La mucoviscidose: un tournant. 1re partie

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Forum Med Suisse 2006;6:497–500
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La mucoviscidose: un tournant. 1re partie
Alexander Möllera, Markus Hoferb, Johannes H. Wildhabera, Annette Böhlerc
a
b
c
Pädiatrische Klinik, Abteilung Pneumologie, Kinderspital Zürich
Medizinische Klinik, Kantonsspital Winterthur
Departement Innere Medizin, Abteilung Pneumologie, Universitätsspital Zürich
Quintessenz
쎲 Il y a en principe deux concepts thérapeutiques de la mucoviscidose, d’une
part l’action sur les phénomènes pathogénétiques à la base de la maladie, et
donc une stratégie principalement préventive, et de l’autre le traitement rapide
et adéquat des manifestations cliniques, et donc une stratégie principalement
ciblée sur les symptômes.
쎲 Le premier groupe comprend les mesures modulant le produit génique ou le
gène lui-même (stimulation d’autres canaux des ions chlore et modification
médicamenteuse du CFTR [cystic fibrosis transmembrane conductance regulator]) ou substituant le gène défectueux. Les options visant le produit génique
CFTR n’en sont qu’aux premiers stades de développement et ne sont donc pas
encore utilisables en pratique clinique.
쎲 La stratégie symptomatique a pour but premier de limiter les conséquences
de la maladie. La diminution de l’inflammation, avec le contrôle de la contamination bactérienne des voies respiratoires et du mucus visqueux qui est à
l’origine de la maladie, sont au premier plan.
쎲 Malgré le fait que l’amélioration des interventions thérapeutiques a permis
d’atteindre une amélioration impressionnante de la survie des patients atteints
de mucoviscidose au cours de ces dernières décennies, la transplantation pulmonaire est toujours le seul traitement possible de la pneumopathie de la mucoviscidose au stade terminal.
Summary
Cystic fibrosis then and now. Part 1
쎲 Two basic principles govern the treatment of cystic fibrosis (CF) of the lung.
The first aims at influencing the pathogenetic basis of the disease, and is thus
a preventive strategy. The second is geared to early and persevering treatment of disease manifestations and is thus a symptom-based strategy.
쎲 The first strategy includes interventions on the gene product or the gene
itself. Examples are stimulation of alternative chloride ion channels or modification of CFTR by drugs. Another option is to replace the gene by gene
therapy. The treatments interacting with the gene product CFTR are still in
the preliminary stages of development and do not yet form part of clinical
management.
쎲 The primary aim of the symptom-based strategy is to palliate the consequences of CF of the lung. The most important options are reduction of airway
inflammation, infection control and mobilisation of the highly viscous mucus.
쎲 Despite an impressive increase in survival due to better treatment modes
in recent decades, lung transplantation is the only effective treatment option
in end-stage CF of the lung.
Introduction
L’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose (ou «cystic fibrosis», CF) s’est très nettement améliorée au cours de ces vingt dernières années. Le diagnostic de mucoviscidose était
la plupart du temps associé à une vie aussi courte
que malheureuse. Mais aujourd’hui les patients
atteints de mucoviscidose ont en grande majorité
une enfance et une vie d’adulte plus ou moins
normale, avec ou sans transplantation pulmonaire.
Les raisons de ce meilleur pronostic sont multiples:
– concepts thérapeutiques plus efficaces;
– prise en charge spécialisée par des équipes
pluridisciplinaires;
– meilleure communication et information;
– attitude plus positive des patients.
La mucoviscidose est une maladie complexe qui,
en plus d’une prise en charge médicale spécialisée, demande un suivi compétent dans les questions physiothérapeutiques, diététiques et sociales. Cette prise en charge globale et compétente
n’est possible par une équipe de spécialistes
traitant essentiellement le tableau clinique de la
mucoviscidose et se tenant au courant des tout
derniers développements grâce à une communication nationale et internationale. En Suisse,
cette communication se fait dans le cadre du
SWGCF (Swiss Working Group for Cystic Fibrosis) qui, en tant que groupe de travail indépendant, fait tout pour discuter et coordonner les
questions et problèmes d’ordre médical. L’amélioration du pronostic et l’introduction de nouveaux concepts thérapeutiques ont donné davantage d’espoir aux patients et à leur entourage.
Un point important est que les connaissances sur
les mécanismes génétiques et moléculaires de
cette maladie ont ouvert la voie à de nouvelles
options thérapeutiques. Malgré ces connaissances, la voie de la recherche à l’application
clinique est longue et difficile. La transplantation
pulmonaire s’est, il est vrai, clairement établie
comme modèle de traitement, mais d’autres options médicamenteuses restent par contre souvent des théories scientifiques, pour le moment
du moins. Ceci s’explique en partie par le long
chemin que doit suivre un médicament avant de
Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 491 ou sur internet sous www.smf-cme.ch.
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pouvoir être utilisé couramment en clinique.
L’accès des patients à ces nouveaux traitements
médicamenteux n’est souvent possible que dans
le cadre d’études. Ces nouveaux traitements sont
en outre souvent très chers et ne sont administrés qu’au compte-gouttes, et de nombreux pays
n’en disposent même pas du tout.
L’article qui suit présente les nouveaux concepts
thérapeutiques qu’ont apporté les connaissances en génétique et en biologie moléculaire pour
la mucoviscidose, et lesquels se sont établis en
clinique.
De la recherche à la clinique
Il y a en principe deux concepts thérapeutiques
de la mucoviscidose, d’une part l’action sur les
défauts physiopathologiques à la base de la maladie, qui représente donc une stratégie principalement préventive, et de l’autre le traitement
rapide et adéquat des manifestations de la maladie, à savoir l’inflammation et la contamination
bactérienne des voies respiratoires, sans oublier
les sécrétions visqueuses qui en sont à la base.
Action sur les défauts physiopathologiques
à la base de la maladie
Les connaissances scientifiques et la compréhension du défaut de structure au niveau moléculaire et génétique, avec la clarification des mécanismes physiopathologiques à l’origine de la
clinique complexe que présentent les patients atteints de mucoviscidose, ont permis de développer des stratégies thérapeutiques modulant ou
substituant le produit génique ou le gène luimême. De telles interventions doivent se faire à
un moment de la vie de ces patients où aucune
lésion irréversible ni aucune contamination bactérienne chronique n’ont encore pu s’établir.
Les traitements ciblés sur la problématique de
fond visent à améliorer ou remplacer la fonction
du CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) défectueux. Toutes les options
agissant sur le produit génique CFTR n’en sont
qu’à leurs premiers stades de développement. De
nombreuses options efficaces en laboratoire (par
ex. en culture cellulaire) ne sont pas encore devenus des médicaments utilisables.
Stimulation d’autres canaux ioniques
L’épithélium respiratoire normal dispose de
deux canaux faisant passer les ions chlore au niveau de la membrane apicale, le premier dépendant de l’AMPc, contrôlé par le complexe protéique CFTR, le second étant un canal «alternatif».
Ces connaissances ont fait rechercher des possibilités de stimuler d’autres canaux du chlore que
le CFTR et de contourner ainsi le canal défectueux. Un médicament candidat est le dénufosol
tétrasodique, INS37217, qui active le récepteur
P2Y2 des les cellules de l’épithélium respiratoire
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[1]. Il provoque d’une part une sécrétion accrue
de chlore et d’eau, et de l’autre augmente la fréquence des vibrations ciliaires et améliore donc
la clairance mucociliaire. Les premières études
cliniques montrent que cet agoniste du récepteur
P2Y2 est bien toléré, en inhalation tout au moins
[1]. Nous ne savons pas encore si ces «canaux
de remplacement» parviennent à influencer le
déséquilibre sel/eau épithélial dans une mesure
cliniquement significative.
Le CFTR comme cible ou amélioration
de la fonction génique par modulation
du produit génique
La formule structurelle et le mode d’action du
CFTR ont fait l’objet de recherches approfondies.
Ces connaissances détaillées sont exploitées
pour rechercher des options thérapeutiques influençant la fonction du CFTR, ou permettant son
expression à la surface des cellules. Nous ne savons toujours pas combien il faut de CFTR pour
obtenir un effet clinique significatif. Il est possible que 10–35% de l’activité du canal des ions
chlore suffise déjà [2].
Environ 69% des allèles de la mucoviscidose ont
la mutation deltaF508 CFTR et pratiquement
90% des patients sont porteurs d’au moins une
copie de ce deltaF508 CFTR. Cette mutation
donne une protéine CFTR mal constituée, encore
reconnue à l’intérieur du réticulum endoplasmique (RE) par le contrôle de qualité des dits
chaperons de la cellule, captée et dégradée dans
les protéosomes. Les substances diminuant cette
fonction de contrôle, c.-à-d. inhibant la fonction
de ces chaperons, permettent au deltaF508
CFTR de sortir du RE et de parvenir à la surface
de la cellule. Là, le CFTR peut conserver sa fonction, même si elle est nettement diminuée par sa
structure non optimale. Les inhibiteurs des pompes à calcium du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique (SERCA) ont un tel effet mobilisateur du deltaF508 CFTR. Les exemples de telles
substances sont le MPB, la thapsigargine ou la
curcumine. La curcumine a eu un grand écho
dans les médias, du fait qu’il s’agit d’un constituant du curcuma, épice du curry, consommé en
grandes quantités dans le monde entier et donc
bon marché [3]. Une fonction correctrice a pu lui
être démontrée dans des lignées cellulaires et
chez la souris, mais les premiers résultats des
études de phase 1 chez des patients atteints de
mucoviscidose ne montrent malheureusement
aucun effet.
Une autre possibilité de modifier le produit génique est celle des gènes modificateurs. Cette
partie de la recherche profite très largement du
«gene mapping». Le fait qu’il doit y avoir des
gènes modificateurs est confirmé par la variabilité phénotypique du même génotype. Certains
patients porteurs de la mutation homozygote
classique deltaF508 ont une évolution pulmonaire très discrète, alors que d’autres présentent
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une baisse rapide et inexorable de leur fonction
pulmonaire. Nous pensons que des gènes modificateurs protecteurs pourraient être spécifiquement stimulés par des médicaments.
Une autre option est la véritable thérapie génique, dans le but d’introduire un gène CFTR normal dans les cellules des voies respiratoires et de
permettre ainsi la production d’une protéine
CFTR fonctionnelle. Le concept actuel de la thérapie génique somatique dans la mucoviscidose
se base sur l’observation qu’après introduction
d’ADNc plasmidique exogène, codant pour le
CFTR type sauvage, des cellules épithéliales respiratoires prélevées chez des patients atteints de
mucoviscidose ont perdu leur mode de sécrétion
ionique typiquement perturbé dans la mucoviscidose et acquis une sécrétion ionique physiologique. Une expression et une structure correcte
de la protéine CFTR, de même que de son transport cytoplasmique vers la membrane cellulaire,
ont par conséquent pu être démontrés par immunohistochimie. Ces cellules ont ainsi pu être
phénotypiquement corrigées. Le transfert de matériel génique n’est plus un problème insurmontable. L’épithélium des voies respiratoires a cependant toute une série de fonctions de défense,
qui empêchent massivement l’introduction
d’ADN modifié dans la cellule. Ces barrières se
sont développées pendant des millions d’années
pour empêcher l’invasion de pathogènes dans les
poumons. Une autre barrière est celle des sécrétions denses à la surface des cellules des voies
respiratoires, qui compliquent encore l’introduction de vecteurs dans les cellules. Le fait de franchir ces barrières défensives est par conséquent
le plus grand défi, qui n’a pas encore été relevé
de manière satisfaisante [4].
Cellules souches: un thème futur
pour la mucoviscidose aussi?
Une lignée de cellules souches embryonnaires
deltaF508 homozygotes a déjà été réalisée et
caractérisée. Il est d’ailleurs également possible
d’aller chercher des cellules souches adultes
dans la moelle osseuse. Le but est d’isoler et de
cultiver ces cellules pour les modifier génétiquement, par exemple en leur implantant un gène
CFTR sain. L’idée est de transfuser ces cellules
aux patients, dans l’espoir qu’elles s’installent
dans les voies respiratoires et les colonisent. Au
cas où il y aurait suffisamment de cellules dans
les voies respiratoires, elles pourraient être à la
base d’une production de cellules ayant un CFTR
à fonction normale [5].
Traitement précoce des manifestations
de la maladie
Chez les nourrissons atteints de mucoviscidose,
le lavage bronchiolo-alvéolaire (BAL) montre
déjà une inflammation bronchique non négligeable. Il y a de même une contamination rapide du
système bronchique par des bactéries. La conta-
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mination rapide et chronique par des pathogènes, surtout Pseudomonas aeruginosa, est un
facteur pronostique important de la progression
de la pneumopathie spécifique de la mucoviscidose [6].
Un diagnostic précoce de l’inflammation et de la
contamination des voies respiratoires permet un
meilleur traitement et améliore donc le pronostic. Ce diagnostic est posé par BAL. Cette méthode invasive est limitée dans son indication. Il
est également possible de rechercher la contamination sur un frottis pharyngé d’expectorations.
Les cultures de cet examen ont, il est vrai, une
bonne valeur prédictive, mais il y a plus de résultats faux négatifs ou faux positifs qu’avec le
BAL.
Les marqueurs spécifiques non invasifs de l’inflammation des voies respiratoires peuvent être
dosés dans l’air expiré et le condensé respiratoire. Mais l’intérêt clinique de ces marqueurs
inflammatoires pour la première évaluation et
pour le contrôle de la maladie n’est pas clairement précisé.
Les sécrétions bronchiques pathologiques dans
leur rhéologie, résultant de l’absence du canal du
chlore, sont à l’origine de la colonisation chronique et de l’infection des voies respiratoires, de
même que de la destruction pulmonaire qui en
résulte.
Traitement de l’inflammation
des voies respiratoires
Plusieurs modalités thérapeutiques anti-inflammatoires ont déjà été examinées. Les stéroïdes
oraux ont un bon effet, il est vrai, mais aussi des
effets indésirables significatifs à long terme. Aucune efficacité n’a pu être clairement démontrée
jusqu’à maintenant pour les stéroïdes en inhalation, mais il est possible que le mucus visqueux
des voies respiratoires en empêche la résorption.
L’ibuprofène a également un effet positif, mais
ses effets indésirables gastro-intestinaux et la nécessité de contrôler la formule sanguine en limitent l’emploi à long terme. Le traitement antiinflammatoire le plus prometteur est celui par
macrolides (azithromycine, Zithromax®). Les
macrolides ont une bonne diffusion tissulaire et
atteignent une concentration élevée dans les sécrétions bronchiques. En inhibant la production
de mucine, et en plus de leur effet anti-inflammatoire, les macrolides améliorent la rhéologie
des expectorations et diminuent les facteurs de
virulence de Pseudomonas aeruginosa. Un traitement par azithromycine améliore à long terme
la fonction pulmonaire [7].
Traitement de la contamination
des voies respiratoires
Si ce sont surtout Staphylococcus aureus et Haemophilus influenzae qui jouent un rôle au début
de la maladie, c’est la contamination chronique
par Pseudomonas aeruginosa qui prend la relève
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avec l’âge. Ces Pseudomonas ont tendance à former un biofilm mucoïde qui complique sérieusement l’éradication. C’est pourquoi un management antibactérien efficace précoce est capital
pour l’évolution clinique [8].
Une antibiothérapie prophylactique contre Staphylococcus aureus et Haemophilus influenzae
ne présente aucun avantage sur l’évolution de la
maladie. Un tel traitement fait au contraire que
la contamination par Pseudomonas aeruginosa
est plus précoce. Le standard par contre est un
traitement précoce, agressif, en fonction des résistances, d’une exacerbation infectieuse. Pour
traiter efficacement les infections respiratoires
bactériennes, il faut de très hautes doses d’antibiotiques. Ceci s’explique d’une part par la dégradation plus importante de ces médicaments
dans la mucoviscidose, et de l’autre par la difficulté de l’antibiotique à se trouver en concentrations inhibitrices suffisantes dans les pathogènes
en raison de la viscosité des sécrétions. Les antibiotiques en inhalation sont une alternative,
avec l’avantage qu’ils peuvent être délivrés à
hautes doses directement dans les voies respiratoires [9].
Le diagnostic précoce et l’éradication de la contamination des voies respiratoires par Pseudomonas aeruginosa sont difficiles. La vaccination
spécifique par un vaccin conjugué polyvalent développé par Berna Biotech est très prometteuse.
Une vaccination chaque année pendant 10 ans a
donné une diminution des infections à Pseudomonas, une amélioration des paramètres de la
fonction pulmonaire et une prise de poids plus
importante des enfants et jeunes adultes traités
[10].
La viscosité de la couche superficielle des voies
respiratoires est à l’origine des manifestations
pulmonaires de la mucoviscidose (lat. mucus
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viscidus). Cette sécrétion de glycoprotéines, eau,
lipides, sels, macromolécules et débris est hypervisqueuse sous l’effet de l’extraction d’eau due
au CFTR. Elle favorise la contamination par bactéries et levures, en leur offrant d’une part un
milieu de culture idéal, mais aussi en empêchant
les mécanismes de défense de l’organisme et les
antibiotiques de parvenir aux pathogènes. Il y a
longtemps déjà que la physiothérapie intensive a
tenté d’améliorer la clairance de ces sécrétions
visqueuses dans la mucoviscidose. L’inhalation
de désoxyribunucléase humaine recombinante
(rhDNase; Pulmozyme®) diminue la viscosité des
expectorations, améliore la fonction pulmonaire
d’une partie des patients et semble diminuer la
fréquence des exacerbations pulmonaires. Mais
l’effet à long terme de ce médicament très onéreux est décevant [11].
L’amélioration des interventions thérapeutiques
a ralenti significativement la progression de la
pneumopathie mucoviscidose, qui reste toutefois
la cause majeure du décès prématuré des patients atteints de mucoviscidose. Raison pour laquelle la transplantation pulmonaire reste la
seule option thérapeutique de la pneumopathie
mucoviscidose au stade terminal. Il s’agit maintenant d’un traitement bien établi. La mortalité
périopératoire a pu être drastiquement abaissée
et les patients ont une qualité de vie significativement meilleure. Les résultats à long terme se
sont nettement améliorés ces dernières années
[12].
Remerciement
Nous remercions le Prof. Martin H. Schöni,
Berne, Président du SWGCF, d’avoir lu le manuscrit.
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Steinwiesstrasse 75
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