microparticules riches en FT et en phospholipides chargés négativement comme les phosphatidylsérines indispensables à la formation des complexes enzymatiques de la cascade de la coagulation. Les acteurs de la coagulation ont un rôle pro-inflammatoire via les protease activating receptors (PAR) : les facteurs de la coagulation activés activent les PAR de différents types cellulaires (cellules endothéliales, monocytes…). Ces récepteurs une fois activés ont un effet pro-inflammatoire et procoagulant direct et indirect via l’expression de cytokines : ils sont responsables d’une expression accrue de molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1, E-sélectine) à la surface des cellules endothéliales, favorisant leur interaction avec les cellules de l’inflammation (cellules mononucléées, polynucléaires, plaquettes) et leur activation. Ils peuvent induire la formation de microparticules riches en FT et en phosphatidylsérines à partir de différents types cellulaires dont les plaquettes, les monocytes et les cellules endothéliales. Enfin, l’activation des PAR est associée à la production de cytokines pro-inflammatoires, comme TNFα, IL-1 et IL-6. Ces cytokines entretiennent la réponse inflammatoire et l’activation de la coagulation par l’expression de molécules d’adhésion, l’activation des cellules endothéliales et la formation de microparticules. Les cytokines proinflammatoires et les facteurs de la coagulation ont donc une action synergique locale sur la réponse inflammatoire. Dans le paludisme, la séquestration des hématies parasitées au niveau des capillaires est associée à une activation des cellules endothéliales : l’expression membranaire par ces hématies de molécules, les Plasmodium falciparum erythrocyte membrane proteins (PfEMP), permet l’adhésion à l’endothélium et l’activation des cellules endothéliales [13]. Les hématies parasitées sont capables d’activer aussi les plaquettes grâce à la sécrétion de différentes substances pro-agrégantes comme l’adénosine diphosphate (ADP) [9]. L’activation des cellules endothéliales et des plaquettes constitue une étape indispensable pour l’hémostase primaire, ainsi que pour l’initiation de la coagulation grâce à l’expression par les cellules endothéliales activées de FT. L’hémolyse des hématies parasitées permet l’extériorisation en grande quantité de phosphatidylsérines [4], phospholipides intervenant dans l’amplification de la cascade de la coagulation [13]. Le résultat est une génération très importante de thrombine et la formation de fibrine dans la microcirculation. Comme dans le sepsis, les facteurs de la coagulation activés activent les Ann Biol Clin, vol. 67, no 5, septembre-octobre 2009 PAR des cellules endothéliales et des monocytes, ce qui aboutit à une amplification des réponses inflammatoire et procoagulante via un cycle d’entretien entre les deux réponses. D’autres intervenants (complexes immuns, voie contact, complément, polynucléaires) et certaines substances contenues dans les hématies parasitées (hémozoïne, glycosylphosphatidylinositol, hème oxydé) sont capables d’activer aussi la réponse inflammatoire et d’entretenir le cycle inflammation-coagulation. Les désordres de l’hémostase semblent spécifiques à P. falciparum [8], alors que la réponse inflammatoire décrite plus haut est retrouvée aussi bien dans le paludisme à P. falciparum qu’à P. vivax. Par exemple, la thrombopénie est observée dans les deux formes, mais elle est de nature immunologique dans l’infection à P. vivax alors qu’elle est secondaire à une consommation dans l’infection à P. falciparum. La différence majeure est l’expression du FT, retrouvée uniquement dans l’infection à P. falciparum [8]. Cette expression de FT, déjà mise en évidence dans le sepsis bactérien et responsable de l’entretien du cycle inflammation-coagulation, contribuerait à l’interaction entre endothélium et éléments sanguins circulants (polynucléaires neutrophiles, monocytes, plaquettes), entraînant des lésions endothéliales, une augmentation de la perméabilité vasculaire, une vésiculation et une apoptose cellulaire. Ce cycle a sans doute un rôle non négligeable dans la défaillance multiviscérale observée dans les formes graves de paludisme. Il est très amplifié au niveau du cerveau, dû à l’absence de thrombomoduline, inhibiteur de la thrombine, et pourrait expliquer les formes graves cérébrales observées dans le neuropaludisme où il a été mis en évidence une accumulation de monocytes et de plaquettes, la présence de microparticules et une apoptose des cellules endothéliales au niveau des vaisseaux cérébraux [8]. La gangrène La gangrène associée à un paludisme sévère à P. falciparum a surtout été décrite en zone endémique (13 cas endémiques et 5 touristes) et reste un événement peu fréquent [4-6]. Elle peut être observée précocement (10 des cas décrits dont notre patient) ou se développer quelques jours après la prise en charge et le début du traitement (à J3 pour les 8 autres cas décrits), comme d’autres complications associées au paludisme sévère [12]. La survenue d’une gangrène au cours d’un paludisme est multifactorielle [4, 5] et la CIVD est un de ces facteurs : dans la majorité des cas de gangrène décrits [4-6], il est retrouvé une CIVD associée (au moins 14 cas sur 18). La CIVD chez les cas décrits ne semble pas être majoritairement secondaire à une infection bactérienne [3, 4, 11], considérée comme la principale cause de CIVD dans le paludisme [2]. 571 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 04/06/2017. pratique quotidienne La séquestration des hématies au niveau de la microcirculation et le traitement par catécholamines nécessaire au maintien d’une hémodynamique correcte sont aussi des facteurs favorisants [4, 5, 14]. La survenue d’une gangrène a nécessité une amputation dans presque la moitié des cas décrits (6 amputations et 7 résolutions). L’amputation semble plus fréquente dans les cas importés (5 amputations et une résolution) que dans les cas endémiques (2 amputations et 6 résolutions), ce qui concorde avec la notion que l’ethnicité serait un facteur pronostique [15]. intensive care unit: report of 188 cases in adults. Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 167 : 684-9. Conclusion 7. Toh CH, Hoots WK. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost 2007 ; 5 : 604-6. Le diagnostic précoce de l’infection, la mise en place rapide du traitement antipaludéen et la prise en charge en réanimation [16] permettent un meilleur pronostic pour les patients atteints de paludisme sévère, mais la mortalité reste importante malgré toutes ces mesures [1, 12]. La prise en charge d’un paludisme sévère à Plasmodium falciparum est bien établie [2], mais les options thérapeutiques efficaces pour les patients qui présentent un paludisme associé à une CIVD sont limitées, et il n’existe pas de consensus sur la prise en charge de telles complications. L’héparine est utilisée empiriquement comme dans toute CIVD avec manifestations ischémiques mais ne modifie pas le pronostic vital [2]. Des traitements thrombolytiques comme la streptokinase ont été utilisés, mais leur usage ne peut être recommandé du fait du risque hémorragique élevé chez des patients thrombopéniques [2]. De nombreuses autres stratégies thérapeutiques ont été testées [2-4, 11], mais aucune n’a démontré une réelle efficacité. La compréhension des mécanismes de survenue d’une CIVD dans le paludisme et plus généralement dans le sepsis [11, 12] permet d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques comme celles agissant sur la voie du FT [17, 18] ou celles modulant la fonction endothéliale [19], afin de limiter l’apoptose endothéliale et de freiner l’activation de la coagulation et de l’inflammation responsables de la défaillance multiviscérale qui met en jeu le pronostic vital. Références 1. Saïssy JM, Rouvin B, Koulmann P. Severe malaria in intensive care units in 2003. Med Trop 2003 ; 63 : 258-66. 2. WHO guidelines for the treatment of malaria. World Health Organization, 2006. 3. Bruneel F, Hocqueloux L, Alberti C, Wolff M, Chevret S, Bedos JP, et al. The clinical spectrum of severe imported falciparum malaria in the 572 4. Liechti ME, Zumsteg V, Hatz CF, Herren T. 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