THÈSE pour le DIPLÔME D`ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
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UNIVERSITE DE NANTES
UFR SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
ANNÉE 2016
N° 022
THÈSE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
par
(Antoine, Libeau)
Présentée et soutenue publiquement le (01/07/2016)
Profil pharmacocinétique de la Bendamustine et de ses métabolites chez les
patients atteints d’hémopathie maligne : cas particulier du sujet insuffisant rénal.
Président : Mr Jean-michel ROBERT, Professeur de Chimie Médicinale & Drug
Discovery
Directeur de thèse : Mr Patrick Thomare, Docteur en Pharmacie,Mast
Pharmacologie et Pharmacocinétique, Praticien hospitalier Chef de service,
UPCO CHU de Nantes
Membres du jury : Mr Michel Mylonas, Docteur en Pharmacie, Titulaire
1
Remerciements
A toi maman qui est et restera toujours à mes côtés. Je sais que tu aurais été fière de ton
petit dernier.
Merci papa pour « te saigner aux quatre veines ». La générosité et la bienveillance sont tes
maitres mots.
A ma frangine, ma consœur, mon modèle. Te voilà maman d’une chouette famille qui
j’espère sera la plus grande et la plus heureuse possible.
A mon frangin avec qui je pourrai passer des journées entières à ne parler qu’en répliques de
film.
A toi dadou, j’tadore t’es trop coco.
A toi mamie, un roc parmi les rocs.
Un petit coucou à jeannette et riton qui grandissent vite
Aux potes de saint naz, avec qui je me marre depuis le collège (geof, caniche, panda, arthur,
florent, rhaoui, JB, mouton sans oublier pouponne). Je suis toujours stupéfait de voir que ça
fait 16 ans qu’on se connait et je suis encore plus heureux de savoir que ça continuera. Je
vous aime les nazairiens.
Aux copains de la fac devenus de vrais amis au détour de nombreuses sorties, voyages, et
vacances d’hiver inoubliables.
Akira le mec le plus traquenardable au monde.
Sauvagnac et tes réflexions piquantes me feront toujours autant rire.
Eddy ne quitte jamais ta gaieté parce que ne l’oublie jamais « on est mieux là qu’en prison »
Delpech, merci pour tes leçons de ski à la lyonnaise et surtout ton envie de toujours
dépasser les limites du raisonnable.
Juda, j’ai adoré passer autant de temps au rattrapage en ta compagnie, à la cafet à jouer au
baby, aller te chercher à waldeck, courir loin derrière toi a marathon, dormir en cuillère en
Malaisie, bref de me fendre la poire avec toi.
Garcia, dis la garce, rénato, l’espagnole, le marteau pilon, autant de surnom qui témoignent
de ta festivité contagieuse et si agréable.
Quentin, ton humilité, ta gentillesse, ton mental d’acier et ta passion pour les îles flottantes
m’ont toujours impressionné.
Claudio, je pensais qu’enfin j’aurai une amie fille mais t’avoir vu au ski me rappellera
toujours que Chloé est un leurre . Je déconne chloé tu sais que je te kiffe bcp trop.
2
Emilie toi qui a toujours cru en moi, qui m’a toujours soutenu. UN GRAND MERCI !!!!!
Et pour finir, la plus importante à mes yeux, jade. Depuis qu’on s’est rencontrés je n’ai pas
vu le temps passer. Ton sourire permanent, continu même après deux verres de vin me rend
heureux à chaque instant. Je suis fier d’être avec toi. En tant que bon canard que je suis,
j’aimerai te dire merci d’être mon pilier, je t’aime. (Je l’ai carrément écrit sur ma thèse )
Je voudrais remercier Mr ROBERT pour nous avoir transmis ses connaissances avec
pédagogie et passion.
Je voudrais surtout remercier Mr THOMARE de m’avoir tant aidé dans mon travail. Même en
vacances, vous m’avez permis de l’améliorer. Un grand MERCI.
A mon maître de stage, qui m’a appris à naviguer et à revenir à bon port après une bonne
bouteille de rosé.
3
Table des matières
Remerciements ....................................................................................................................................... 2
Index des tableaux................................................................................................................................... 8
Index figures ............................................................................................................................................ 9
Introduction........................................................................................................................................... 10
PARTIE I : Présentation des pathologies dans lesquelles la Bendamustine est indiquée ..................... 13
LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE9–12.................................................................................... 13
I.
A.
Epidémiologie ........................................................................................................................ 13
B.
Physiopathologie ................................................................................................................... 13
C.
Diagnostic .............................................................................................................................. 14
1)
Examen clinique ................................................................................................................ 14
2)
Examen biologique ............................................................................................................ 15
a.
Le sang : NFS .................................................................................................................. 15
b. Étude des marqueurs de surface lymphocytaire par cytométrie en flux : examens
nécessaires et suffisants pour le diagnostic .......................................................................... 15
D.
c.
Étude de la moelle osseuse ........................................................................................... 16
d.
Autres examens ............................................................................................................. 17
Diagnostic différentiel ........................................................................................................... 18
1)
Lymphocytose transitoire, polyclonale ............................................................................. 18
2)
Autres proliférations lymphoïde B non lymphomateuse .................................................. 18
3)
Lymphomes ....................................................................................................................... 19
E.
Evolution................................................................................................................................ 19
1)
Syndrome tumoral............................................................................................................. 19
2)
Perturbations immunitaires .............................................................................................. 20
3)
L’insuffisance médullaire ................................................................................................... 20
F.
Pronostic................................................................................................................................ 21
1)
Les stades anatomo-cliniques ........................................................................................... 21
2)
Autres éléments pronostiques .......................................................................................... 21
LYMPHOMES MALINS13,14 .......................................................................................................... 22
II.
A.
Définition ............................................................................................................................... 22
B.
Epidémiologie ........................................................................................................................ 23
C.
Physiopathologie ................................................................................................................... 24
D.
Diagnostic .............................................................................................................................. 25
1)
Diagnostic clinique ............................................................................................................ 25
4
2)
Diagnostic biologique (aucun signe n’est obligatoire ni spécifiques de lymphome) ........ 27
3)
Conduite à tenir en présence d’adénopathie(s) suspecte(s) d’être lymphomateuse ....... 27
E.
Evolution et pronostic ........................................................................................................... 28
1)
Examens cliniques ............................................................................................................. 28
2)
Examens biologiques ......................................................................................................... 29
MYELOME MULTIPLE15,16 ....................................................................................................... 30
III.
A.
Épidémiologie ........................................................................................................................ 30
B.
Physiopathologie ................................................................................................................... 30
C.
Diagnostic .............................................................................................................................. 31
1)
Signes cliniques ................................................................................................................. 31
2)
Signes biologiques ............................................................................................................. 32
3)
Signes radiologiques .......................................................................................................... 36
D.
Diagnostic différentiel ........................................................................................................... 39
E.
Evolution de la maladie de Kahler (Figure 7) ........................................................................ 40
F.
Pronostic................................................................................................................................ 42
PARTIE n° 2 : Les caractéristiques produits de la Bendamustine18,19 .................................................... 44
I.
Aspect chimie thérapeutique .................................................................................................... 44
A.
Structure chimique ................................................................................................................ 44
B.
Propriétés physico-chimiques ............................................................................................... 45
C.
Mécanisme d’action .............................................................................................................. 45
II.
Données pharmaceutiques ....................................................................................................... 47
A.
Présentation du médicament (Figure 10) ............................................................................. 47
B.
Composition qualitative et quantitative ............................................................................... 48
1)
Liste des excipients ............................................................................................................ 49
2)
Durée de conservation ...................................................................................................... 49
3)
Précautions particulières de conservation ........................................................................ 49
4)
Nature et contenu de l’emballage extérieur ..................................................................... 49
5)
Précautions particulières d’élimination et de manipulation ............................................. 50
C.
Indication ............................................................................................................................... 52
D.
Posologie et mode d’administration ..................................................................................... 52
E.
Contre-indication................................................................................................................... 53
F.
Mise en garde spéciale et précaution d’emplois .................................................................. 54
G.
Grossesse et allaitement ....................................................................................................... 57
H.
Effets indésirables (Tableau 4) .............................................................................................. 58
I.
Surdosage .............................................................................................................................. 61
PARTIE 3 : Place de la Bendamustine dans l’arsenal thérapeutique ..................................................... 62
5
Efficacité et tolérance24 ............................................................................................................. 62
I.
A.
Leucémie lymphoïde chronique ............................................................................................ 62
B.
Lymphome non hodgkinien ................................................................................................... 63
C.
Myélome multiple ................................................................................................................. 64
Amélioration du service médical rendu24 .................................................................................. 65
II.
A.
Leucémie lymphoïde chronique ............................................................................................ 65
B.
Lymphome non hodgkinien ................................................................................................... 66
C.
Myélome multiple ................................................................................................................. 66
Place au sein de la stratégie thérapeutique24 ....................................................................... 66
III.
A.
Leucémie lymphoïde chronique ............................................................................................ 66
B.
Lymphome non hodgkinien ................................................................................................... 68
C.
Myélome multiple ................................................................................................................. 68
Population cible24 .................................................................................................................. 69
IV.
A.
Leucémie lymphoïde chronique ............................................................................................ 69
B.
Lymphome non hodgkinien ................................................................................................... 69
C.
Myélome multiple ................................................................................................................. 70
Protocoles de prise en charge (en pratique clinique)40–42 ......................................................... 71
V.
A.
Leucémie lymphoïde chronique ............................................................................................ 71
1)
Première ligne de traitement ............................................................................................ 71
2)
Deuxième ligne de traitement en cas de rechute ou réfractaire ...................................... 72
3)
En cas de rechute ou réfractaire à la deuxième ligne de traitement ................................ 73
B.
Lymphome non hodgkinien ................................................................................................... 73
1)
Lymphome splénique de la zone marginale ...................................................................... 73
2)
Lymphome ganglionnaire de la zone marginale ............................................................... 74
3)
Lymphome du MALT gastrique et non gastrique disséminé ............................................. 75
4)
Lymphome folliculaire disséminé ...................................................................................... 76
C.
Myélome multiple ................................................................................................................. 76
PARTIE 4 : Discussion relative aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de
la Bendamustine .................................................................................................................................... 78
I.
Distribution ................................................................................................................................ 80
II.
Métabolisation - Elimination (Figure 12)................................................................................... 85
A.
Métabolisation hépatique et extra-hépatique ...................................................................... 85
B.
Elimination rénale ................................................................................................................. 91
C.
Paramètres pharmacocinétiques d’élimination .................................................................... 93
D.
1)
La demi-vie d’élimination .................................................................................................. 93
2)
La clairance ........................................................................................................................ 95
Le risque d’accumulation ...................................................................................................... 98
6
PARTIE 5 : Facteurs pouvant influer sur la cinétique de la Bendamustine ........................................... 99
I.
Certains facteurs peuvent influer sur le profil pharmacocinétique de la bendamustine ......... 99
A.
L’âge ...................................................................................................................................... 99
1)
Comparaison des profils adulte versus pédiatrique .......................................................... 99
2)
Comparaison en fonction des différentes tranches d’âge .............................................. 100
B.
Le sexe ................................................................................................................................. 102
C.
L’origine ethnique ............................................................................................................... 102
D.
L’insuffisance hépatique...................................................................................................... 103
E.
L’insuffisance rénale ............................................................................................................ 105
1)
Influence sur la pharmacocinétique de la Bendamustine ............................................... 105
2)
Tolérance et efficacité de la Bendamustine chez les insuffisants rénaux ....................... 108
3) Effet indésirable majoré ou non par l’administration de Bendamustine en cas
d’insuffisance rénale ............................................................................................................... 109
II.
Bendamustine et interaction................................................................................................... 109
A.
Interaction avec le CYP 1A2 ................................................................................................. 109
B.
Interaction entre le Rituximab et la Bendamustine ............................................................ 112
1) Étude de la thérapeutique par association Rituximab-Bendamustine ou par la
Bendamustine seule ................................................................................................................ 113
2)
Effet du rituximab sur la pharmacocinétique de la bendamustine ................................. 113
3)
Effet de la bendamustine sur la pharmacocinétique du rituximab ................................. 113
Conclusion ........................................................................................................................................... 115
Bibliographie ....................................................................................................................................... 118
7
Index des tableaux
Tableau 1 : Score de Matutes ................................................................................................................ 16
Tableau 2 : Principaux facteurs de mauvais pronostic .......................................................................... 36
Tableau 3 : Score ISS (Intenational Staging System)17 ........................................................................... 43
Tableau 4 : Répartition des effets indésirables de la Bendamustine en fonction de leurs fréquences de
survenue. ............................................................................................................................................... 60
Tableau 5 : Estimation du volume de distribution de la Bendamustine référencée par article ........... 83
Tableau 6 : Estimation de la clairance de la Bendamustine selon les auteurs...................................... 96
8
Index figures
Figure 1 : Principales voies métaboliques de la Bendamustine chez l’homme6 ................................... 11
Figure 2 : Prolifération médullaire de lymphocytes B matures (lymphocyte B en mauve)9 ................. 17
Figure 3 : Electrophorèse des protéines plasmatiques16 ...................................................................... 33
Figure 4 : Myélogramme d’un patient atteint de MM .......................................................................... 35
Figure 5 : Plasmocytome ....................................................................................................................... 38
Figure 6 : Lésions ostéolytiques à l’emporte-pièce de taille et de forme sensiblement identiques.
Erosion endostée de la corticale par l’une des lésions ostéolytiques au fémur16. ............................... 39
Figure 7 : Complications du Myélome16 ................................................................................................ 41
Figure 8 : Formule de chimique de la Bendamustine20 ......................................................................... 44
Figure 9 : Alkylation d’une base Guanine par substitution nucléophile de type 221 ............................. 45
Figure 10 : Présentations commerciales du Levact22 ............................................................................ 47
Figure 11 : Répartition des volumes de distribution au sein de l’organisme ........................................ 82
Figure 12 : Voies métabolique de la Bendamustine1. ........................................................................... 86
Figure 13 : Résumé de la voie métabolique de la bendamustine (BM, 1, encadré) chez l'homme. .... 87
Figure 14 : Chromatogrammes HPLC d'un échantillon de plasma humain (panneau inférieur) et
d’urine (panneau supérieur) 60 min après l'administration du médicament2 ..................................... 89
Figure 15 : Chromatogrammes HPLC d'un échantillon bile (panneau supérieur) 90-120 min après
l'administration de 140 mg / m² de Bendamustine et d’un étalon de bile (panneau inférieur) avant
l'administration du médicament humain2. ........................................................................................... 90
Figure 16 : Pourcentage de composés retrouvés dans la bile et les urines 24h après administration de
la Bendamustine2,6,50. ............................................................................................................................ 92
Figure 17 : Estimation de la demi-vie apparente d’élimination de la Bendamustine référencée par
auteur .................................................................................................................................................... 93
Figure 18 : tirée de la référence54 ......................................................................................................... 97
Figure 19 : Effet de l'âge sur l'exposition systémique. ........................................................................ 101
Figure 20 : Effet de l’insuffisance hépatique sur l'exposition systémique. Les cylindres représentent le
premier quartile, la médiane et le troisième quartile. Les tirets représentent le 5ème et 95ème
centiles. Les astérisques sont des points de données en dehors de cette plage. Les chiffres au-dessus
des cylindres représentent le nombre de patients58. ......................................................................... 104
Figure 21 : Effet de l’insuffisance rénale sur l'exposition systémique. ............................................... 107
Figure 22 : Pharmacocinétique en présence ou en l’absence d’inhibiteur/inducteur du CYP 1A2. ... 111
9
Introduction
La bendamustine (commercialisée en France sous le nom de Levact®) est une molécule
cytotoxique appartenant à la famille des moutardes azotées. Son groupement
méchloréthamine (moutarde azotée) ainsi que son cycle benzimidazole (analogie avec les
bases puriques) lui confère un pouvoir cytotoxique original. Celui-ci est basé sur la formation
de liaisons covalentes au sein de l’ADN simple ou double brin mais également du fait de son
analogie aux bases puriques. C’est ainsi que les fonctions de transcription, réplication et
réparation de L’ADN vont être altérées.
L’ancienneté de la découverte de la bendamustine est en contradiction avec le récent intérêt
porté à son égard par la communauté scientifique. En effet, la bendamustine fut synthétisée
dès 1963 par des chimistes en République démocratique allemande. Le contexte d’aprèsguerre tendu, les règles d’enregistrement relativement permissives de l’époque ainsi que
l’archaïsme du matériel d’identification et/ou de détection de la bendamustine et de ses
métabolites d’intérêt pharmacologique dans les matrices biologiques expliquent la pauvreté
des données pharmacocinétiques publiées voire l’existence de données contradictoires.
Le début des années 2000 a vu renaître un intérêt particulier des scientifiques à l’encontre
de ses propriétés pharmacologiques et thérapeutiques.
Ainsi, la bendamustine a donné lieu à différentes études cliniques qui ont successivement
conduit à son enregistrement dans le traitement de la Leucémie lymphoïde chronique, le
Lymphome non hodgkinien et le Myélome multiple réfractaire.
Dans ce contexte, en dépit de l’antériorité de la découverte de la bendamustine, peu
d’études de qualité concernant ses caractéristiques pharmacocinétiques sont disponibles à
ce jour1–8. Il ressort de façon transversale que le profil pharmacocinétique de cette molécule
présente une extrême variabilité inter-individuelle qui pourrait en faire un bon candidat à
l’élaboration de modèles de pharmacocinétique de population à visée explicative.
10
La bendamustine atteint son pic plasmatique Cmax en 1 heure environ (fin de perfusion).
D’après la littérature scientifique, la demi-vie d’élimination (T1/2β) est d’environ 40 minutes
et son volume de distribution se situe entre 15 et 40 litres reflétant une distribution
majoritairement extra-cellulaire (plasma, compartiment inter-cellulaire) et possiblement
intra-cellulaire (compartiment intra-cellulaire, tissus musculaire, tissus adipeux).
Concernant sa métabolisation, elle est majoritairement métabolisée par hydrolyse non
enzymatique en Monohdroxybendamustine (HP1) et en Dihydroxybendamustine (HP2) qui
sont nettement moins cytotoxiques que la molécule mère. Cet anti cancéreux est également
métabolisé par l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 en γ hydroxybendamustine (M3) et en
N-désmethylbendamustine (M4) qui présentent par contre une activité cytotoxique
significative.
Ainsi, la cytotoxicité du métabolite M3 est approximativement équivalente à celle de la
Bendamustine, quand à celle de M4 est 5 à 10 fois moindre.
Figure 1 : Principales voies métaboliques de la Bendamustine chez l’homme6
11
Son élimination a récemment été montrée comme tri-phasique (alors qu’auparavant elle
était considérée comme bi-phasique), du fait de l’existence probable d’un compartiment
profond dont la pertinence clinique reste à démontrer.
Les données concernant l'étude de la pharmacocinétique de la bendamustine dans les
populations à risque notamment les patients insuffisants rénaux restent pauvres et plutôt
discordantes.
A titre d’exemple, il en résulte que la monographie du Treanda® (Bendamustine
commercialisée en 2012 au Canada), recommande de «ne pas administrer la Bendamustine
à un patient dont la clairance de la créatinine est inférieure à 40mL/min ». A contrario, celle
du Levact® (commercialisé en France depuis Septembre 2010) ne recommande aucun
ajustement de dose chez des patients ayant une clairance de la créatinine > 10ml/min c’està-dire en état de pré-dialyse. Au regard de ces divergences et de la prochaine mise sur le
marché français d’un générique, il est nécessaire d’investiguer les risques liés à la
prescription de bendamustine chez les patients insuffisants rénaux dans un contexte
carcinologique où l’évolution naturelle de la maladie peut conduire par ailleurs à une
insuffisance rénale chronique.
Une seule étude, certes rétrospective, mais incluant plus de 900 patients suscite des
réserves quant à l’administration de Bendamustine chez ces patients à risque.
Le travail que nous avons réalisé est une revue de la littérature des données publiées
relatives aux indications et à la place de la bendamustine dans l’arsenal thérapeutique, à ses
propriétés pharmacocinétiques ainsi qu’à celles
de ses métabolites d’intérêt
pharmacologique dans le but ,de prévenir un mésusage voire des accidents iatrogènes
potentiellement graves liés à sa prescription dans la population âgée atteinte d’hémopathies
malignes sensibles à son action et susceptible de présenter des co-morbidités en particulier
une insuffisance rénale.
12
PARTIE I : Présentation des pathologies dans lesquelles la
Bendamustine est indiquée
I.
LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE9–12
A. Epidémiologie
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la leucémie la plus fréquente en Europe. En
France, près de 4 464 cas incidents de leucémie lymphoïde chronique (ou lymphome
lymphocytique) sont estimés en 2012, soit moins de 1 % de l’ensemble des cancers, dont 2/3
chez les sujets masculins. Cette hémopathie lymphoïde représente environ 30 % de toutes
les leucémies. L’âge moyen, au moment du diagnostic, est de 70 ans chez les hommes et de
72 ans chez les femmes. La LLC est très rare avant 40 ans.
Son pronostic est hétérogène : la plupart des malades ont un pronostic vital peu modifié par
la maladie. La survie relative à 5 ans, tous stades confondus, est supérieure à 80 %. Un peu
plus de 1 000 décès annuels sont imputables à la LLC.
Il n’existe pas de facteur de risque formellement identifié qui favoriserait le développement
d’une LLC, notamment d’origine professionnelle. Il existe de rares formes familiales qui ne
justifient pas de consultation d’oncogénétique.
B. Physiopathologie
La leucémie lymphoïde chronique est une pathologie caractérisée par la prolifération et
l’accumulation de lymphocytes B matures dans la moelle osseuse, les organes lymphoïdes
secondaires (ganglions lymphatiques et rate) et le sang.
13
Il s’agit de la prolifération d’un clone malin caractérisé sur le plan phénotypique par
l’expression quasi constante de marqueurs CD5, CD19, CD20, CD23, CD79b et
d’immunoglobulines de surface (Ig M ou D).
Trois éléments la caractérisent :
- Un syndrome tumoral : infiltration lymphoïde de la moelle osseuse, rate, ganglions
lymphatiques et le sang.
- Un syndrome dys-immunitaire associant déficit immunitaire, et manifestation autoimmune.
- Une évolution progressive vers une insuffisance médullaire : évolution naturelle de la
maladie
C. Diagnostic
1) Examen clinique
Il peut être tout à fait normal
Lié au syndrome tumoral :
-adénopathies superficielles, symétriques, non douloureuses et généralement non
compressives
-une splénomégalie, associée éventuellement à une hépatomégalie, une hyperplasie
amygdalienne
Lié à l’insuffisance médullaire rare au diagnostic : syndrome hémorragique, anémique,
infectieux.
14
2) Examen biologique
a. Le sang : NFS
La lymphocytose monomorphe (>5G/l) est l’élément caractéristique, avec le plus souvent 15
à 50 G/l mais pouvant atteindre 100 à 200 G/l.
La leucocytose qui est variable, pouvant être normale avec une lymphocytose seule.
Les lignées érythrocytaires et plaquettaires sont normales au début.
b. Étude des marqueurs de surface lymphocytaire par cytométrie en
flux : examens nécessaires et suffisants pour le diagnostic
La positivité de certains marqueurs constitue un examen nécessaire et suffisant pour
affirmer le diagnostic
Dans le sang prédominent les cellules B, exprimant les marqueurs B lymphocytaires :
CD19, CD20, CD23 et CD79b classe II, mais aussi un antigène T : le CD5 , la
coexpression CD5/CD19 ou CD20 est typique de cette pathologie.
L’analyse immunophénotypique est nécessaire pour porter le diagnostic de LLC et
éliminer d'autres syndrômes lymphoprolifératifs de pronostic et de traitement
différents.
En effet, l'immunophénotypage permet d'obtenir le décompte des lymphocytes B, de
détecter les marqueurs de surface caractéristiques et également d'établir un score
immunologique, le score de Matutes (
Tableau 1) :
15
Il utilise des anticorps monoclonaux permettant de reconnaître des molécules
présentes à la surface des lymphocytes, parfois groupées en classe de différenciation
« CD »
Cotation
1
0
CD5
+
-
CD23
+
-
Faible
Forte
-
+
Faible
Forte
Expression slg (Ig de surface)
monotypique
FMC7
Expression de CD79b/CD22
Tableau 1 : Score de Matutes
Si le score est supérieur ou égal à 4, le diagnostic de LLC est retenu.
Si le score est inférieur à 3, le diagnostic de LLC doit être écarté.
Si le score est égal à 3, le diagnostic de LLC peut être retenu si les cellules lymphoïdes
sanguines expriment les molécules CD5, CD23, et CD43, si l'expression du CD20 est
faible, et si la recherche de l'expression de cycline D1 est négative.
c. Étude de la moelle osseuse
-Le myélogramme n’est pas indispensable au diagnostic si les immuno-marquages ont mis en
évidence la prolifération sanguine B lymphocytaire CD5+(Figure 2), mais il permet de
quantifier l’infiltration médullaire (>30%) dans les formes habituelles.
16
Figure 2 : Prolifération médullaire de lymphocytes B matures (lymphocyte B en mauve)9
-La biopsie ostéo-médullaire n’est pas nécessaire au diagnostic
d. Autres examens
-Bilan immunologique : les perturbations des protéines sériques sont fréquentes, hypo ou
hypergammaglobulinémie à l’électrophorèse, et parfois présence d’une immunoglobuline
monoclonale qui peut être typée en immuno-fixation.
-Le test de Coombs direct peut être positif. La recherche d’agglutinines irrégulière peut aussi
être positive.
-Biopsie ganglionnaire : elle ne s’impose que lorsqu’il existe un doute diagnostique sur une
adénopathie ou lorsque l’on cherche une évolution lymphomateuse. Dans la forme typique,
l’architecture ganglionnaire est détruite, le ganglion est homogénéisé par une prolifération
de petits lymphocytes comblant les sinus.
-La radiographie thoracique ou la tomodensitométrie corporelle totale peuvent objectiver
des adénopathies profondes.
-Ionogramme sanguin (urée, créatinine) et une enzymologie hépatique (transaminases,
phosphatases alcalines, gamma-GT)
17
-Le taux de LDH sérique et celui de béta-2-microglobuline sont aussi importants sur le plan
pronostique.
L’intérêt de la connaissance et l’utilisation des facteurs pronostiques permet de ne pas sur
traiter des patients ayant un bon pronostique en particulier les stades A « paisibles » mais
également de ne pas négliger d’autres stades A qui vont évoluer rapidement. Pour les LLC
évolutives, certains paramètres peuvent orienter la thérapeutique.
D. Diagnostic différentiel
Le problème diagnostique le plus fréquent est celui d’une lymphocytose chez un adulte
1) Lymphocytose transitoire, polyclonale
D’origine
infectieuse :
coqueluche,
mononucléose
infectieuse,
cytomégalovirus,
toxoplasmose. Le contexte clinique et les examens sérologiques orientent le diagnostic. Les
immuno-marquages permettent de différencier ces lymphocytoses polyclonales d’une
lymphocytose monoclonale au cours d’une LLC.
2) Autres proliférations lymphoïde B non lymphomateuse
-La maladie de Waldenström : proche de la leucémie lymphoïde chronique, elle s’en
distingue par l’aspect cytologique de l’infiltration de la moelle osseuse (infiltrat
lymphoplasmocytaire et la présence d’un pic monoclonal d’IgM sérique).
-La leucémie prolymphocytaire : elle associe une splénomégalie, une insuffisance médullaire
et un infiltrat médullo-sanguin, de grandes cellules lymphoïdes à cytoplasme abondant, et
un noyau de grande taille nucléolé.
18
-La leucémie à tricholeucocytes : caractérisée par la présence de cellules lymphoïde de
grande taille à cytoplasme irrégulier, émettant des expansions.
3) Lymphomes
Les lymphomes spléniques à lymphocytes villeux et les lymphomes à petites cellules posent
parfois des problèmes diagnostiques, voire nosologiques difficiles. La négativité du
marqueur CD5 les distingue des LLC classiques. Les rares LLC CD5 négatifs constituent en fait
les formes frontières avec les autres hémopathies lymphoïdes.
Les lymphomes à cellules du manteau sont CD5+ CD23-.
E. Evolution
La leucémie lymphoïde chronique est une maladie maligne d’évolution lente. Les
complications qui émaillent sont évolution sont liées à trois éléments qui la composent.
1) Syndrome tumoral
-Possibilité de localisations extra-ganglionnaires :
Pulmonaires avec infiltrat interstitiel
Pleurales avec épanchement
Digestives avec diarrhée voire malabsorption
Hépatiques responsables de syndrome rétentionnel biologique voire d’ictère.
-Adénopathies rarement compressives. La modification de leur caractère clinique : taille
importante, consistance plus dense, résistance au traitement, doit faire évoquer, et chercher
une biopsie, un syndrome de Richter c’est à dire la transformation en LMNH.
-Possibilité de transformation lymphoblastique avec tableau d’une leucémie aiguë
lymphoblastique avec cytopénie.
19
2) Perturbations immunitaires
-Le déficit immunitaire :
Il est constant, dès le début de l’affection, le sujet est incapable de s’immuniser contre
certains antigènes. Les infections broncho-pulmonaires, urinaires et cutanées sont
fréquentes. Elles constituent la principale cause de décès. Elles sont de tous types :
bactériennes, virales, fongiques et parasitaires du fait des perturbations de l’immunité
humorale et cellulaire. Les vaccins vivant atténués sont donc contre-indiqués.
-Des manifestations auto-immunes :
Elles sont fréquentes : anémie hémolytique à Coombs positif ou simple positivité du test de
Coombs voire seulement présence d’agglutinines irrégulières ; des thrombopénies
immunologiques sont possibles, dont l’origine immunologique est toujours difficile à
affirmer.
-Une fréquence accrue de cancers épithéliaux
En fait les données épidémiologiques de qualité confirmant cette fréquence accrue
manquent.
3) L’insuffisance médullaire
Plusieurs mécanismes concourent à l’apparition de cytopénie, qu’il s’agisse d’anémie ou de
thrombopénie :
-Hypersplénisme
-Processus auto-immuns, pratiquement toujours sous-tendus par une insuffisance
médullaire, qui reste de mauvais pronostic.
20
F. Pronostic
1) Les stades anatomo-cliniques
La classification de Binet :
-Stade A : moins de 3 aires ganglionnaires atteintes cliniquement (5 aires au total : cervicale,
axillaire, inguinale, splénique, hépatique)
-Stade B : 3 aires ou plus, médiane de survie : 5 ans
-Stade C : anémie inférieure à 11g/dl ou thrombopénie inférieure à 100G/l
La classification de RAI
-Stade 0 : forme médullo-sanguines pures
-Stade I : stade 0 avec adénopathies
-Stade II : stade 0 ou I avec splénomégalie ou hépatomégalie
-Stade III : stade 0, I ou II avec anémie inférieure à 10g/dl
-Stade IV : stade 0, I, II ou III avec thrombopénie inférieur à 100G/l
2) Autres éléments pronostiques
Certains éléments évolutifs échappent aux classifications anatomo-cliniques, ou peuvent les
compléter :
- Les anciennes formes à infiltrat diffus dense à la biopsie ostéo-médullaire et les formes
CD23 négatif sont de mauvais pronostic. De même, un temps de doublement rapide de la
lymphocytose, un taux élevé de cellules prolymphocytaires circulantes sont plutôt de
mauvais pronostic. Actuellement, de nouveaux marqueurs ont permis de montrer une
différence considérable en termes de pronostic et de démembrer les stades A : il s’agit des
anomalies chromosomiques, du marqueur CD38, l’étude mutationnelle du gêne VH et
l’expression de ZAP70.
- Les cancers, lymphomes (Richter) peuvent par contre apparaître quel que soit le stade.
- La non réponse au traitement cytostatique est elle aussi péjorative.
21
II.
LYMPHOMES MALINS13,14
A. Définition
Les LNH se développent à partir de cellules lymphoïdes de lignées B (85 % des cas) ou plus
rarement T (15 % des cas). Bien que présentant des caractéristiques communes, ils
regroupent de nombreuses entités différentes, en particulier aux plans clinique,
histologique, évolutif, pronostique et thérapeutique. Les LNH se présentent le plus souvent
avec une atteinte ganglionnaire. Mais dans 40 % des cas, il existe une atteinte extraganglionnaire, associée ou isolée. Il peut s’agir notamment d’une atteinte digestive, cutanée,
ORL, testiculaire ou cérébrale.
On distingue, au sein des LNH, les formes « agressives » des formes « indolentes »,
caractérisées par des comportements cliniques et des modes évolutifs différents, qui guident
l’approche thérapeutique :
Les lymphomes agressifs (de haut grade de malignité) représentent 50 à 60 % des
LNH et sont caractérisés par leur présentation plus symptomatique et d’installation
rapide (en quelques semaines). Ils requièrent une prise en charge thérapeutique dès
leur diagnostic, car en l’absence de traitement leur pronostic est rapidement
défavorable. En revanche, une prise en charge rapide permet une guérison dans
nombre de cas.
Les lymphomes indolents (de faible grade de malignité) représentent 40 à 50 % des
LNH et sont de présentation pauci symptomatique et de développement lentement
progressif (habituellement plusieurs mois voire plusieurs années). La prise en charge
initiale peut reposer sur une stratégie de surveillance car le pronostic à long terme
des formes d’évolution indolente ne semble pas dépendre de la précocité du
traitement. Lorsqu’un traitement est instauré, il peut conduire à une rémission de la
maladie. Les rechutes sont fréquentes mais l’amélioration récente du pronostic
22
confère à de nombreux patients une survie proche de celle de sujets indemnes,
notamment si le diagnostic est porté après la tranche d’âge 60- 65 ans. Un lymphome
indolent peut se transformer en lymphome agressif (15 à 40 % des cas selon
l’histologie initiale).
L’agressivité clinique est corrélée au diagnostic histologique du lymphome.
Les formes histologiques les plus fréquentes sont :
Pour les LNH agressifs : le lymphome diffus à grandes cellules B (environ 60 % des
formes agressives) ;
Pour les LNH indolents : le lymphome folliculaire, toujours de type B (environ 80 %
des formes indolentes). Une liste des principales formes histologiques des
lymphomes est proposée en annexe.
Situations pathologiques prédisposant à l'apparition d'un LMNH :
• maladies auto-immunes diverses
• syndrome de Gougerot Sjögren
• allogreffe d'organes avec immunosuppression
• infection par le VIH
LMNH viro-induits :
• lymphome de Burkitt Africain lié au virus d'Epstein Barr
• lymphome B agressifs (grandes cellules B, Burkitt et primitif cérébraux) du VIH
• lymphome T de l'adulte au Japon lié au virus HTLV 1
• lymphome MALT splénique et VHC
Un modèle de lymphome secondaire à une stimulation antigénique chronique :
• Lymphome Malt digestif et Hélicobacter pilori
B. Epidémiologie
23
En 2010, en France, environ 10 800 nouveaux cas de lymphome non hodgkinien (LNH)
auraient été diagnostiqués. Les LNH représentent 3 % de l’ensemble des cancers et se
situent au 7e rang des cancers les plus fréquents chez l’homme et au 6e rang chez la femme.
L’incidence augmente notablement après l’âge de 65 ans, mais les LNH s’observent à tout
âge, y compris chez l’enfant et l’adolescent.
Chez l’adulte, il existe une légère prédominance masculine (54 % des cas). L’âge médian lors
du diagnostic est globalement de 64 ans chez l’homme et de 70 ans chez la femme.
Le pronostic global est très variable selon les différentes formes histologiques. Par exemple,
pour les deux formes histologiques les plus fréquentes, la survie relative à 5 ans se situe aux
alentours de 50 % pour les lymphomes diffus à grandes cellules B et de 76 % pour les
lymphomes folliculaires. 3 700 décès annuels, dont 54 % chez l’homme, leur sont
imputables, ce qui représente 2,5 % des décès par cancer.
C. Physiopathologie
Ce sont des maladies clonales (prolifération incontrôlée de cellules malignes issues d’une
même cellule-mère). A chaque étape de la différenciation lymphocytaire peuvent survenir
les évènements oncogéniques responsables de la malignité : chaque lymphome correspond
ainsi à une contre-partie cellulaire normale : ceci est à la base de la classification anatomopathologique.
Pour les lymphocytes B, une migration se produit de la moelle osseuse vers les organes
lymphoïdes périphériques, siège de la réponse immune dépendante de l’antigène : cette
maturation s’accompagne de modifications morphologiques, de l’acquisition d’antigènes de
différenciation regroupés selon leur « cluster de différentiation » ou CD (CD20 en
particulier), et de la capacité à synthétiser les immunoglobulines. On distingue ainsi les
lymphocytes B en fonction de leur degré de maturation, et notamment selon qu’ils se
24
situent avant, pendant ou après le passage dans le centre germinatif (ou follicule) du
ganglion.
Pour les lymphocytes T et les cellules Natural Killer ou NK, un processus analogue se déroule
de la moelle et du thymus vers les organes périphériques, notamment les zones interfolliculaires du ganglion et la peau, avec acquisition de marqueurs tels que les CD3, CD4
(cellules T auxiliaires de la réponse immune), CD8 (T suppresseurs), et la capacité à
synthétiser le récepteur T pour l’antigène ou TCR.
L’oncogenèse est liée à des modifications génotypiques et phénotypiques de la cellule
lymphoïde, à la base des techniques modernes de diagnostic : un mécanisme fréquent est la
translocation d’un oncogène normalement silencieux au contact d’un gène actif dans les
cellules lymphoïdes, par exemple codant pour les immunoglobulines, aboutissant à la
création d’un gène hybride qui code pour une protéine dérégulant l’homéostasie cellulaire,
anti-apoptotique ou proliférative. Les évènements oncogéniques sont le plus souvent
inconnus.
D. Diagnostic
Le diagnostic du LNH se fait sur une biopsie ganglionnaire ou d’un organe atteint. Les
LNH subissent une classification selon plusieurs critères morphologique (en microscopie
optique), immuno-histochimique, biologie moléculaire, cytogénétique.
Cette classification est évolutive en fonction des connaissances physiopathologiques et
des nouvelles techniques du marché.
Les syndromes lymphoprolifératifs sont répertoriés et classés en fonctions des antigènes
de surfaces, de la cytogénétique, de la biologie moléculaire en plus de caractéristique
cliniques (voir annexe de classification validé par l’OMS).
1) Diagnostic clinique
25
Adénopathie périphérique :
- de taille > à 2cm
- indolore
- non satellite d’un épisode fébrile transitoire
- > à un mois
- splénomégalie associée
Fièvre au long cours qui est > à 38°C pendant plus de 3 semaines et survenue de
manière inexpliquée.
Prurit inexpliqué
Asthénie codée par le score OMS :
0-Capable d'une activité identique à celle précédent la maladie, sans aucune restriction
1-Activité physique diminuée mais ambulatoire et capable de mener un travail
2-Ambulatoire et capable de prendre soin de soi, incapable de travailler. Alité moins de 50 %
de son temps
3-Capables de seulement quelques soins personnels. Alité ou en chaise plus de 50 % du
temps
4-Incapable de prendre soin de lui-même, alité ou en chaise en permanence
Amaigrissement > à 10% du poids dans les 6 mois précédents
26
Trois tableaux d’urgences révélateurs :
- Un syndrome cave supérieur rapidement progressif (œdème pelvien, turgescence des
jugulaires, circulation veineuse collatérale thoracique)
- Une masse abdominale d’évolution rapidement progressive, notamment révélatrice d’un
lymphome de Burkitt chez l’enfant ou le jeune adulte (douleurs abdominales, syndrome
occlusif, compression veineuse)
- Syndrome neurologique de compression médullaire
2) Diagnostic biologique (aucun signe n’est obligatoire ni spécifiques de lymphome)
-Signes inflammatoires (VS>40 et les autres signes)
-Hémogramme (+/- insuffisance médullaire, cellules lymphomateuses circulantes)
-Bilan biochimique (fonction rénale et hépatique, uricémie, calcémie, LDH+++)
-Bilan immunologique (électrophorèse des protides et immunofixation, recherche d’autoanticorps)
-Bilan sérologique VIH, HCV, HTLV, EBV
-Myélogramme
3) Conduite à tenir en présence d’adénopathie(s) suspecte(s) d’être lymphomateuse
27
Il faut réaliser une ponction ganglionnaire pour orienter le diagnostic. L’étude du ganglion
prélevé comportera :
a/ un examen d’anatomopathologie classique distinguant :
-Le lymphome de Hodgkin, caractérisé par la présence de cellule de Sternberg et d’une
réaction cellulaire qui permet de le classer en différents types.
-Les lymphomes Non-hodgkiniens : l’examen morphologique précise l’architecture de la
tumeur (folliculaire ou diffuse), l’aspect des cellules tumorales (petites ou grandes)
b/ un examen immuno-phénotypique
c/ un examen cytogénétique recherchant les anomalies acquises, clonales, non aléatoires :
-translocation 14-18 des lymphomes folliculaires
-translocation 8-14 des lymphomes de Burkitt
-translocation 11-14 des lymphomes du manteau
Dans tous les cas une congélation du tissu tumoral sera effectuée. Le diagnostic de
lymphome est affirmé à ce stade et son type histologique déterminé.
E. Evolution et pronostic
De nombreux examens vont permettre d’évaluer l’extension et l’évolutivité de la maladie.
1) Examens cliniques
-L’imagerie soit par tomodensitométrie du thorax, abdomen et du pelvis
Soit par tomographie d’émission de photon.
-L’hémogramme : la plupart des lymphomes sont non leucémique et les cellules tumorales
ne sont pas retrouvées dans le sang. Anémie inflammatoire, lymphopénie et polunucléose
neutrophile sont plus fréquents.
28
-La biopsie ostéo-médullaire
-Le bilan hépatique
-Une ponction lombaire dans les lymphomes agressifs et dans certaines localisations
(cerveau, testicules…)
-Au terme du bilan d’extension, le lymphome sera classé selon les différents stades d’Ann
Arbor (voir annexe)
2) Examens biologiques
-LDH
-VS
-CRP
-Fibrinogène
-Electrophorèse des protides (et immunofixation en présence d’un pic).
29
III.
MYELOME MULTIPLE15,16
A. Épidémiologie
Le myélome multiple (MM) ou maladie de Kahler est une prolifération maligne d’un clone
plasmocytaire produisant de manière inadaptée et exagérée une immunoglobuline (Ig) ou
l’un de ses fragments. Le MM représente 1% de l’ensemble des cancers et 10% des
hémopathies malignes. En France, le nombre de nouveaux cas par an se situe entre 3000 et
3500. Son incidence annuelle est de 4/100 000 et augmente en fonction de l’âge (5 pour
100 000 individus à 50 ans et 20 pour 100 000 à 80 ans). L’âge moyen au diagnostic est
d’environ 65 ans. La maladie de Kahler possède un ratio H/F de 3/2.
Son étiologie reste inconnue mais on impute un rôle aux radiations, au benzène et aux
insecticides.
B. Physiopathologie
La maladie évolue en plusieurs phases :
-Le début de la maladie est lié à la survenue d’une translocation chromosomique dans une
cellule lymphoïde B. Cette translocation primaire juxtapose les promoteurs des gènes de
synthèse des Ig (IgH : chromosome 14q32, plus rarement IgL) et un oncogène critique sur le
chromosome partenaire impliqué dans la translocation (cycline D1 sur le 11, cycline D3 sur le
6, FGFR3 sur le 4…). Cette translocation constante est responsable de l’immortalisation de
cette cellule B.
-Lors de la deuxième étape, il va y avoir prolifération lente de cette cellule B pour former un
clone de cellules B identiques produisant la même immunoglobuline ; l’immunoglobuline
monoclonale. Cette phase est asymptomatique et peut durer plusieurs années, on l’appelle
MGUS (=Monoclonal Gammapathy of Uncertain Significance soit gammapathie monoclonale
30
de signification indéterminée). Ce stade n’est pas traité à ce jour mais une surveillance active
est mise en place car seulement 1%/an se transforme en Myélome multiple actif. Durant
cette phase il y a instabilité chromosomique majeure avec apparition d’anomalies
numériques des chromosomes (délétion du chromosome 13…)
-Puis survient la phase active de la maladie liée à l’apparition de nouvelles mutations
chromosomiques (N-ras, c-myc, p-53) qui vont augmenter le pouvoir de prolifération des
cellules tumorales. Cette prolifération est sous la dépendance de cytokines dont l’IL6
(produite par le stroma médullaire). Ces plasmocytes vont sécréter des cytokines (OAF) qui
seront responsables de l’ostéolyse caractéristique de la maladie.
C. Diagnostic
Dans la forme habituelle, le MM associe infiltration plasmocytaire médullaire, présence
d’une Ig monoclonale dans le sérum et/ou les urines et atteinte osseuse.
1) Signes cliniques
1/ Le patient peut être asymptomatique
2/ Lorsque le MM est symptomatique, c’est souvent l’altération de l’état général et les
douleurs osseuses qui dominent le tableau clinique. Les douleurs osseuses sont présentes au
diagnostic chez 70% des patients et intéressent habituellement le squelette axial (rachis,
côtes, bassin). Les douleurs nécessitent la prise d’antalgiques majeurs et retentissent sur les
capacités fonctionnelles des patients. Les fractures pathologiques sont fréquentes alors que
les tuméfactions osseuses (plasmocytomes) sont possibles.
31
3/ L’anémie, qui peut être révélatrice
4/ Les complications peuvent être inaugurales, telles que l’insuffisance rénale,
l’hypercalcémie, les complications osseuses ou infectieuses du fait d’une fréquente
agammaglobulinémie associée et plus rarement une compression médullaire ou un
syndrome d’hyperviscosité.
5/ Le MM en dehors de sa phase terminale n’est pas une maladie fébrile.
6/ Habituellement, il n’existe pas de tuméfactions des organes hématopoïétiques.
2) Signes biologiques
1/ Augmentation de la VS (>100mm). Cette augmentation doit faire penser à un MM en
dehors d’un contexte infectieux ou inflammatoire. Parfois la VS est peu ou pas augmentée et
c’est le cas dans le MM à chaînes légères, non-excrétant, ou lorsque la protéine monoclonale
précipite à basse température (cryoglobuline).
2/ L’hémogramme peut révéler :
- une anémie normochrome, normocytaire, arégénérative. Des rouleaux érythrocytaires sont
observés sur le frottis.
- une leucopénie et une thrombopénie sont rares et de mauvais pronostic, reflétant une
masse tumorale importante. Une pancytopénie franche peut s’installer avec l’évolution de la
maladie.
- il est exceptionnel d’observer des plasmocytes circulants.
32
3/ Anomalies protéiques :
-Protidémie importante liée aux Immunoglobulines monoclonales circulantes. Elle est mise
en évidence lors de la réalisation d’une électrophorèse des protéines sériques (Figure 3) et
urinaires (EPS et EPU).
Figure 3 : Electrophorèse des protéines plasmatiques16
Dans 80% des cas, l’EPS mettra en évidence un pic étroit correspondant à une protéine
monoclonale de type IgG ou IgA migrant dans la zone des gammaglobulines, des bêtaglobulines, plus rarement des alpha-2-globulines (Figure 3).
On peut observer une absence de pic étroit à l’EPS, correspondant au MM à chaines légères
(représente 20% des formes du MM) où l’anomalie sérique usuelle est une
hypogammaglobulinémie.
L’EPS pourra être complétée par un dosage pondéral des Ig mettant en évidence une
augmentation
de
l’Ig
monoclonale
et
un
effondrement
des
autres
classes
d’immunoglobulines.
Cette Ig peut-être :
– complète, sanguine : IgG (55 %), IgA (20 %), IgD (1 %), IgE exceptionnelle ;
– incomplète, sous la forme :
33
• d’une chaîne légère kappa ou lambda (15 à 20 % des cas et la fréquence est deux fois plus
élevée pour le type kappa)
• d’une chaîne lourde ;
• de chaînes légères en excès (15 à 20 % des cas) dans les urines (protéinurie de Bence
Jones)
– non secrétée (très rare, < 1 % des cas) dans le cas de myélome non secrétant.
Cette immunoglobuline peut avoir des effets propres en raison de particularités physicochimiques :
– augmentation de la viscosité sanguine (taux élevé d’immunoglobulines) ;
– précipitation à froid : cryoglobulinémie ;
– précipitation dans les tubules rénaux : néphropathie à cylindres ;
– dépôt dans les tissus responsable d’une amyloïdose ;
– action auto-anticorps, hémolytique, etc.
Les examens nécessaires pour mettre en évidence ce composant monoclonal sont donc :
– l’EPS (qui révèle son existence) ;
– l’immunofixation, examen permettant de définir l’isotype de la chaîne légère et de la
chaîne lourde ;
– l’électrophorèse des protéines urinaires (protéinurie de Bence Jones).
4/ Le myélogramme :
Le myélogramme doit être systématiquement réalisé en cas de suspicion de myélome
multiple.
Il a pour but d’apprécier :
– le degré de prolifération plasmocytaire médullaire (Figure 4) : le seuil de 10 % est retenu
comme significatif ;
– le caractère dystrophique des cellules.
Le phénotypage des plasmocytes médullaires n’est pas indispensable pour le diagnostic. Il
confirmerait le caractère clonal des plasmocytes avec un isotype des chaînes lourdes et
légères identique à celui de l’Ig monoclonale sérique.
34
Le myélogramme doit être complété par l’analyse caryotypique des plasmocytes médullaires
qui a un intérêt pronostique.
Si, exceptionnellement, le myélogramme est normal, il faut, après avoir éliminé un problème
technique, rechercher un plasmocytome extramédullaire.
Figure 4 : Myélogramme d’un patient atteint de MM
Les plasmocytes sont aisément reconnaissables par leur cytoplasme très basophile et leur
noyau ovalaire et excentrés dans la cellule. On note ici une certaine hétérogénéité de taille ;
le plasmocyte au centre présente une chromatine fine et un nucléole. L’infiltration
plasmocytaire médullaire est souvent partielle (persistance de cellules de la lignée
granulocytaire)16.
5/ Autres éléments biologiques du bilan initial :
35
Ils ont pour but :
-de rechercher une complication et dans le suivi des patients : le dosage de la clairance de la
créatinine afin d’évaluer la fonction rénale ainsi que le dosage de la calcémie pour dépiste
l’hypercalcémie.
-d’apprécier le pronostic (Tableau 2).
En pratique courante, il s’agit des dosages de la bêta-2-microglobuline sérique (β2m), de la
C-réactive protéine (CRP) et de la lactico-déshydrogénase (LDH). Il faut y ajouter le dosage
de l’albumine sérique et la recherche des anomalies cytogénétiques.
Liés à l’hôte
Âge élevé
Liés à la tumeur
Masse tumorale
Malignité intrinsèque
Traitement
β2microglobuline sérique élevée
Hémoglobine basse/ thrombopénie
Calcémie élevée
Lésions lytiques étendues
Créatinine sérique élevée
Plasmocytose médullaire élevée
Anomalies chromosomiques
(t (4 ; 14), Del (17p),-13/13q-, hypodiploïdie)
Albumine sérique basse
CRP élevée
LDH élevée
Cytologie plasmoblastique
Chimiorésistance
Tableau 2 : Principaux facteurs de mauvais pronostic
3) Signes radiologiques
Tout patient suspect de MM doit avoir un bilan radiologique osseux. Le bilan comprend des
clichés du crâne, rachis complet, bassin, thorax, et grils costaux, humérus et fémurs. Une
douleur osseuse brutale justifiera à tout moment la réalisation d’une nouvelle radiographie
sur le site douloureux. Il n’est pas indiqué d’effectuer de scintigraphie osseuse
36
contrairement à l’IRM indispensable en cas de suspicion de tassement vertébral. Ce bilan
osseux devra être répété tous les ans.
Les signes radiologiques sont l’ostéoporose (ostéopénie), les lésions ostéolytiques (géodes
ou lacunes) et les fractures. Ces anomalies sont souvent associées mais il est des cas où
l’ostéoporose seule existe, difficile à différencier d’une ostéoporose commune.
10 à 20% des patients n’ont pas de lésions osseuses en radiologie standard (Figure 5 et 6).
Chez ces patients, l’IRM mettra en évidence des lésions myélomateuses dans 50% des cas,
définissant un groupe de patients dont la progression se fera plus rapidement vers un stade
plus avancé. Certains patients présentent des lésions osseuses radiologiques qui sont
cliniquement asymptomatiques.
L’ostéolyse prédomine là où l’hématopoïèse est plus active, notamment au niveau du rachis,
du sternum, des côtes, du crâne et des extrémités proximales du fémur et de l’humérus.
L’étendue des lésions osseuses était un facteur pronostique, pris en compte dans la
classification pronostique de DURIE et SALMON. Mais cette classification n’est plus utilisée
en pratique clinique, on utilise le score ISS (international Staging System) proposé par Greipp
PR (Tableau 3) qui est simplifié par rapport à l’ancienne classification. On ne prend en
compte uniquement les valeurs biologiques concernant l’albuminémie ainsi que la β2
microglobuline.
La reminéralisation sous traitement des lésions osseuses spécifiques est très rare, y compris
chez les patients répondeurs au traitement ce qui justifie en traitement palliatif associé la
prescription de biphosphonates type acide zolédronique administré par voie injectable
pendant au moins 1 an.
37
Figure 5 : Plasmocytome
L’aspect caractéristique d’évidemment vertébral contrastant avec la préservation intralésionnelle de travées osseuses et l’épaississement cortical de la face antérolatérale du corps
vertébral16.
38
Figure 6 : Lésions ostéolytiques à l’emporte-pièce de taille et de forme sensiblement
identiques. Erosion endostée de la corticale par l’une des lésions ostéolytiques au fémur 16.
D. Diagnostic différentiel
Le diagnostic de MM est en règle générale facile à établir
Le problème de diagnostic différentiel réel se situe entre les dysglobulinémies monoclonales
de signification indéterminée (MGUS) et les MM à faible masse tumorale. Aucun moyen ne
permet à ce jour de certifier le caractère bénin d’une dysglobulinémie monoclonale, seule
l’évolution permettra de trancher.
En effet le myélome est en règle générale (99% des cas) précédé d'une gammapathie
monoclonale de signification indéterminée (MGUS), appelé état « prémyélomateux
indolent », qui ne représente pas une urgence mais doit être surveillée. Les MGUS sont 100
fois plus fréquentes que le myélome multiple.
Dans le cas des MGUS, un pic monoclonal modéré est constaté sans aucun signe clinique,
radiologique ou biologique. La présence d'un MGUS est décelée chez 3 à 4% de la population
générale après 50 ans.
Les principaux arguments qualifiant un MGUS sont :
39
La taille du pic qui est généralement inférieur à 30g/L
Une infiltration plasmocytaire osseuse inférieure à 10%
Le caractère asymptomatique
La conservation des immunoglobulines polyclonales
La stabilité dans le temps
La surveillance des MGUS se fait tous les 6 à 12 mois et se base sur un examen clinique, une
EPP sérique et une évaluation de la protéinurie des 24h ainsi qu'une électrophorèse des
protéines urinaires si la protéinurie est significative.
E. Evolution de la maladie de Kahler (Figure 7)
- Les complications osseuses, fractures pathologiques, compressions radiculaire ou
médullaire et l’hypercalcémie sont fréquentes.
- 50% des patients développeront une insuffisance rénale au cours de la maladie, liée à la
toxicité des chaînes légères d’Ig.
- Les infections sont la première cause de décès des patients atteints de MM qui sont
favorisées par le déficit en Ig normales et le traitement par chimiothérapie (à l’origine de
neutropénie)
- Le syndrome d’hyperviscosité est rare dans le MM.
- L’amylose s’observe dans 5 à 15% des MM avec des manifestations neurologiques, rénales,
cardiaques et synoviales (syndrome du canal carpien).
40
Figure 7 : Complications du Myélome16
41
F. Pronostic
Anciennement les facteurs pronostics étaient répartis en deux groupes au sein de la
classification de Durie :
-facteurs non biologiques (âge, masse tumorale, nombres de lésions osseuses)
-facteurs biologiques (concentration sanguine en IgA/IgG, hémoglobine, calcémie,
concentration urinaire en chaîne légères)
Actuellement nous utilisons le score ISS qui évalue le pronostic de la maladie de Kahler en
fonction de facteurs biologiques, de découverte plus récente, qui apparaissent aussi
importants :
- le taux de β2 microglobuline, directement corrélé à la masse tumorale, les formes les plus
sévères correspondant à des taux supérieurs à 4 mg/l. Il est également augmenté au cours
de l’insuffisance rénale, perdant alors sa valeur pronostique.
- L’existence d’anomalies cytogénétiques, en particulier la translocation t(4 ;14), et la
délétion del(17p) qui sont de puissants marqueurs de mauvais pronostic ; de même que la
monosomie ou la délétion du chromosome 13. Ces anomalies cytogénétiques sont classées
dans l’ordre décroissant de mauvais pronostic.
42
Stade I
Albuminémie
Stade II
< 35 g/l ou
≥ 35 g/l
ß2 microglobuline
Stade III
> 3,5- < 5,5 mg/l
< 3,5 mg/l
Médiane de survie
62
< 35 g/l
≥
5,5
mg/l
44
29
(mois)
Tableau 3 : Score ISS (Intenational Staging System)17
D’autres facteurs biologiques apparaissent d’un intérêt pronostique, bien que de moindre
importance :
- le taux sérique d’IL 6, et la C Reactive Protéine, dont le taux est corrélé au taux d’Il6
circulant ;
- le taux de lactico-deshydrogénase (LDH) ;
- le taux de thymidine kinase ;
- le phénotype immunologique des plasmocytes (expression de l’antigène CD10) ;
- la cinétique de la tumeur appréciée par l’index de marquage des plasmocytes
(correspondant au pourcentage des plasmocytes médullaires en phase de synthèse d’ADN
(labeling index par incorporation de thymidine tritiée ou de bromodeoxyuridine) dans des
laboratoires spécialisés.
43
PARTIE n° 2 : Les caractéristiques produits de la
Bendamustine18,19
I.
Aspect chimie thérapeutique
A. Structure chimique
Nom commun : chlorhydrate de bendamustine
Nom chimique : Chlorhydrate de l'acide 5-[bis (2-chloroéthyl) amino]-1-méthyl-1Hbenzimidazole-2-butanoïque
Formule moléculaire et poids moléculaire : C16 H21 Cl2 N3 O2 ∙ HCl, 394,7 g/mole
Formule développée20(Figure 8) :
Méchloréthamine
(Moutarde azoté)
Chaine acide butyrique
Cycle benzimidazole
Figure 8 : Formule de chimique de la Bendamustine20
44
B. Propriétés physico-chimiques
Le chlorhydrate de bendamustine est une poudre blanche à blanc cassé possédant des
propriétés amphotères en raison de la moutarde azotée et de la chaîne latérale d’acide
butyrique. Il a un pH de 2,7 en solution à 1 % (p/v). Le chlorhydrate de bendamustine est
soluble dans les limites physiologiques du pH. De par sa fonction moutarde azoté, la
bendamustine n’est pas stable dans l’eau.
C. Mécanisme d’action
Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédant une activité
originale.
Cet agent antitumoral possède une moutarde azotée, un cycle benzimidazole et une chaine
acide butyrique qui peuvent tous être responsables de son activité cytotoxique.
Ion aziridinium
Figure 9 : Alkylation d’une base Guanine par substitution nucléophile de type 221
Le mécanisme d’action des moutardes azotées commence par la formation d’un ion
aziridinium en libérant un atome de chlore (Figure 9). L’ion aziridinium peut être facilement
attaqué par une espèce nucléophile comme les bases de l’ADN. Cette attaque correspond en
45
une substitution nucléophile de type 2 aboutissant à la formation de deux liaisons
covalentes.
Elle est à l’origine de la formation de liaisons covalentes entre les différentes bases de l’ADN.
La Bendamustine agit donc bien comme un agent alkylant, en induisant des ponts intra et
inter-caténaire au niveau de la chaine de l’ADN. Comparé à d’autres agents alkylants, le
chlorhydrate de bendamustine provoque plus de liaisons covalentes qui semblent être plus
durables et résistantes face à la réparation physiologique de l’ADN.
De plus, le traitement à base de bendamustine conduit à la perturbation de la fonction de
matrice de l’ADN dans sa synthèse. Cette propriété est liée à l’analogie structurale entre le
cycle benzimidazole et les bases puriques mais également pyrimidiques.
L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans de nombreuses
études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulaires tumorales humaines (cancer du
sein, cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules, carcinome ovarien et
différents types de leucémies), et in vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur
de la souris, du rat et d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome,
leucémie et cancer du poumon à petites cellules).
Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur les lignées cellulaires
tumorales humaines différent de celui des autres agents alkylants. La substance active n'a
pas ou très peu montré de résistances croisées dans les lignées cellulaires tumorales
humaines qui ont différents mécanismes de résistance aux médicaments, au moins en partie
en raison de la persistance, comparativement plus longue, de l'interaction avec l'ADN. De
plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de la
bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le
nombre de patients évalué est faible.
Il a également été démontré que la Bendamustine possède un mécanisme d’action différent
des autres agents alkylants par l’activation de dommages de l’ADN induit par le stress,
l’apoptose, l’inhibition des points de contrôle mitotique et l’induction de la catastrophe
mitotique.
46
L’activation du gêne p21 (Cip1/Waf1) et Noxa, responsable de l’apoptose, est fortement
induite par la Bendamustine. Celle-ci conduit également à une phosphorylation unique et
marquée de SER-15, qui est l'un des événements clés de l'apoptose médiée par p53. Dans
SU-DHL-1, il a été prouvé que la bendamustine induisait une augmentation de l’expression
de la protéine BAX induisant l’apoptose médiée par p53. En outre, la bendamustine inhibe
les points de contrôle mitotique et induit une catastrophe mitotique par l'inhibition de
plusieurs gènes liés à la mitose comme polo-like kinase 1, la kinase Aurora A et la cycline B1.
II.
Données pharmaceutiques
A. Présentation du médicament (Figure 10)
Figure 10 : Présentations commerciales du Levact22
47
Le LEVACT® est actuellement commercialisé par le laboratoire Mundipharma et sera
génériqué courant 2017 après accord de la Haute Autorité de Santé23.
La bendamustine est soumis à la tarification T2A avec un prix facturé pour les deux
dosages :
-le dosage à 25mg est facturé 72,63 euros TTC
-le dosage à 100mg est facturé 279,56 euros TTC
Malgré une utilisation récente, la bendamustine tombe dans le domaine public car elle a été
brevetée dans de nombreux pays de l’Union Européenne mais à des dates échelonnées dans
le temps. La prochaine commercialisation d’un médicament générique risque
malheureusement de compromettre toute velléité de nouvelles recherches cliniques
notamment dans le domaine de la pharmacocinétique à moins que des études académiques
ne soient conduites.
B. Composition qualitative et quantitative
LEVACT® 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Il existe deux présentations du médicament. En effet le Levact® peut être contenue dans
deux types de flacons :
-
Un flacon de 26 ml contenant 25 mg de chlorhydrate de bendamustine.
-
Un flacon de 60 ml contenant 100 mg de chlorhydrate de bendamustine
48
1) Liste des excipients
Mannitol.
2) Durée de conservation
3 ans.
La poudre doit être reconstituée immédiatement après ouverture du flacon.
La solution concentrée reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution de
chlorure de sodium à 0,9%.
Solution pour perfusion : après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique a été
démontrée pendant 3,5 heures à 25°C et pendant 2 jours à une température comprise entre
2 et 8°C dans des poches en polyéthylène.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement du
fait de l’absence de conservateurs. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et
conditions de conservation après reconstitution et dilution et avant utilisation relèvent de la
seule responsabilité pharmaceutique.
3) Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
4) Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon (verre brun de type I) de 26 ml ou de 60 ml muni d'un bouchon en caoutchouc
maintenu par une capsule d'aluminium à usage unique.
49
-un flacon de 26 ml contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine, en boîtes de 5 et 20
flacons.
-un flacon de 60 ml contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine, en boîtes de 5
flacons.
5) Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Lors de la manipulation du LEVACT®, l'inhalation, le contact avec la peau ou les muqueuses
doivent être évités (port de gants et de vêtements de protection) car il s’agit d’un
médicament mutagène cancérogène reconnu appartenant à la classification NIOSH1 des
produits chimiques.
Les parties du corps contaminées doivent être soigneusement rincées avec de l'eau et du
savon ; les yeux doivent être rincés avec une solution saline physiologique.
Il est indispensable de travailler sous un isolateur ou à défaut une hotte à flux d’air laminaire
vertical (PSM2) afin d’améliorer les conditions de stérilité ainsi que la protection du
personnel manipulant l’agent cytotoxique.
Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produits antinéoplasiques.
La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l'eau pour
préparations injectables, puis diluée dans une solution de chlorure de sodium pour
préparations injectables à 0,9 % et ensuite administrée en perfusion par voie intraveineuse.
Les conditions d'asepsie et de sécurité exigées pour une injection intraveineuse doivent être
respectées.
Reconstitution
50
Le flacon de LEVACT® contenant 25 mg de chlorhydrate de bendamustine est reconstitué en
mélangeant par agitation la poudre du flacon avec 10 ml d'eau pour préparations
injectables.
Le flacon de LEVACT®, contenant 100 mg de chlorhydrate de bendamustine est reconstitué
en mélangeant par agitation la poudre du flacon avec 40 ml d'eau pour préparations
injectables.
La solution à diluer reconstituée contient 2,5 mg/ml de chlorhydrate de bendamustine. La
solution doit être limpide et incolore.
Dilution
Dès qu'une solution claire est obtenue (généralement après 5 à 10 min), il est recommandé
de diluer immédiatement la totalité de la dose de LEVACT® dans une solution de NaCl à 0,9
% pour produire une solution finale dans environ 250 ml.
Le LEVACT® ne doit être dilué qu'avec une solution de NaCl à 0,9 % et aucune autre solution
injectable.
Administration
La solution doit être administrée en perfusion de 30 à 60 minutes par perfusion
intraveineuse.
Les flacons sont à usage unique.
Tout produit non utilisé (matière 1ère ou produit fini dilué) doit être éliminé conformément à
la réglementation en vigueur c’est-à-dire par incinération à 1200°C conformément à l’arrêté
de février 2006 relatif à l’élimination des produits chimiques à risques.
51
C. Indication
-Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stades Binet B ou C) des
patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée.
-Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent en progression,
pendant ou dans les 6 mois, chez des patients ayant reçu un traitement par rituximab seul
ou en association.
-Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III du
score ISS) en association avec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont
pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie
au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant du thalidomide ou
du bortézomib.
D. Posologie et mode d’administration
Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes
Ce traitement doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté en
matière de chimiothérapie anticancéreuse.
L'insuffisance médullaire est liée à l'augmentation de la toxicité hématologique induite par la
chimiothérapie.
52
Le traitement ne doit pas être débuté si le taux de leucocytes et/ou de plaquettes
chute à des valeurs respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl.
Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocytes et/ou de
plaquettes devient respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl.
Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et de plaquettes a
atteint des valeurs respectivement > 4 000/µl et > 100 000/µl.
Le Nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14ème et le 20ème jour avec une
régénération survenant après 3 à 5 semaines.
Une surveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandée entre les
cycles de traitement.
En cas de toxicité non hématologique, la réduction de doses doit se baser sur les plus
mauvais grades CTC du cycle précédent. Il est recommandé une diminution de dose de 50 %
en cas d'apparition d'une toxicité de grade 3 et une interruption du traitement en cas
d'apparition d'une toxicité de grade 4.
Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculée individuellement, doit
être administrée à J1 et J2 du cycle de traitement respectif.
E. Contre-indication
· Hypersensibilité au chlorhydrate de bendamustine ou à l'un des excipients.
· Allaitement.
· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl).
· Ictère.
53
· Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numération formule sanguine (le
taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl).
· Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement.
· Infections, notamment en cas de leucopénie.
· Vaccination contre la fièvre jaune.
F. Mise en garde spéciale et précaution d’emplois
Myélosuppression
Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenter une
myélosuppression.
Dans le cas d'une myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, plaquettes,
hémoglobine et polynucléaires neutrophiles doivent être surveillés au moins une fois par
semaine.
Avant d'initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocytes et/ou de plaquettes
sont : > 4 000/µl ou > 100 000/µl.
Infections
Des infections telles que pneumonies et septicémies ont été rapportées. Dans de rares cas,
l'infection a été associée à une hospitalisation, un choc septique et au décès. Les patients
présentant une neutropénie et/ou une lymphopénie induite par le traitement avec le
chlorhydrate de bendamustine, sont plus prédisposés aux infections. Les patients présentant
une myélosuppression induite par le chlorhydrate de bendamustine, doivent être informés
de contacter leur médecin si des symptômes ou signes d'infection tels que fièvre, difficultés
respiratoires apparaissent.
54
Réactions cutanées
Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles que rash, toxidermie,
exanthème bulleux. Certains événements ont été observés lorsque le chlorhydrate de
bendamustine était administré en association avec d'autres agents anticancéreux. De ce fait,
la responsabilité de Levact® est incertaine. Lorsqu'une réaction cutanée apparaît, elle peut
s'étendre et s'aggraver au cours des administrations suivantes. Si les réactions cutanées
s'étendent, le traitement par Levact® doit être suspendu ou interrompu. Dans le cas où le
traitement par le chlorhydrate de bendamustine est suspecté d'avoir induit des réactions
cutanées sévères, il doit être interrompu.
Patients présentant des troubles cardiaques
Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doit être surveillée
attentivement et une supplémentation en potassium doit être administrée lorsque la
kaliémie est < 3.5 meq/l, et un ECG doit être réalisé.
Nausées, vomissements
Un traitement antiémétique classiquement composé de sétrons per os ou IV doit être
administré pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements.
Syndrome de lyse tumorale
Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale, associé au traitement par Levact® a
été rapporté au cours du traitement.
Ce syndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1ère administration de Levact®, et
sans intervention, le syndrome de lyse tumorale peut entraîner une insuffisance rénale aiguë
et le décès.
Les mesures préventives comportent une volémie adéquate et une surveillance rapprochée
du bilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium et en acide urique.
55
L'utilisation de l'allopurinol pendant une à deux semaines en début de traitement par
Levact® doit être considérée mais il n'est pas forcément un traitement standard. Par ailleurs,
plusieurs cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont
été rapportés lors de l'administration concomitante de la bendamustine et de l'allopurinol.
Anaphylaxie
Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont été observées
fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sont généralement modérés et
incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et
anaphylactoïdes ont été observées.
Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômes suggérant une réaction à
la perfusion après le premier cycle de traitement.
Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayant présentés des
réactions
à
la
perfusion,
des
mesures
préventives
incluant
l'administration
d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticoïdes au cours des cycles de traitement
suivants doivent être mis en œuvre.
Contraception
Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène. Les femmes ne doivent pas
débuter une grossesse pendant le traitement.
Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois
après la fin de celui-ci.
Extravasation
En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L'aiguille doit être
retirée après une aspiration courte. La zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit
être surélevé. L'intérêt d'un traitement additionnel comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas
été clairement établi.
56
G. Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation de Levact® chez la femme
enceinte. Lors des études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine s'est révélé
embryo-fœtotoxique, tératogène et génotoxique.
Levact® ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si absolument nécessaire.
La mère doit être informée sur les risques encourus par le fœtus. Si le traitement par Levact®
est absolument nécessaire pendant la grossesse ou si celle-ci survient au cours du
traitement, la patiente doit être informée sur les risques qu'encourt l'enfant à naître et elle
doit être attentivement surveillée.
La possibilité d'une consultation génétique devra être envisagée.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces
avant et pendant le traitement par Levact®.
Les hommes traités par Levact® doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant pendant le
traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent être informés de la
possibilité de conservation de leur sperme auprès d’un CECOS avant le traitement en raison
du risque d'infertilité irréversible au cours du traitement par Levact®.
Allaitement
Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n'est pas connu. Par
conséquent, Levact® est contre-indiqué pendant l'allaitement.
L'allaitement doit être arrêté en cas de traitement par Levact®.
57
H. Effets indésirables (Tableau 4)
Très fréquents (≥1/10)
Infections (sans autres précisions)
Leucopénie (sans autres précisions)
Thrombopénie
Nausées, vomissements
Inflammation
des
muqueuses,
taux
d'hémoglobine,
fatigue, fièvre
Diminution
du
augmentation de la créatinine et de l'urée
Fréquent (≥1/100, <1/10)
Syndrome de lyse tumorale
Hémorragie, anémie, neutropénie
Réaction d'hypersensibilité (sans autres
précisions)
Insomnie
Troubles
cardiaques,
tels
que
palpitations, angine de poitrine, arythmie
Hypotension, hypertension
Insuffisance pulmonaire
Diarrhée, constipation, stomatite
Alopécie, troubles cutanés (sans autres
précisions)
58
Aménorrhée
Douleur, frissons, déshydratation, anorexie
Augmentation du taux des ASAT/ALAT, des
phosphatases alcalines, de la bilirubine,
hypokaliémie
Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)
Rare (≥1/10 000, <1/1000)
Epanchement péricardique
Septicémie
Réaction
anaphylactique,
réaction
anaphylactoïde
Somnolence, aphonie
Insuffisance circulatoire aiguë
Erythème,
dermatite,
prurit,
éruption
maculo- papuleuse, rash, hyperhidrose
Très rare (<1/10 000)
Pneumopathie atypique primaire
Hémolyse
Choc anaphylactique
Dysgueusie
neuropathie
syndrome
paresthésie,
sensorielle
périphérique,
anticholinergique,
troubles
59
neurologiques, ataxie, encéphalite
Tachycardie,
infarctus
du
myocarde,
insuffisance cardiaque
Phlébite
Fibrose pulmonaire
Hémorragie
œsophagienne,
hémorragie digestive
Infertilité
Défaillance multi-organe
Tableau 4 : Répartition des effets indésirables de la Bendamustine en fonction de leurs
fréquences de survenue.
Un petit nombre de cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques
épidermiques ont été rapportés chez les patients traités par de la bendamustine en
association avec l'allopurinol ou en association avec l'allopurinol et le rituximab.
Le ratio CD4/CD8 peut être diminué. Une diminution du nombre des lymphocytes a été mise
en évidence. Chez les patients immunodéprimés, le risque d'infection peut être augmenté
(par exemple avec le virus du zona).
Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés de nécrose ont été
rapportés ainsi que des nécroses toxiques épidermiques, un syndrome de lyse tumorale et
une anaphylaxie.
60
Des cas de tumeurs secondaires ont été rapportés incluant un syndrome myélodysplasique,
des pathologies myéloprolifératives, une leucémie myéloïde aiguë et un carcinome
bronchique. La relation avec le traitement par Levact® n'a pas été déterminée.
I. Surdosage
Après administration par perfusion de 30 minutes de Levact® une fois toutes les 3 semaines,
la dose maximale tolérée (DMT) a été de 280 mg/m2. La survenue d'évènements cardiaques
de grade II CTC, compatibles avec les modifications de l'ECG de type ischémique a été
considérée comme dose-limitante.
Dans une étude postérieure avec une perfusion de 30 minutes à J1 et J2 toutes les 3
semaines, la DMT a été de 180 mg/m2. La toxicité dose-limitant était une thrombopénie de
grade IV. La toxicité cardiaque n'a pas été dose-limitante avec ce schéma d'administration.
Mesures à prendre
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Pour contrecarrer efficacement les effets indésirables
d'ordre hématologique, une greffe de moelle osseuse et des transfusions (plaquettes, culots
globulaires) ou l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être
réalisées.
Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans une faible
mesure.
61
PARTIE 3 : Place de la Bendamustine dans l’arsenal
thérapeutique
I.
Efficacité et tolérance24
La bendamustine a été utilisée en République Démocratique Allemande depuis les années
1970 et a obtenu une AMM en Allemagne en 2003 dans la leucémie lymphoïde chronique, le
lymphome non hodgkinien et le myélome multiple. Aux Etats-Unis, la bendamustine a été
approuvée en 2007 dans la leucémie lymphoïde chronique et en 2008 dans le lymphome
non hodgkinien.
En France, cette spécialité fait l’objet d’autorisations temporaires
d’utilisation nominatives depuis novembre 2005. Une demande d’AMM selon une procédure
décentralisée a été soumise en novembre 2007 en Europe dans les 3 indications validées en
Allemagne. Deux de ces indications ont fait l’objet d’un arbitrage par l’EMA (lymphome non
hodgkinien et myélome multiple).
A. Leucémie lymphoïde chronique
Le dossier déposé comporte :
- trois études de phase I/II,
- deux études de phase II disponibles uniquement sous forme de résumés à des congrès
(Fisher, ASH 2009, résumé 205 ; Fisher, ASH 2008, résumé 330).
- une étude de phase III comparative (02CLLIII). Seule l’étude de phase III est analysée ciaprès.
Efficacité : étude 02CLLIII1 [25]
62
Etude randomisée ouverte ayant comparé l'efficacité et la tolérance de la bendamustine à
celles du chlorambucil en première ligne de traitement chez 319 patients ayant une
leucémie lymphoïde chronique de stade B ou C de la classification de Binet.
L’efficacité et la tolérance de la bendamustine à la posologie de 100 mg/m2 IV à J1 et J2
toutes les 4 semaines ont été évaluées dans une étude randomisée ouverte versus
chlorambucil à la posologie de 0,8 mg/kg per os, à J1 et J15 toutes les 4 semaines chez 319
patients ayant une leucémie lymphoïde chronique de stade B ou C de la classification de
Binet non préalablement traitée. L’âge médian des patients était de 63 ans dans le groupe
bendamustine et de 66 ans dans le groupe chlorambucil. Deux tiers des patients étaient en
bon état général (indice de performance OMS 0) et un tiers avaient un état général
conservé. Cette étude n’a pas inclus spécifiquement des patients correspondant au libellé de
l’indication de l’AMM (« pour lesquels une polychimiothérapie comportant de la fludarabine
n’était pas appropriée »). Les résultats disponibles sont ceux d’une troisième analyse
intermédiaire prévue au protocole qui a donné lieu à l’arrêt de l’étude. Le pourcentage de
réponse globale (premier critère principal) a été plus élevé dans le groupe bendamustine
(68% dont 31% de réponse complète) que dans le groupe chlorambucil (31% dont 2% de
réponse complète), p<0,0001. La médiane de survie sans progression (deuxième critère
principal) a été plus longue dans le groupe bendamustine que dans le groupe chlorambucil
(21,5 mois versus 8,3 mois, p<0,0001) soit un gain de 13,2 mois. Les valeurs observées sur
ces deux critères sont vraisemblablement surestimées compte tenu de l'arrêt de l'étude lors
d'une analyse intermédiaire. La médiane de survie globale n’a pas différé entre les 2
groupes à la date de l’analyse intermédiaire. Les événements indésirables de grades 3-4 ont
été plus fréquents avec la bendamustine qu’avec le chlorambucil (52,8% vs 31,1%) en
particulier les événements indésirables hématologiques (40,4% vs 19,2% dont neutropénie :
23% vs 10,6%) et les infections (8,7% vs 3,3%).
B. Lymphome non hodgkinien
Seules les données en rapport avec l’indication de l’AMM ont été retenues. Il s’agit de 3
études non comparatives : 2 études de phase II (SDX105-01et 2007002) et une étude de
phase III (SDX105-03).
63
L’étude non comparative de phase II SDX105-01 a évalué l’efficacité et la tolérance de la
bendamustine administrée à la posologie de 120 mg/m2/j IV à J1 et J2 tous les 21 jours
pendant au minimum 6 cycles dans une population hétérogène de patients ayant un
lymphome non hodgkinien indolent ou à cellules B transformées et préalablement traités.
L’étude non comparative de phase II 2007002 a évalué l’efficacité et la tolérance de la
bendamustine administrée à la posologie de 120 mg/m2/j IV à J1 et J2 tous les 21 jours
pendant 3 à 6 cycles chez des patients ayant un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B
de bas grade ou un lymphome à cellules du manteau (LCM) histologiquement confirmé et en
rechute.
Efficacité et tolérance : étude SDX105-033
L’efficacité et la tolérance de la bendamustine, à la posologie de 120 mg/m2 I.V. à J1 et J2
tous les 21 jours, ont été évaluées dans une étude de phase III non comparative chez 100
patients ayant un lymphome non hodgkinien indolent et en progression, pendant ou dans
les 6 mois après un traitement antérieur par rituximab seul ou en association.
Le
pourcentage de réponse globale a été de 75% dont 14% de réponse complète avec une
durée médiane de la réponse de 40 semaines (critères principaux). La médiane de survie
sans progression a été de 40 semaines. La médiane de survie globale n’est pas disponible.
Des arrêts de traitement pour événements indésirables ont été rapportés chez 31% (31/100)
des patients. Les événements indésirables ayant conduit fréquemment à un arrêt de
traitement ont été : thrombocytopénie (9%), fatigue (6%) et neutropénie (4%).
C. Myélome multiple
Une étude (94PB01) comparative de phase III a été présentée dans le dossier.
Efficacité et tolérance : étude 94PB01
64
L’efficacité et la tolérance de la bendamustine en association à la prednisolone (BP) ont été
comparées à l’association melphalan + prednisolone (MP) dans une étude de phase III
ouverte randomisée réalisée chez des patients atteints de myélome multiple de stade II en
progression ou de stade III selon la classification de Durie-Salmon et non préalablement
traités. Cette étude ayant été arrêtée prématurément du fait d’un recrutement trop lent, les
données disponibles sont issues d’une analyse ayant porté sur 131 patients. Cette étude n’a
pas inclus spécifiquement des patients correspondant au libellé de l’indication de l’AMM
(âgés de plus de 65 ans, non éligibles à une greffe autologue de cellules souches et ayant une
neuropathie au moment du diagnostic excluant l’utilisation de traitement comportant du
thalidomide ou du bortézomib).
Le temps médian jusqu’à échec du traitement (critère
principal) a été plus long avec l’association bendamustine + prednisolone qu’avec melphalan
+ prednisolone (14 mois versus 9 mois ; p = 0,016). La durée de la rémission chez les patients
a été de 18 mois dans le groupe BP versus 12 mois dans le groupe MP (p = 0,018).
En revanche, il n’a pas été observé de différence entre les groupes BP et MP en termes de : médiane de survie sans progression : 15 mois vs 12 mois, NS - médiane de survie globale : 35
mois vs 33 mois, NS - pourcentage de réponse globale : 75% dont 32,4% de réponse
complète vs 68,2% dont 11,1% de réponse complète ; NS.
Dans une analyse post-hoc réalisée dans le sous-groupe des patients de plus de 65 ans
(tranche d’âge correspondant au libellé de l’indication AMM), une différence en faveur de la
bendamustine a été observée sur le temps médian jusqu'à échec du traitement (13 mois vs 9
mois ; p=0,011) et sur la médiane de survie sans progression (18 mois vs 11 mois ; p=0,017).
Les événements observés plus fréquemment dans le groupe BP que dans le groupe MP ont
été des nausées et vomissements de grade 3 (12% versus 0%) et des leucopénies (40% vs
31%). Des infections de grades 3-4 (12% vs 12%) et des thrombocytopénies (13,2% vs 14,4%)
ont été rapportés avec une fréquence comparable dans les 2 groupes.
II.
Amélioration du service médical rendu24
A. Leucémie lymphoïde chronique
65
Le LEVACT® apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par
rapport au chlorambucil en termes d’efficacité dans le traitement des patients ayant une
leucémie lymphoïde chronique lorsqu’une polychimiothérapie comportant de la fludarabine
n’est pas appropriée.
B. Lymphome non hodgkinien
En dépit des limites méthodologiques des études non comparatives, mais considérant l’effet
et la tolérance observés par rapport à la prise en charge actuelle, la Commission de la
Transparence attribue au LEVACT® une amélioration du service médical rendu modérée
(ASMR III) dans la stratégie thérapeutique du lymphome non hodgkinien indolent en
progression après un traitement par rituximab.
C. Myélome multiple
Compte tenu de la faible qualité de la démonstration (étude arrêtée prématurément, choix
non pertinent du critère principal et absence de comparaison directe aux traitements de
référence), la Commission considère que le LEVACT® en association avec la prednisone
n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à la prise en
charge thérapeutique habituelle du myélome multiple en première ligne. Néanmoins, du fait
de son absence de neurotoxicité, la Commission considère que cette spécialité représente
un moyen thérapeutique supplémentaire utile chez des patients de plus de 65 ans qui ne
sont pas éligibles à une greffe autologue et à un traitement comportant du thalidomide ou
du bortézomib.
III.
Place au sein de la stratégie thérapeutique24
A. Leucémie lymphoïde chronique
66
La décision de traiter le patient (ou d’attendre) dépend de l’état général du patient (âge et
comorbidités), du stade de la maladie et de la présence de marqueurs de mauvais pronostic
(temps de doublement des lymphocytes périphériques inférieur à 12 mois, β2-µglobuline
élevée, mutation p53, …). Les cas les plus nombreux de la maladie, c’est à dire les stades A
(Binet) ou 0, I, II (Rai), sont asymptomatiques et ne justifient pas de traitement spécifique.
Lorsqu’un traitement de la LLC est entrepris, il fait appel en première ligne à :
- un alkylant : chlorambucil associé ou non aux corticoïdes, cyclophosphamide ;
- un analogue des purines, en particulier le phosphate de fludarabine (seul ou associé), qui
peut être utilisé en première ou en seconde intention ;
- des associations de type COP ou CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) ; CHOP
(cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone) ;
- un anticorps monoclonal (rituximab).
L’autogreffe de cellules souches peut être proposée notamment chez des sujets jeunes
ayant obtenu une rémission complète.
Chez les patients avec peu de comorbidités, le traitement de référence en première ligne est
l’association rituximab + fludarabine + cyclophosphamide (R-FC)26,27.
L’alemtuzumab est utilisé en cas de maladie réfractaire ou de progression précoce,
notamment en cas de délétion 17p.
Pour les rechutes ultérieures, d’autres traitements seront administrés comme la
bendamustine. Des données préliminaires, non validées par l’AMM de la bendamustine,
suggèrent une efficacité de la bendamustine en association au rituximab28.
Chez les sujets ayant des co-morbidités, le traitement habituel de première ligne est le
chlorambucil. Une étude récente a montré qu’un traitement par fludarabine seule
n’apportait pas de bénéfice supplémentaire en survie globale par rapport à une
monothérapie par chlorambucil chez les sujets de plus de 65 ans29. Les alternatives
disponibles sont des associations à base de purine à dose réduite (fludarabine +
cyclophosphamide ou R-FC ou pentostatine + cyclophosphamide + rituximab) ou la
bendamustine.
Le LEVACT® représente une nouvelle modalité validée dans la prise en charge des patients
atteints de leucémie lymphoïde chronique et qui ne sont pas éligibles à une
polychimiothérapie comportant de la fludarabine.
67
B. Lymphome non hodgkinien
Les LNH dits indolents ont pour type les lymphomes folliculaires, qui sont diagnostiqués à un
âge médian de 60 ans environ, à un stade disséminé III ou IV dans 80% des cas et avec une «
faible » masse tumorale dans 50% des cas. Les patients asymptomatiques sans forte masse
tumorale (20 à 30 % des cas) relèvent d’une surveillance régulière. Les patients avec une
masse tumorale importante reçoivent une immuno-chimiothérapie, c’est-à-dire une
polychimiothérapie (de type CHOP : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine,
prednisone ou CVP : cyclophosphamide, vincristine et prednisone) et un anticorps
monoclonal anti-CD20 (rituximab).
En l’absence de réponse ou en cas de récidive rapide (6 mois), un protocole de deuxième
ligne est proposé ; des options thérapeutiques sont disponibles (rituximab en monothérapie,
radio-immunothérapie ou diverses associations), sans qu’aucune ne fasse consensus hormis
la greffe allogénique réservée aux sujets jeunes.
Le LEVACT® en monothérapie représente une nouvelle modalité validée de prise en charge
des patients ayant un lymphome non hodgkinien indolent en progression après un
traitement par rituximab. D’après un consensus international30 récemment actualisé, il est
possible d’associer la bendamustine avec du rituximab.
C. Myélome multiple
La classification actuelle du myélome élaborée selon les critères de l’International Myeloma
Workshop Group13 distingue deux catégories de patients : les patients asymptomatiques
pour lesquels on se contente généralement d’une simple surveillance, et les patients
symptomatiques (atteinte osseuse, insuffisance rénale, hypercalcémie, anémie, infections
intercurrentes, amylose) nécessitant une prise en charge adaptée à l’âge et aux
comorbidités.
Le traitement de première intention dépend de l’éligibilité ou non à un traitement intensif
après qu’une chimiothérapie d’induction ait entraîné une rémission complète ou une
68
rémission partielle. Il a été montré que l’intensification suivie d’autogreffe avait
significativement accru la survie à 5 ans des patients âgés de moins de 70 ans31.
Après cette intensification, un traitement de consolidation peut accroître le taux de
rémissions (c’est-à-dire peut diminuer la masse tumorale), prolonger la durée de réponse et
améliorer la survie32.
Les patients d’âge ≥ 65 ans ou inéligibles à une intensification sont traités en première
intention par les associations melphalan-prednisone-thalidomide (MPT) ou melphalanprednisone-bortézomib (MPV)33. Pour les patients ayant des comorbidités sévères
empêchant la prescription de MPT ou de MPV, l’association classique MP est encore
employée27.
Le LEVACT® en association à la prednisone représente une alternative supplémentaire utile
pour la prise en charge du myélome multiple chez les patients âgés de plus de 65 ans
inéligibles à la greffe autologue de cellules souches et à un traitement par bortézomib ou
thalidomide.
IV.
Population cible24
A. Leucémie lymphoïde chronique
La population cible de LEVACT® dans cette indication est représentée par les patients
atteints de LLC au stade B ou C de Binet, en première ligne de traitement et qui ne sont pas
éligibles à une polychimiothérapie comportant de la fludarabine.
Les cas où une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n’est pas appropriée sont
principalement
les
anomalies
du
chromosome
17,
la
présence
d’un
cancer
immunodépendant ou de comorbidités importantes, ce qui représenterait une population
de 400 à 650 patients par an (avis d’experts).
Sur ces bases, la population cible de LEVACT® dans cette indication est estimée entre 400 à
650 patients par an.
B. Lymphome non hodgkinien
69
La population cible de LEVACT® dans cette indication est représentée par les patients
atteints d’un lymphome non hodgkinien indolent en progression, pendant ou dans les 6
mois, et ayant reçu un traitement par rituximab seul ou en association.
Le nombre de patients atteints de lymphome non hodgkinien indolents en progression et
ayant reçu un traitement par rituximab est estimé à partir des données et hypothèses
suivantes :
- la prise en charge du lymphome folliculaire (type majoritaire des lymphomes non
hodgkiniens indolents) est considéré comme représentative de celle des autres formes
indolentes ;
- le diagnostic est posé à un stade I-II dans 15 à 20% des cas34,35, soit entre 3 270 et 4 345
patients diagnostiqués à un stade III-IV ;
- les patients asymptomatiques sans masse tumorale importante relèvent d’une surveillance
régulière (20 à 30% des cas sur avis d’expert), un traitement serait donc instauré dans 70 à
80% des cas (soit entre 2 290 et 3 475 patients) ;
- après un traitement par rituximab associé à une polychimiothérapie, le pourcentage
d’échec observé a été de 13% chez des patients ayant un lymphome indolent ou un
lymphome des cellules du manteau non prétraités ou en rechute ou réfractaire 36, (soit entre
297 et 451 patients) ;
Des données sur le pourcentage de patients ayant rechuté pendant ou dans les 6 mois ne
sont pas disponibles.
Sur ces bases, la population cible de LEVACT® dans cette indication est estimée entre 300 à
450 patients par an.
C. Myélome multiple
La population cible de LEVACT® est représentée par les patients ayant un myélome multiple
(stade II en progression ou stade III de la classification de Durie et Salmon) et âgés de plus de
65 ans qui ne sont pas éligibles à une greffe autologue de cellules souches et qui présentent
une neuropathie au moment du diagnostic excluant l’utilisation de traitement comportant
du thalidomide ou du bortézomib.
D’après les données de l’Institut National de Veille Sanitaire (INVS)37, l’incidence du
myélome multiple en France est passée de 3 565 nouveaux cas par an en 2000 à 4 516 en
70
2005. Parmi ces patients, 3 327 avaient un âge supérieur ou égal à 65 ans (74%). Le
pourcentage de patients non symptomatiques et donc relevant d’une simple surveillance
étant estimé entre 1538 et 20%39, entre 2 660 à 2 830 patients nécessitent un traitement.
Des données épidémiologiques ne sont pas disponibles pour calculer la proportion de
patients inéligibles à une greffe autologue de cellules souches et qui présentent une
neuropathie au moment du diagnostic. Sur avis d’experts, ce sous-groupe représenterait
entre 5 à 10% des patients symptomatiques de plus de 65 ans (soit entre 160 et 340
patients).
Sur ces bases, la population cible de LEVACT® dans cette indication est estimée entre 135 et
285 patients par an.
V.
Protocoles de prise en charge (en pratique clinique)40–42
A. Leucémie lymphoïde chronique
1) Première ligne de traitement
=> Si le patient est âgé de plus de 65 ans, qu'il est atteint d'une LLC au stade B ou C dans la
classification de Binet et qu'il ne présente pas de délétion 17p alors :
Traitement de référence R-FC (Rituximab,Fludarabine,Cyclophosphamide) si les
patients présentent peu de co-morbidités
Traitement de référence, si les patients présentent des co-morbidités, le R-C
(Chlorambucil + Rituximab)
Et en cas de CI à la Fludarabine alors on associe le Rituximab (500mg/m² à J1) à la
Bendamustine (90mg/m² à J1 et J2)
La Fludarabine est contre indiquée en cas d’anémie hémolytique décompensée,
d’insuffisance rénale (CLcréat < 30 ml/min)
71
=> En cas de déplétion 17p ou p53 muté
On utilisera l’Ibrutinib per os, un inhibiteur de la Bruton thyrosine kinase
Ou bien en dernière intention une association comprenant de l’Idelalisib avec le Rituximab
car il existe un sur risque d’infarctus du myocarde qui peut rendre défavorable le rapport
bénéfice-risques de cette stratégie
2) Deuxième ligne de traitement en cas de rechute ou réfractaire
=> Rechute tardive (> 18 mois) options :
Abstention
Reprendre traitement première ligne
=> Rechutes précoces, options :
Abstention
Allogreffe si délétion 17p
R-FC sauf si déjà utilisé en préalablement en première ligne
Mab-Campath® (alemtuzulmab) si délétion 17p
Mini-CHOP
(Cyclophosphamide/Hydroxy-doxorubicine/Oncovin®=vincristine/
Prednisone) + Rituximab
Rituximab (500mg/m² à J1) + Bendamustine (90mg/m² à J1 et J2)
=> Rémission chez sujets jeunes :
En cas de rémission complète alors on peut l’orienter vers une greffe de cellules souches
mais seulement pour les cas présentant une délétion 17p ou une mutation p53
72
3) En cas de rechute ou réfractaire à la deuxième ligne de traitement
=> Discussion en RCP d'Onco-hématologie des options thérapeutiques
Abstention
Allogreffe si délétion 17p ou p53 muté
R-FC sauf si déjà utilisé en préalablement en première ligne
Mab-Campath® (alemtuzulmab) si délétion 17p
Mini-CHOP + Rituximab
Rituximab (500mg/m² à J1) + Bendamustine (90mg/m² à J1 et J2)
Ibrutinib
Idelalisib + Rituximab
B. Lymphome non hodgkinien
La bendamustine est indiqué en monothérapie dans le traitement du LNH indolent en
progression, pendant ou dans les 6 mois, chez des patients préalablement traité par du
Rituximab seul ou en association,
1) Lymphome splénique de la zone marginale
=> En cas de splénomégalie modérée sans retentissement général, et d'une cytopénie
modérée (Hb > 10g/dL, plaquette > 80G/L, PNN > 1000/µL)
Surveillance
73
=> En cas de splénomégalie massive, ainsi qu'une cytopénie sévère ((Hb < 10g/dL, plaquette
< 80G/L, PNN < 1000/µL)
Splénectomie + vaccination préalable + antibiothérapie au long court
En cas de refus ou de CI alors une mise en place d'une chimiothérapie est préconisée
(R-CHOP/R-CVP/R-F/R-FC/R seul/R-C)
R-CHOP = Rituximab – Cyclophosphamide – HdroxyDoxorubicine - Oncovin®=Vincristine Prednisone
R-CVP = Rituximab – Cyclophosphamide – Vincristine – Prednisone
R-F = Rituximab – Fludarabine
R-FC = Rituximab – Fludarabine – Cyclophosphamide
R seul = Rituximab
R-C = Rituximab – Cyclophosphamide
Ou Rituximab (375mg/m² à J1) -Bendamustine (90mg/m² à J1, J2) pendant 4 à 6
cycles
En cas de progression après la splénectomie ou la chimiothérapie de 1ère intention
alors on change la stratégie de chimiothérapie
2) Lymphome ganglionnaire de la zone marginale
Il s'agit le plus souvent de la forme disséminée (atteinte ganglionnaire superficielle et
abdominale) qu'il convient de traiter selon les principes thérapeutiques adaptés pour les
lymphomes folliculaires :
=> Forme localisée
Surveillance
Chirurgie
Radiothérapie
74
Immunothérapie
=> Forme disséminée à faible masse tumorale
Immunothérapie
=> Forme disséminée à forte masse tumorale
R-CHOP si sujet « unfit » (= inapte)
R-CVP si sujet « unfit »
Rituximab (375mg/m² à J1) -Bendamustine (90mg/m² à J1, J2) pendant 4 à 6 cycles
=> Forme disséminée à forte masse tumorale en rechute/réfractaire
Chimiothérapie de 2ème ligne : R-DHA (=Rituximab/Dexaméthasone/High dose
Aracytine®) + sel de platine (carboplatine) ou Rituximab (375mg/m² à J1) Bendamustine (90mg/m² à J1, J2) pendant 4 à 6 cycles
Intensification thérapeutique si sujet jeune
Autogreffe de CSP (= cellules souches périphériques) si sujet jeune
3) Lymphome du MALT gastrique et non gastrique disséminé
=> Standard :
R-CHOP
R-CVP
R-F
R-FC
R-C
75
=> Si forte masse tumorale + patient > 65 ans
Alors Rituximab (375mg/m² à J1) -Bendamustine (90mg/m² à J1, J2) pendant 4 à 6 cycles
4) Lymphome folliculaire disséminé
=> 1ère ligne de chimiothérapie
Standard : R-CHOP/R-CVP/R seul
Si forte masse tumorale et patient > 65 ans et vulnérable (cardiopathie) alors
Rituximab (375mg/m² à J1) -Bendamustine (90mg/m² à J1, J2) pendant 4 à 6 cycles
=> 2ème ligne de chimiothérapie, rechute/réfractaire chez patient > 65 ans
Si rechute précoce après R-CHOP : AMM pour Bendamustine 120mg/m² à J1 et J2
dans les rechutes < 6mois après le dernier traitement par Rituximab
Si rechute tardive après R-CHOP : Bendamustine 70mg/m² à J1 et J2 +/- Rituximab
=> > 2ème ligne de chimiothérapie, rechute/réfractaire
La prise en charge dépendra du traitement préalablement utilisé mais on s'orientera vers
une association Rituximab - Bendamustine ou vers les protocoles de prise en charge des
lymphomes agressifs
C. Myélome multiple
76
Selon l’AMM, on traite par 120-150mg/m² de Bendamustine associé à 60mg/m² de
Prednisone, que l'on injecte pendant 4 jours consécutifs toutes les 4 semaines, les patients
atteints de la maladie de Kahler (au stade 2 ou 3 de la classification de Durie-Salmon), âgés
de plus de 65 ans, non éligible à l'autogreffe de cellules souches et qui sont également
atteints d'une neuropathie au moment du diagnostic (excluant donc un traitement par du
Bortézomib et du Thalidomide).
Mais en pratique clinique dans le myélome, la bendamustine n’est pas prescrite dans ce
contexte mais uniquement chez des malades très avancés, en rechute progressant après
Revlimid® (Lénalidomide) ou Velcade® (Bortézomib), à la posologie de 100 mg/m², 2 jours de
suite tous les 28 jours, 6 cycles, en association à la Dexaméthasone ou bien une association
Bendamustine-Bortezomib-Dexaméthasone.
77
PARTIE 4 : Discussion relative aux caractéristiques
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la
Bendamustine
De découverte ancienne, le profil pharmacocinétique de la bendamustine, n’a été que
récemment décrit du fait de l’évolution des techniques de mesure et d’analyse. Comme nous
l’avons précédemment décrit, le rapport bénéfice risque de la bendamustine a justifié
qu’elle fasse partie intégrante des protocoles actuels élaborés dans la lutte contre les
hémopathies malignes, comme le lymphome non hodgkinien, la leucémie myéloïde
chronique et le myélome multiple.
Pour autant, comme ces pathologies affectent
principalement la population âgée polymédiquée, souffrant de co-morbidités dont
l’insuffisance rénale chronique, la place de la bendamustine, son suivi et les précautions
d’usage dans ce contexte restent à préciser.
Par ailleurs, le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant bifonctionnel original,
avec une efficacité clinique prouvé. Toutefois le mécanisme d’action de la bendamustine n’a
pas été totalement élucidé. Cette molécule permet la réticulation de l’ADN en formant des
liaisons intra et inter-caténaires et de par son analogie structurale avec les bases puriques,
elle perturbe la synthèse de la matrice de l’ADN. On sait également que cet agent alkylant
provoque plus de liaisons covalentes, qu’elles sont plus durables et plus résistantes face aux
mécanismes de réparation de l’ADN que la carmustine et que le cyclophosphamide in vitro.
Elle possède une résistance croisée incomplète avec les autres agents alkylants 43,44 ce qui a
justifié qu’on l’introduise récemment dans les protocoles de conditionnement d’autogreffe
chez les patients atteints de lymphomes à la place de la carmustine dont la
commercialisation a été arrêtée en France (BEAM bendamustine)45.
La bendamustine est utilisée en monothérapie ou en combinaison avec d’autres molécules
cytotoxiques telles que le rituximab.
78
Enfin la prescription de ce médicament s’est élargie depuis qu'il a été approuvé par la Food
and Drug Administration (FDA) américaine pour la leucémie myéloïde chronique, le LNH et le
myélome multiple.
79
I.
Distribution
La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans l’ensemble des
tissus et organes.
Le volume de distribution est un paramètre pharmacocinétique clé permettant d’évaluer la
distribution du médicament dans l’organisme. En effet le volume de distribution correspond
au « volume fictif dans lequel devrait se répartir le médicament pour être à la même
concentration que celle mesurée dans le plasma »
Le volume de distribution d’un médicament est dit « apparent » car il est virtuel et n’a
aucune réalité physiologique.
Ainsi, on peut écrire qu’à l’état d’équilibre :
Vd (ou Vd) = CLt / Ke
Ke = ln2/T1/2β
CLtotale = CLhépatique+CLrénale+CLautre(s)
La diffusion tissulaire dépend de la capacité du médicament à franchir les membranes
biologiques ainsi que d’autres facteurs tels que :
-L’affinité relative entre la liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires
-Les facteurs tissulaires (débit sanguin local, la notion de barrière, phénomène de
redistribution, stockage tissulaire)
-Le volume liquidien de l’organisme (âge, déshydratation)
-Proportion de masse maigre et de masse grasse (obésité, âge)
-Hémodynamie (état de choc, insuffisance cardiaque chronique)
-Modifications des protéines plasmatiques (diminution de la concentration d’albumine,
grossesse, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose)
-Etat pathologique (IR, IH, état post-opératoire, syndrome inflammatoire aigu)
80
Après administration IV de la Bendamustine, 95% de celle-ci se fixe à l’albumine. Lorsque la
molécule est liée à la protéine plasmatique, elle ne peut pas jouer son action cytotoxique.
Seule la fraction libre est pharmacologiquement active.
Son pouvoir thérapeutique dépend donc du ratio entre la fraction libre et la fraction liée aux
protéines plasmatiques19,46. Plus la fraction libre est élevée, plus la molécule va être toxique
pour les cellules environnantes.
Les données suggèrent que la bendamustine n’est pas susceptible de déplacer ou d’être
déplacée par des médicaments hautement liés à la protéine plasmatique (albumine)46. Au
demeurant, il a été démontré que les interactions médicamenteuses par déplacement des
protéines plasmatiques ne sont pas cliniquement pertinentes et qu’elles requièrent de telles
conditions qu’en pratique clinique elles ne sont pas significatives.
Il est primordial de connaitre la distribution de la molécule que l’on injecte surtout lorsque
celle-ci a un pouvoir cytotoxique. On va pouvoir émettre des hypothèses sur les
conséquences cliniques et biologiques, notamment sur les effets indésirables que pourrait
induire son administration. Evidemment à ce niveau tout ne reste que théorique, mais il
s’agit d’une étape clé dans la maîtrise du bon usage du médicament.
Nous avons à notre disposition un paramètre nous permettant d’estimer la diffusion du
médicament dans le corps. Il existe de grandes variations, à la fois en intensité et en vitesse,
dans la répartition des différents médicaments dans l’organisme.
81
La connaissance du Vd (Figure 11) va nous orienter sur la distribution du médicament dans
les différents compartiments :
COMPARTIMENT
MUSCULAIRE
PLASMA
4-5L
COMPARTIMENT
INTER-CELLULAIRE
10L
COMPARTIMENT
INTRACELLULAIRE
30L
COMPARTIMENT
GRAISSEUX
Figure 11 : Répartition des volumes de distribution au sein de l’organisme
-Si le Vd est d’environ 15 L, le médicament diffuse uniquement dans l’eau extracellulaire
(plasma
+
compartiment
inter-cellulaire) : caractéristique des médicaments très
hydrosolubles tels que les aminosides.
-Au-dessus de 45 Litres, le médicament diffuse au-delà du compartiment aqueux (plasma +
compartiment inter et intra-cellulaire ± compartiment graisseux ± compartiment
musculaire), il est donc liposoluble et on peut considérer que le Vd devient élevé. Un
médicament qui possède un grand Vd ne diffuse pas automatiquement de la même façon
dans tous les tissus : il peut par exemple être thésaurisé par un organe.
Chez les souris ayant reçu de la bendamustine radio marquée au Carbone 14, les niveaux de
radioactivité dans les tissus étaient sensiblement plus élevés dans le foie et les reins. Ces
deux organes fortement vascularisés sont impliqués dans la clairance de la bendamustine et
de ses métabolites47.
82
Il n’existe que peu de données publiées concernant la cinétique de la bendamustine. Voici
une liste exhaustive concernant les paramètres de distribution de la Bendamustine décrits
dans la littérature :
Référence
Volume de distribution
Preiss et al48 groupe 1
19,3L
Preiss et al 48 groupe 2
17L
Rasschaert et al3
18,3L
Owen et al4
40L
Ogura et al5
16,7+/-8,7L
Dubbelman et al6
20,1+/-7,1L
Sreerama et al21
20L
Gandhi et al8
15,8 à 20,5L
Xie et al49
19,6+/-7,8L
Tableau 5 : Estimation du volume de distribution de la Bendamustine référencée par article
Comme on peut le constater les valeurs rapportées sont très variables. En effet, ces données
sont peu précises et on remarque que les volumes de distribution qui ont été publiés,
évoluent du simple au double témoignant d’une variabilité inter-individuelle importante. Les
écart-types des références5,6,8,49 sont très grands.
Les études des articles
3,5,48,49
sont effectuées à partir d’un échantillon de patients très
restreints (n<20). Hors les études ayant un échantillonnage aussi faible sont des études dont
les résultats sont peu représentatifs.
Heureusement, deux études nous semblent plus pertinentes. L’étude multicentrique de
phase 3 ouverte de Owen et al4 porte sur un échantillon de n=78 (50 hommes et 28 femmes)
d’origines ethniques différentes(noirs, caucasiens, espagnol, autre). Il y a eu 347 échantillons
de plasma étudiés.
Le volume de distribution (Tableau 5) est de 40L ici. Donc d’après Owen et al4, la
bendamustine diffuse assez largement, non seulement dans le compartiment extracellulaire
mais également dans le compartiment aqueux.
83
D’autres part, l’étude de Dubbelman et al6, rapporte certes des données sur un échantillon
très faible n=6, mais l’étude repose sur une analyse robuste s’appuyant sur le radio
marquage de la bendamustine au carbone 14. Les auteurs ont pu ainsi quantifier les
caractéristiques pharmacocinétiques de manière très précise. Ils ont exclu les patients traités
par inducteur ou inhibiteur du CYP 1A2, mitomycyne ou bien les sujets fumeurs. Toutefois
tous les patients inclus dans l’étude de Dubbelman n’ont pas d’insuffisance rénale sévère
(Clcreat > 30ml/min).
Les volumes de distribution rapportés sont divergents. 20,1L ± 7,1L pour Dubbelman et son
équipe6 versus 40L pour Owen et al4.
En définitif, malgré tous ces écarts, les valeurs sont toutes comprises entre 15 et 40L. On
peut émettre une hypothèse allant dans le sens d’une distribution dans le compartiment
aqueux mais également légèrement dans les tissus périphériques ce qui est cohérent avec la
structure chimique de la molécule amphotère mais majoritairement lipophile.
84
II.
Métabolisation - Elimination (Figure 12)
A. Métabolisation hépatique et extra-hépatique
La bendamustine est majoritairement métabolisée par hydrolyse non enzymatique en
Monohydroxybendamustine (HP1) et en dihydroxybendamustine ‘(HP2) qui sont nettement
moins actifs que la molécule mère7,19. Cet anti cancéreux est également métabolisé par
l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 en γ hydroxybendamustine (M3) et en Ndésmethylbendamustine (M4) qui présentent une activité cytotoxique7,50.
La cytotoxicité du métabolite M3 est approximativement équivalente à celle de la
bendamustine et M4 est 5 à 10 fois moins actif que la bendamustine. Il faut également
savoir que les concentrations respectives de M3 et M4 sont 10 à 100 fois inférieures à celle
de la bendamustine50.
Au vu de ces faibles concentrations on peut suggérer que le métabolisme hépatique par les
voies oxydatives du CYP 1A2 joue un rôle mineur7.
On peut concevoir que la contribution de M3 et M4 à l’activité thérapeutique doit être
minime6,50 10.
Il existe une autre voie importante de métabolisation 16,17 : la conjugaison. Les articles1,2,7
rapportent la quantification et l’identification des métabolites présents dans l’urine et la bile
humaine.
85
Figure 12 : Voies métabolique de la Bendamustine1.
Légende
1. Bendamustine
2, 3, 4. Composés conjugués
5,6. HP1, HP2
7, 8. M4, M3
Teichert et al1 ont pu identifier et quantifier les métabolites présents dans la bile
humaine.16 composants apparentés à la bendamustine sont retrouvés dans la bile humaine
et 11 d’entre eux sont conjugués. Les cinq autres sont la bendamustine inchangée, les
métabolites M3, M4, HP1 et HP2.
86
Figure 13 : Résumé de la voie métabolique de la bendamustine (BM, 1, encadré) chez
l'homme.
L’analyse des métabolites a été réalisé LC-MS (= chromatographie en phase liquide couplée à
la spectrométrie de masse) qui est une méthode hautement sensible et spécifique. Les
87
parenthèses indiquent les intermédiaires qui ne se trouvent pas dans la bile 1.
Dans cette étude, 5,2% de la dose administrée est retrouvée dans la bile après 24h. Ce
pourcentage correspond à la somme de tous les composés conjugués. La bendamustine
retrouvée dans la bile correspond à 0,03% de la dose totale administrée. Les produits
précédemment caractérisés d'hydrolyse, métabolites de phase I, et la cystéine S-conjugués
représentent les principaux métabolites biliaires de bendamustine.
Teichert et coll2,50 nous rapportent l’identification et la caractérisation des métabolites de la
bendamustine présent dans l’urine et la bile humaine.
Urine :
Composés retrouvés dans les urines dans les 24h après administration :
- 26% de composés-S-Cys
- 29,8 ± 19,9% de molécule mère
- 24,6 ± 11,1% de HP1
- 16 ± 9,8% de HP2
- 3,0 ± 1,5% de M3
- 0,6 ± 0,2% de M4
8,3% est le pourcentage de la dose administrée de composés retrouvés dans les urines dans
les 24h
1,3% à 4,1% sont les pourcentages moyens des composés-S-Cys excrétés dans les urines de
24h.
Comme attendu, les plus fortes concentrations de BM, HP1, HP2, M3, M4, chez tous les
patients, ont été observées dans les premières urines.
88
Figure 14 : Chromatogrammes HPLC d'un échantillon de plasma humain (panneau inférieur)
et d’urine (panneau supérieur) 60 min après l'administration du médicament 2
Bile :
2,6% est le pourcentage de la dose administrée de composés retrouvés dans la bile dans les
24h
Il a été retrouvé de nombreux composés dans la bile et 96% d’entre eux sont des composés
conjugués. Les composés conjugués sont les premiers à être excrétés dans la bile.
89
Figure 15 : Chromatogrammes HPLC d'un échantillon bile (panneau supérieur) 90-120 min
après l'administration de 140 mg / m² de Bendamustine et d’un étalon de bile (panneau
inférieur) avant l'administration du médicament humain2.
Donc les métabolites présents dans la bile sont largement conjugués à la cystéine, ce qui
nous confirme l’importance de la voie de conjugaison dans la métabolisation de la
bendamustine.
Dubbelman et al, dans son article7, établit le profil des métabolites retrouvés dans l’urine
humaine après injection IV de 120 mg/m² de bendamustine radio marquée au carbone 14
{80-95µCi}. Après le recueil d’urines pendant 168h, on retrouve 25 métabolites en plus de la
molécule mère. La plupart d’entre eux sont excrétés dans les premières urines. Ces
métabolites sont des produits de di hydrolyse, de conjugaison et d’hydroxylation. Mais
certains d’entre eux sont retrouvés dans les urines après 168h. Ils doivent provenir du
catabolisme de protéines et/ou de produits alkylés. Enfin, les dérivés de la bendamustine
contenant de l’acide urique, de la créatine ou du phosphate peuvent subir une réaction
intra-vésicale.
90
B. Elimination rénale
La métabolisation a pour objectif l’élimination. En effet, une fois la bendamustine
métabolisée, les métabolites seront éliminés par une voie majoritaire qui est la voie rénale
mais également minoritairement par voie biliaire. Nous avons mis sous forme de graphique
la proportion de métabolites excrétés par la voie urinaire et biliaire en rassemblant les
données recueillies par Dubbelman et Teichert (
Figure 16). Ces données ont été recueilli 24h après l’administration IV de la bendamustine.
En effet, nous remarquons que la voie urinaire représente 49% de l’élimination de la
Bendamustine et de ses métabolites et la voie biliaire 27%.
La majorité (96%) des composés retrouvés dans la bile sont conjugués contre seulement 26%
dans l’urine.
Les principaux métabolites (HP1, HP2, M3, M4) de la Bendamustine sont retrouvés dans
l’urine.
24 heures après l’administration IV, on retrouve une part significative de bendamustine
inchangée (29,8%±19,9%)
91
Figure 16 : Pourcentage de composés retrouvés dans la bile et les urines 24h après
administration de la Bendamustine2,6,50.
92
C. Paramètres pharmacocinétiques d’élimination
1) La demi-vie d’élimination
La cinétique de la bendamustine est polyphasique. En effet, la pharmacocinétique de la
bendamustine se répartit en trois phases. La première phase est une phase de distribution
rapide, alors que la seconde phase est intermédiaire avec une T1/2 de l’ordre de 40 min. Et
La troisième phase est pour sa part, très longue (T1/2 de l’ordre de 110h)4,5. En toute
rigueur, on devrait estimer la demi-vie d’élimination comme la pente terminale représentée
ici par la troisième phase (≠110h). Hors son AUC (=area under curve) ne représente qu’une
aire inférieure à 1% de l’exposition systémique. Donc on considère que la T1/2β est
représentée par la seconde phase d’élimination.
La troisième phase est une phase très lente et elle représente moins de 1% de l’aire sous
courbe totale. Cette phase n’a pu être mesurée qu’avec l’avènement de méthodes
analytiques modernes très sensibles et spécifiques4.
A ce jour, on considère que la T1/2β est représentée par la seconde phase d’élimination, la
pertinence clinique de la 3ème phase restant à démontrer.
Or, les données rapportées dans la littérature témoignent là encore d’une très grande
variabilité inter-individuelle comme en atteste le tableau suivant (Figure 17) :
Valeurs rapportées
T1/2
Preiss et al48 groupe 1
28,2 min
Preiss et al48 groupe 2
26,4 min
Rasschaert et al3
49,1 min
Owen et al4
42 min
Ogura et al5
28-32 min
Dubbelman et al6
39 +/- 12,6 min
Sreerama etal21
43 +/- 18 min
Gandhi et al8
30 min
Xie et al49
23,3 +/- 5,7 min
Figure 17 : Estimation de la demi-vie apparente d’élimination de la Bendamustine référencée
par auteur
93
Les valeurs estimées varient du simple au double mais les données les plus pertinentes
semblent celles issues des études de Owen et Dubbelman relatant des valeurs du même
ordre : 42min pour l’étude réalisée par Owen et coll4 et 39 ± 12,6 min pour celle de
Dubbelman et coll6.
Il est important de connaitre précisément les modalités qualitatives et quantitatives de
l’élimination du médicament par l’organisme. Nous savons à présent que la bendamustine
diffuse majoritairement dans le compartiment aqueux. Elle est également métabolisée dans
sa majeure partie par une hydrolyse non enzymatique et minoritairement par une oxydation
par le CYP 1A2. Enfin nous savons que la molécule est éliminée dans sa plus grande partie
par voie urinaire et de façon moins importante par voie biliaire.
D’après la littérature scientifique ayant pour sujet l’analyse de la cinétique de la
bendamustine, celle-ci est métabolisée largement et rapidement. Nous savons qu’il faut cinq
demi-vies pour que le médicament soit considéré comme totalement éliminé de
l’organisme. Pour cet agent alkylant il faudrait donc 5×42=210minutes soit 3,5 heures. Les
protocoles d’administration de la bendamustine sont construits de la façon suivante :
-
Injection en perfusion à J1 puis à J2 toutes les 3 ou 4 semaines pendant plusieurs
cycles.
On peut donc d’ores et déjà penser que le risque d’accumulation lié à la vitesse d’élimination
ou de métabolisation est exclu. Par contre, sachant que la bendamustine peut diffuser dans
les tissus périphériques dans une proportion mal évaluée, on ne peut écarter l’idée d’une
accumulation dans ces tissus.
94
En tout état de cause, la demi-vie d’élimination d’un médicament est un mauvais paramètre
pharmacocinétique car il dépend à la fois de la clairance d’un médicament et de son volume
de distribution qui peuvent évoluer indépendamment l’un de l’autre et conduire à de
fausses interprétations notamment en cas d’interactions médicamenteuses et/ou chez un
patient présentant des modifications pharmacocinétiques (insuffisant hépatique / insuffisant
rénal).
En effet, il est possible de démontrer les formules suivantes :
T1/2 = Ln 2. Vd / CLt
T1/2 = Ln 2 / Ke = 0.693 / Ke
Où Ke représente la constante de vitesse d’élimination, Vd et CLt respectivement le volume
de distribution à l’état d’équilibre et la clairance totale d’un médicament
2) La clairance
La clairance plasmatique ou clairance totale est un paramètre de choix reflétant l’ensemble
des processus concourant à l’élimination d’un médicament.
La Clairance plasmatique totale : représente « le volume de plasma totalement épuré d’un
médicament par unité de temps ». Elle quantifie l’élimination globale d’un médicament sans
préjuger des voies ou du type d’élimination. CLtotale = CLR + CLH + CLautres
Le Tableau 6 regroupe les valeurs moyennes rapportées des clairances totale et rénale
déterminées dans la littérature :
Valeurs rapportées
Clairance totale
Clairance rénale
Preiss et al48 groupe 1
639,4 ml/min
21,3 ml/min
Preiss et al48 groupe 2
485 ml/min
4,5 ml/min
Rasschaert et al3
265 ml/min
Owen et al4
528 ml/min
Ogura et al5
401,66 +/- 221,66 ml/min
95
Dubbelman et al6
598 +/- 262 ml/min
Sreerama et al21
650 +/- 340 ml/min
Xie et al49
700 ml/min
17,7 ml/min
Tableau 6 : Estimation de la clairance de la Bendamustine selon les auteurs
Encore une fois les valeurs sont très différentes (Tableau 6Erreur ! Source du renvoi
introuvable.). Ces importantes variations sont à considérer avec précaution et peuvent
provenir de différents facteurs :
Variation inter-intra individuelle
Méthodologie analytique
Taille des échantillons
Origine ethnique des sujets
Conservation des échantillons (différents pré traitements analytiques)
Erreurs humaines
Artefacts
L’étude de Dubbelman semble celle générant le moins de biais sous ces angles.
Les clairances totales sont proches de 600ml/min. Dubbelman a également étudié la
clairance rénale de la bendamustine. La clairance rénale de la Bendamustine avoisine les
20ml/min. Il n’existe que peu de donnés nous relatant la clairance rénale. Nonobstant,
d’après Dubbelman et coll, l’élimination par voie rénale ne représenterai qu’environ 3% de
l’élimination totale.
L’élimination de la Bendamustine fait intervenir la voie rénale qui est majoritaire par rapport
à la voie biliare. Après l’injection de bendamustine radiomarquée au carbone 14, on
retrouve, après 168h de recueil des matières fécales et urinaires 76% de la radioactivité
totale. 49% de cette radioactivité totale est récupérée dans les urines et 27% dans les
matières fécales. 24h après le début de l’injection, environ 3% de la dose est retrouvée
inchangée dans les urines ; Moins de 1% de la dose est retrouvée sous la forme M3 et M4 ;
et moins de 5% de la dose est retrouvé sous la forme HP26.
Par ailleurs, Marada et coll ont récemment démontré que la bendamustine est un substrat
du transporteur de la famille OAT (Organic Anion Transporter) présent au niveau des cellules
96
hépatocytaires51. Mais aussi au niveau rénal au niveau de la membrane basolatérale des
cellules tubulaires proximales 52,53.
Figure 18 : tirée de la référence54
En effet, la bendamustine est un substrat de l’OAT2, car lorsque la molécule intéressée est
incubée seule avec son transporteur, l’activité de la caspase-3 est augmentée alors que
l’incubation de la bendamustine avec un inhibiteur de l’OAT2 (le probénécide), l’activité de
la caspase-3 est réduite. La caspase 3 est une enzyme qui joue un rôle essentiel dans
l’apoptose.
Nous savons aussi que la Bendamustine est également un substrat du transporteur OAT3 55
d’expression polytmorphique. Celui-ci joue un rôle clé dans l’élimination ainsi que dans la
clairance rénale des médicaments substrats. En effet l’OAT3 est un transporteur
d’absorption rénale55.
Hagos et coll ont mis en évidence à l’aide d’une étude PCR en temps réel, une forte
expression de OAT3 dans les cellules lymphomateuses et leucémiques55. Ils ont remarqué
que l’addition de Bendamustine en présence de ce transporteur inhibait la prolifération
cellulaire et augmente le taux d’apoptose des cellules cibles exprimant OAT3.
Parmi de nombreux facteurs, l’efficacité de la chimiothérapie dépend de la concentration
intra-cellulaire du médicament qui à son tour est déterminée par un équilibre d’absorption
et d’excrétion de l’anticancéreux au sein des cellules tumorales.
L’efficacité de la Bendamustine pourrait donc être liée au taux d’expression d’OAT3 au
niveau des cellules cancéreuses cibles ainsi qu’à leur affinité.
Enfin l’expression polymorphique de ce type de transporteur actif pourrait par ailleurs
expliquer pourquoi certains patients présentent des toxicités à type de thrombopénies
97
sévères (grade 3 à 4) dès que leur clairance de la créatinine est inférieure à 40ml/min 56 (ref
patients LMNH étude rétrospective)
D. Le risque d’accumulation
Bien que la cinétique après une administration itérative de la bendamustine n’ait pas été
étudiée, il ne devrait pas y avoir d’accumulation avec le schéma posologique standard de
deux injections à J1 et J2 dans un cycle de 21 ou 28 jours selon les protocoles.
Le ratio entre C12h et Cmax a une valeur moyenne de 1/25000. On peut émettre cette
hypothèse en raison du schéma posologique, de la demi-vie d’élimination qui est courte, des
voies de métabolisations et de la faible excrétion d’agent cytotoxique (bendamustine
inchangée, métabolites M3 et M4).
En résumé, la pharmacocinétique de la bendamustine et de ses métabolites d’intérêt
pharmacologique M3 et M4 présente une grande variabilité inter individuelle qui pourrait
expliquer les différences de réponses thérapeutiques des patients mais aussi des toxicités
inattendues notamment hématologiques alors que le médicament est connu pour bénéficier
d’un bon index thérapeutique dans la population générale. Compte tenu d’un métabolisme
hépatique complexe et d’une élimination rénale impliquant des transporteurs actifs
d’expression polymorphique une attention particulière doit être portée chez les sujets âgés
souvent polymédiqués insuffisant hépatique ou rénaux.
98
PARTIE 5 : Facteurs pouvant influer sur la cinétique de la
Bendamustine
I.
Certains facteurs peuvent influer sur le profil
pharmacocinétique de la bendamustine
L'impact potentiel de l'âge, le sexe, l’origine ethnique, et insuffisance hépatique ou rénale sur la
pharmacocinétique de la bendamustine a été étudié chez les patients adultes dans le cadre
d’une étude pédiatrique à partie de données rétrospectives en utilisant une analyse
pharmacocinétique de population.
Les données disponibles ne suggèrent pas de différences significatives selon l'âge, le sexe ou
l’origine ethnique.
Une insuffisance hépatique et rénale légère n'a pas montré d'effets significatifs sur la
pharmacocinétique de la bendamustine ; Toutefois, quelques différences dans l'exposition
systémique ne peuvent pas être exclues, le rôle des transporteurs OAT n’ayant par exemple pas
été investigué.
A. L’âge
1) Comparaison des profils adulte versus pédiatrique
Depuis 2014, deux articles ont été publiés dans le but de mettre à jour les données
pharmacocinétique et pharmacodynamique de la bendamustine chez l’enfant versus
celles recueillies chez l’adulte57,58.
Il s’agit d’une étude multicentrique, à bras unique, ouverte, de phase I/II, d’une
population pédiatrique âgée de 1 à 20 ans. Les patients traités sont réfractaires ou en
99
rechute
d’une
Leucémie
aigue
lymphoblastique
ou
d’une
leucémie
aigue
myéloblastique57.
L’autre étude compare les profils pharmacocinétique pédiatrique et adulte58.
Le dosage de la bendamustine est basé sur la surface corporelle afin de réduire les
variations inter individuelles et le surdosage. On administre 120mg/m² de bendamustine.
Le groupe pédiatrique comprend 38 enfants et le groupe adulte 78 patients.
Il en ressort une exposition systématique similaire aux adultes. La concentration
maximale est atteinte en environ une heure comme chez les adultes.
L’aire sous courbe (0-24h) = 8240 ng.h/ml chez les enfants et 7121 ng.h/ml chez les
adultes.
De même que chez les adultes, la cinétique de la bendamustine est triphasique, avec une
première phase de distribution très rapide puis une seconde phase intermédiaire et une
dernière phase lente qui n’est pas étudiée.
Face aux similitudes dans les profils pharmacocinétique des enfants et des adultes, il
semble que l’exposition systémique de la bendamustine soit comparable.
2) Comparaison en fonction des différentes tranches d’âge
Les patients adultes
Dans l'étude de phase III chez les adultes atteints de LNH publié par Darwish et coll, la
médiane du Cmax et de l'aire sous courbe (ASC) de la bendamustine a montré peu de
différence (<6%) parmi les trois groupes d'âge (16-64 ans, 65-74 ans, et 75 ans) suite à
l’injection de 120 mg / m2 de Bendamustine (Figure 19).
Cmax et l'ASC 0-24h sur toute les tranches d'âge étaient 5746 ng/mL et 7121 ng h/mL,
respectivement57,58.
100
Population pédiatrique
De même, la médiane de l'ASC et du Cmax de la bendamustine varient de moins de 20%
dans tous les groupes d'âge (1-6, 7-11, 12-21 ans) (Figure 19)58.
En outre, Cmax et l'ASC 0-24 sur toute les tranches d'âge investiguées dans l'étude
pédiatrique étaient 6806 ng/mL et 8240 ng.h/mL, respectivement, soient des valeurs
comparables à celles de la population adulte58.
Figure 19 : Effet de l'âge sur l'exposition systémique.
Les cylindres représentent le premier quartile, la médiane et le troisième quartile. Les
tirets représentent le 5ème et 95ème centiles. Les astérisques sont des points de
données en dehors de cette plage. Les chiffres au-dessus des cylindres représentent le
nombre de patients58.
101
Les données rapportées dans la population adulte et des études pédiatriques semblent
montrer que l’âge n’est pas un déterminant important de l'exposition systémique à la
bendamustine.
B. Le sexe
Il a été démontré que l’exposition systémique de la bendamustine n’est pas influée par le
sexe des enfants ou bien des patients adultes traités.
Dans l’étude de Darwish et coll, il n'y avait pas de différence significative entre la médiane
des ASC et le Cmax de bendamustine pour les hommes et les femmes (<2%)4,58.
En revanche, pour la population pédiatrique, les données recueillies ne sont pas
suffisamment probantes pour conclure bien que les valeurs d’ASC et de Cmax étaient
inférieurs de 26 et 16%, respectivement, selon le sexe58.
C. L’origine ethnique
Il semble que l’origine ethnique n’ait aucun effet significatif sur l'exposition systémique à la
bendamustine.
Il y avait trop peu de patients non-caucasiens dans l'étude de phase III atteints de LNH pour
tirer des conclusions concernant l'influence de l’origine ethnique sur l'exposition systémique
de bendamustine chez les adultes4(patients noirs (n = 5), asiatiques (n = 1), et hispaniques (n
= 1).
Les profils pharmacocinétiques de 12 patients japonais atteints de LNH en rechute /
réfractaire ou de lymphome à cellules du manteau ayant reçu 120 mg/m² de bendamustine
102
seul (n = 6 ; Cmax de 8,6 pg/ml, l'ASC0-t 10,2 µg.h /mL) ou en combinaison avec rituximab (n
= 6 ; Cmax 5,4 pg/ml, AUC0-t 6,1 µg.h/mL) ont été démontrés être similaire à celle des
patients adulte atteints de LNH dans l'étude de phase III (n = 78 ; Cmax de 5,8 ng/ml, AUC0-t
13,6 µg.h /mL)4,5,59.
Il existe peu de données démontrant l’impact de l’origine ethnique de l’individu sur le profil
pharmacocinétique de la bendamustine et le peu d’informations ciblées sur ce sujet repose
sur l’étude d’échantillons très petits (<20).
D. L’insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la bendamustine reste à
élucider. Comme vu précédemment, la bendamustine est métabolisée au niveau hépatique
et également éliminée par la voie biliaire. Donc la connaissance de l’influence de la fonction
hépatique fait partie intégrante de la sécurité dans l’utilisation de la bendamustine.
D’après Owen4 et coll, le profil pharmacocinétique de la bendamustine chez 26 patients
présentant une insuffisance hépatique légère (définie comme ≤ à la limite supérieur de la
normale de la [bilirubine totale], [AST] ≥ à 2,5 fois la limite supérieur de la normale (LSN) et /
ou la [phosphatase alcaline] ≥à 5,0 fois la LSN) n’était pas sensiblement différent de celui des
52 patients ayant une fonction normale (Figure 20).
103
Figure 20 : Effet de l’insuffisance hépatique sur l'exposition systémique. Les cylindres
représentent le premier quartile, la médiane et le troisième quartile. Les tirets représentent
le 5ème et 95ème centiles. Les astérisques sont des points de données en dehors de cette
plage. Les chiffres au-dessus des cylindres représentent le nombre de patients58.
D’après le résumé des caractéristiques du produit LEVACT® (ANSM mis à jour le
15/02/2016)18, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Mais une réduction de 30 %
de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée (bilirubine sérique 1,2 - 3,0 mg/dl), sur la base des données pharmacocinétiques.
104
Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) mais par prudence l’administration de la
bendamustine est contre indiquée en cas d’insuffisance hépatique sévère.
Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patients présentant une tumeur
infiltrant 30-70% du foie et une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2
mg/dl). Il n'y avait pas de différence significative en termes de Cmax, tmax, AUC, t1/2ß,
volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatiques
et rénale normales. L'ASC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont
inversement corrélées à la bilirubine sérique.
D’après la monographie du TREANDA®19, aucune étude n’a évalué l’effet d'un
dysfonctionnement hépatique sur le comportement pharmacocinétique de la bendamustine.
La prudence est de rigueur lorsqu'on administre le médicament à un patient présentant un
dysfonctionnement hépatique léger (bilirubine totale > 1-1,5 fois la limite supérieure de la
normale [LSN] ou AST ou ALT ou PAL > 1-2,5 fois la LSN). On ne doit pas administrer la
bendamustine aux patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré ou sévère.
Il est donc recommandé de surveiller de manière accrue les patients traités par la
bendamustine et présentant une insuffisance hépatique légère. Alors que la prise en charge
des patients malades et atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère est contre
indiquée.
E. L’insuffisance rénale
1) Influence sur la pharmacocinétique de la Bendamustine
Une connaissance approfondie des règles de prescription et de suivi de la bendamustine est
indispensable en situation d’insuffisance rénale car l’incidence des hémopathies malignes
pouvant être mises en rémission par ce médicament est importante après 65 ans. De plus le
devenir de certaines pathologies (LLC, myélome) conduit naturellement à une insuffisance
rénale. Nous savons que la prévalence de l’insuffisance rénale augmente avec l’âge tout
105
comme les hémopathies malignes qui nous intéressent dans notre travail. En outre,
l’insuffisance rénale est l’un des critères d’évolution du myélome multiple. Il est donc
indispensable d’approfondir ces conditions afin d’avoir un consensus quant aux règles de
prescription de la bendamustine dans cette population à risque et ainsi éviter toute
iatrogénie médicamenteuse.
Très peu d’études ont été réalisées dans le but de démontrer les risques liés à
l’administration de bendamustine chez l’insuffisant rénal21. Dans une étude de phase I,
ouverte, mono centrique comportant 6 patients atteints de tumeurs malignes réfractaires
et/ou en rechute, il est rapporté que la bendamustine, qui est largement métabolisée en
produit inactif via une hydrolyse extra-hépatique, est excrétée inchangée dans les urines à
des doses < 5% de la dose totale administrée6.
Ceci impliquerait que l’excrétion rénale aurait un rôle mineur dans l’élimination de la
bendamustine. Il y aurait donc un faible risque pour que l’insuffisance rénale ait un effet
majeur sur l’exposition systémique à la Bendamustine et la survenue d’effets indésirables
graves6,9.
Une étude en phase III, multicentrique de patients atteints de LNH-B en rechute et/ou
réfractaire au rituximab, montre qu’une insuffisance rénale légère à modérée ne modifie pas
l’exposition systémique à la Bendamustine4.
Une autre étude affirme qu’une insuffisance rénale modérée à sévère (jusqu’à la dialyse) n’a
pas d’effet significatif sur la cinétique de la bendamustine ainsi que sur les métabolites
M3/M4. Cette étude a porté sur seulement 24 patients : 12 normo rénaux et 12 ayant une
défaillance de la fonction rénale dont cinq d’entre eux étaient dialysés 60.
Lors d’une analyse menée sur une population de 31 patients ayant une clairance de la
créatinine comprise entre 40 et 80 ml/min traités par une dose de bendamustine de 120
mg/m2, la présence d'un dysfonctionnement rénal n’a pas notablement modifié le
comportement pharmacocinétique du médicament.
On n’a pas étudié la bendamustine en présence d’une ClCr < 40 mL/min21.
Ces données n’étant pas exhaustives, l’utilisation de la bendamustine en présence d’une ClCr
comprise entre 40 et 80 mL/min recommande la prudence. On ne doit pas administrer la
bendamustine à un patient dont la ClCr est < 40 mL/min 21 d’après la monographie du
Treanda® qui se base sur une étude ne prenant pas en compte les patients insuffisant rénaux
sévère.
106
Alors que la monographie du Levact® affirme qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses de
bendamustine en présence d’un patient présentant une insuffisant rénale avec une clairance
de la créatinine > 10ml/min18.
Figure 21 : Effet de l’insuffisance rénale sur l'exposition systémique.
Les cylindres représentent le premier quartile, la médiane et le troisième quartile. Les tirets
verticaux représentent le 5ème et 95ème centiles. Les triangles représentent les valeurs
individuelles de patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Les astérisques sont des
points de données en dehors de cette plage. Les chiffres au-dessus des cylindres
représentent le nombre de patients58.
Les conditions ainsi que les limites d’utilisation de la bendamustine doivent être maitrisées.
107
2) Tolérance et efficacité de la Bendamustine chez les insuffisants rénaux
Pönisch a réalisé avec son équipe une étude portant sur 49 patients atteint de myélome
multiple. Tous ces patients ont été réparti dans trois groupes en fonction de leur fonction
rénale. Groupe A (n=19) la clairance rénale des patients était ≥ à 60ml/min ; groupe B (n=15)
15<CLr<59ml/min et le groupe C (n=15) CLr<15ml/min. Les résultats ont montré que la
combinaison BPV (Bendamustine-Prednisone-Bortezomib) est faisable, efficace et bien
toléré chez les patients diagnostiqués positif pour la maladie de Kahler associé à une
insuffisance rénale normale ou altérée61. Cette équipe a réalisé deux autres études
aboutissant à la même conclusion62,63.
Dans la première étude réalisée en septembre 2013, les patients ont été répartis en fonction
de la gravité de l'insuffisance rénale, groupe A (n = 20) avec dysfonction rénale modérée ou
sévère (CLr comprise entre 15-59 ml / min) et le groupe B (n = 16) avec l'insuffisance rénale /
dialyse (CLr <15 ml / min).
En 2014 Pönisch et al ont analysé la tolérance, l’efficacité ainsi que la faisabilité d’une
association Bendamustine-Prednisone-Bortezomib. Leur étude a porté sur des patients
répartis en trois groupes : le groupe A (n = 19) se composait de patients ayant une fonction
rénale normale ou une dysfonction légère (CLr≥ 60 ml / min), le groupe B (n = 15) patients
présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (CLr comprise entre 15 -59 ml / min)
et le groupe C (n = 15) des patients souffrant d'insuffisance rénale / dialyse (CLr <15 ml /
min).
D’après Ramasamy un traitement combinant Bendamustine-Prednisone-Bortezomib,
bendamustine-Thalidomide ou bien Bendamustine-Dexamethasone est bien toléré chez des
patients atteint de la maladie de Kahler et présentant une insuffisance rénale allant de
modéré jusqu’à sévère (nécessitant une dialyse)64.
Ces travaux préliminaires ne permettent pas de se prononcer sur l’inocuité d’une telle
association.
108
3) Effet indésirable majoré ou non par l’administration de Bendamustine en cas
d’insuffisance rénale
Une étude rétrospective compare le risque de survenue d’effet(s) indésirable(s) chez des
patients atteints de LLC/LNH avec ou sans insuffisance rénale, traités par la bendamustine
seule ou co-administrée avec le rituximab56.
Les patients (n=940) ont été classés dans trois groupes distincts par le degré d’insuffisance
rénale :
-groupe Clairance créatinine <40ml/min
-groupe Clairance créatinine ≥40ml/min
-groupe Clairance créatinine ≥60ml/min
Les insuffisants rénaux atteints de LNH ont une incidence significativement plus élevé de
thrombocytopénie de grade 3-4 par rapport au groupe Clcreat≥60ml/min (p=0,025)56.
De même pour les insuffisants rénaux atteints de LNH/LLC, le taux d’urée sanguin était
significativement plus élevé que dans le groupe Clcreat ≥40ml/min (p=0,02) et le groupe
Clcreat≥60ml/min (p=0,001)56.
Au vu de ces résultats, un suivie de la numération sanguine (y compris les plaquettes) et de
la fonction rénale serait prudent dans la gestion des patients atteints de dysfonctionnement
de la fonction rénale en d’hémopathie maligne tel que la LNH/LLC.
II.
Bendamustine et interaction
A. Interaction avec le CYP 1A2
La bendamustine comme rapporté précédemment est principalement métabolisée par
hydrolyse non enzymatique7,657,65. Aussi, il existe un potentiel limité pour une interaction
directe de la drogue avec l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450.
109
On peut donc suggérer qu’en raison de sa faible métabolisation par le CYP 1A2, le risque
d’interactions avec d’autres médicaments également métabolisés par le CYP 1A2 est faible.
Inducteur du CYP 1A2
Inhibiteur du CYP 1A2
Tabac (goudrons)
Ciprofloxacine, Norfloxacine
Alcool
Fluvoxamine
Millepertuis
Caféine
Carbamazépine, Phénobarbital, Phénytoïne
Cimétidine, Ranitidine
Rifampicine, Efavirenz, Griséofulvine
Allopurinol
Oméprazole, Lansoprazole
Association oestroprogestative
Alimentation (choux)
Par ailleurs, le CYP 1A2 va métaboliser, au niveau hépatique, la bendamustine en γhydroxybendamustine (M3) et en N-desmethyl-bendamustine (M4) qui ont une activité
cytotoxique minime par rapport à la molécule mère6,19,50.
En se basant sur des données in vitro, la bendamustine aurait un faible potentiel d'affecter le
métabolisme des médicaments également métabolisés par ce CYP 450 humain.
A des concentrations allant jusqu'à 200 µm, la bendamustine n'a pas inhibé le métabolisme
des substrats spécifiques pour les isoenzymes CYP1A2, CYP2C9 / 10, CYP2D6, CYP2E1 ou
CYP3A4 / 5, et jusqu'à 100 µM, elle n'a montré aucun potentiel pour l'induction d'enzymes
CYP-dépendants19.
L'exposition systémique à la bendamustine en présence et en l'absence d'inhibiteurs de la
CYP1A2 et des inducteurs a été évaluée.
110
Figure 22 : Pharmacocinétique en présence ou en l’absence d’inhibiteur/inducteur du CYP
1A2.
Les cylindres représentent le premier quartile, la médiane et le troisième quartile. Les tirets
verticaux représentent le 5ème et 95ème centiles. Les astérisques sont des points de
données en dehors de cette plage. Les chiffres au-dessus des cylindres représentent le
nombre de patients58.
Trente-huit patients (âge médian : 7 ans ; intervalle : 1-19 ans) ont reçu 120 mg/m² de
Bendamustine et cinq autres patients ont reçu 90 mg/m² de Bendamustine (âge médian : 12
ans ; intervalle : 8-14 ans) ont été inclus dans l'analyse pharmacocinétique de population.
Une comparaison entre le profil concentration-temps de la Bendamustine observée après
l'administration concomitante d'un inhibiteur de la CYP1A2 (par exemple, l'allopurinol, la
famotidine, la ranitidine, ou de la ciprofloxacine) chez 15 patients ou avec un inducteur du
CYP1A2 chez deux patients, était similaire à celle après l'administration d’un inducteur plus
un inhibiteur, ce qui confirme que le métabolisme oxydatif par le CYP1A2 est un
contributeur relativement mineur à l'élimination de la bendamustine (Figure 22).
111
B. Interaction entre le Rituximab et la Bendamustine
L’utilisation de la bendamustine en association avec le rituximab est une pratique courante
bien que hors AMM stricto sensus [référentiel de prise en charge partie III « place de la
stratégie thérapeutique »].
L’administration de bendamustine a démontré une amélioration des taux de réponse globale
et de survie sans progression lorsqu'il est combiné avec le rituximab et/ou d'autres agents
de chimiothérapie dans le traitement des tumeurs malignes lymphoïdes66–68.
Il existe peu de données sur la pharmacocinétique du rituximab lorsqu'il est combiné avec
d'autres médicaments ainsi que sur les variables qui influent sur l'exposition individuelle 69,70.
Basé sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la bendamustine et du rituximab, une
interaction médicamenteuse ne serait habituellement pas prévue.
Cependant, aucune étude formelle de pharmacologie clinique n’a été menée pour évaluer
précisément les interactions pharmacocinétiques entre bendamustine et d'autres drogues.
Si on ne se réfère qu’à la théorie, il serait peu probable qu’il y ait une interaction entre la
bendamustine et le rituximab.
En effet, la bendamustine est une petite molécule qui se fixe à 95% aux protéines
plasmatiques telles que l’albumine19,46 et est majoritairement métabolisé par hydrolyse non
enzymatique7,19,65.
Le rituximab est une grosse molécule qui se fixe à l’antigène CD20 des lymphocytes B et non
aux protéines plasmatiques. Il a un volume de distribution < 3L et ses voies de
métabolisation sont distincts, protéolyse hépatique, système réticulo-endothéliale,
élimination cible-médiateur et l’endocytose71,72.
Deux études récentes et des données de littérature indiquent que le potentiel pour une
interaction médicamenteuse entre la bendamustine et le rituximab est faible4,73.
112
1) Étude de la thérapeutique par association Rituximab-Bendamustine ou par la
Bendamustine seule
-Les données de l’étude portant sur l’association bendamustine-rituximab inclus 324
échantillons de plasma contenant de la Bendamustine provenant de 52 patients et 126
échantillons
de
plasma
contenant
du
rituximab
provenant
de
21
patients73.
Après les exclusions et les imputations, l'analyse finale comprend 243 échantillons de plasma
contenant de la bendamustine provenant de 49 patients et 77 échantillons de plasma
contenant du rituximab provenant de 19 patients73.Chaque patient a reçu 375 mg/m² de
rituximab à J1 de chaque cycle et 90 mg/m² de bendamustine à J1 et J2 de chaque cycle73.
-Les données de l’étude portant sur l’injection de bendamustine seule inclus 347
échantillons de plasma provenant de 78 individus. Chaque patient reçoit 120 mg/m² de
bendamustine à J1 et J2 de chaque cycle4.
2) Effet du rituximab sur la pharmacocinétique de la bendamustine
Les deux groupes n’étaient pas significativement différents dans leurs valeurs de clairance
après transformation logarithmique (recto-verso Wilcoxon rank test, P> 0,93)73.
Cette constatation est conforme aux résultats de deux petites études japonaises, dans
lesquelles le profil pharmacocinétique de la bendamustine en monothérapie était
comparable à celui de la bendamustine en présence de rituximab5,59.
3) Effet de la bendamustine sur la pharmacocinétique du rituximab
La comparaison entre les concentrations de rituximab sérique observée à partir de l'étude
de la thérapie de combinaison bendamustine-rituximab et ceux de quatre publications sur la
pharmacocinétique du rituximab (sans bendamustine) dans six différentes populations
113
suggère que bendamustine ne modifie pas l'exposition systémique au rituximab 73,74.
Les disparités dans la technique (par exemple, la durée de perfusion rituximab par voie
intraveineuse, la méthodologie d'essai, ou la sensibilité du test) auraient pu entraîner des
différences entre les résultats de rituximab en monothérapie à travers les études 73.
114
Conclusion
La bendamustine est un agent alkylant original présentant une efficacité thérapeutique
démontrée en monothérapie ou en association dans différentes hémopathies malignes de
pronostic péjoratif tel que le lymphome à cellules du manteau ou le myélome multiple actif
réfractaire.
L’âge médian au diagnostic de la plupart de ces pathologies est de plus 65 ans généralement.
On est donc face à une population âgée pouvant nécessiter une prise en charge par
chimiothérapie, si l’évolution de la pathologie le nécessite. Hors la plupart du temps ces
patients sont polypathologiques justifiant une polymédication instaurée évidemment. Il
convient donc à l’équipe médicale de prendre en charge ces patients fragiles afin de
maitriser les risques iatrogènes mais également de respecter les contrats du bon usage du
traitement à mettre en place. C’est ici que réside toute la complexité du rapport
bénéfice/risques, car nous ne pouvons faire abstraction du risque d’interaction entre les
différents médicaments ni même de la présence de co-morbité tel que l’insuffisance rénale
faisant partie intégrante de l’évolution naturelle du Myélome ainsi que de la Leucémie
lymphoïde chronique en particulier.
Si on se réfère uniquement au résumé des caractéristiques du produit concernant le Levact®,
« un ajustement de doses n’est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la
créatinine > 10ml/min ». On peut donc en déduire que, quel que soit l’état de la fonction
rénale, il n’est pas contre-indiqué d’administrer à pleine dose une chimiothérapie à base de
bendamustine.
Pour autant, une récente étude menée par Nordstrom et coll., certes rétrospective mais
incluant 940 patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de leucémie lymphoïde
chronique, apporte un « WARNING » quant au risque d’administration de bendamustine
seule ou en association avec le Rituximab chez des patients atteints ou non d’insuffisance
rénale. Il en ressort que le risque de thrombocytopénie de grade 3-4 et d’hyperuricémie est
significativement plus important chez les patients présentant une insuffisance rénale
modérée à sévère comparativement aux patients ayant une clairance de la créatinine ≥
60ml/min.
115
Au regard de cette étude, nous devons appréhender que la concomitance d’une insuffisance
avec un traitement à base de bendamustine ne soit pas sans danger. Il est vrai qu’au fil de
notre revue de la littérature des données concernant le profil pharmacocinétique de la
bendamustine et de ses métabolites, nous avons pu mettre en avant certains facteurs
pouvant expliquer en partie le risque d’administrer la bendamustine à des patients atteints
de cancers hématologiques malins associés à une insuffisance rénale lié à l’évolution de la
maladie ou non.
Depuis peu, les chercheurs ont investigué sur les paramètres pharmacocinétiques de la
bendamustine et de ses métabolites aboutissant à des résultats très différents (pouvant
évoluer du simple au double) témoignant d’une grande variabilité inter-individuelle.
L’évolution du matériel de recherche a permis aux scientifiques de mettre à jour le profil
d’élimination de la molécule qui est triphasique alors que l’on pensait qu’il était biphasique.
En effet, l’élimination de la bendamustine se répartit en trois phases dont la 3ème
représentent moins de 1% de l’aire sous courbe témoignant possiblement de la présence
d’un compartiment profond de signification encore inconnue. La présentation par les
patients de signes cliniques ou biologiques (thrombopénie) liés aux effets indésirables de cet
agent alkylant pourrait peut-être venir d’une accumulation systémique de la molécule au
sein de l’organisme. Il faut aussi considérer que la bendamustine est métabolisée
majoritairement par une voie non enzymatique qui est l’hydrolyse extra-hépatique et
minoritairement par une oxydation dépendant du CYP 1A2 au niveau hépatique sans oublier
la voie de conjugaison. Donc en cas d’inhibition d’une des voies de métabolisation, les deux
autres sont à même de pouvoir compenser la diminution de l’efficacité de la voie inhibée.
Nous pouvons donc légitimement penser que le risque d’accumulation est faible en cas
d’interaction médicamenteuse. En plus de ces informations, l’administration itérative de
bendamustine à J1 et J2 tous les 28 jours permettant donc un « wash out » nous conforte
dans l’hypothèse d’un risque d’accumulation minime.
L’apparition d’évènements indésirables pourrait peut-être provenir de l’implication de
transporteurs actifs ayant pour substrat la bendamustine qui sont présents au niveau rénal
et impliqués dans le processus de sécrétion tubulaire active de la molécule dans les urines.
En effet il a été très récemment mis en évidence un rôle clé des Organic Anion Transporter
(OAT) en particulier des OAT 2 et 3 dans l’élimination de la bendamustine au niveau rénal.
116
On sait par ailleurs que l’expression des OATs est polymorphique ce qui peut contribuer à
expliquer l’extrême variabilité des paramètres d’élimination de la bendamustine.
D’autre part, de récents travaux ont mis en évidence la présence de transporteurs de type
OAT3 au niveau des cellules lymphomateuses et leucémiques. Sachant que l’efficacité de la
chimiothérapie dépend de la concentration intra-cellulaire du médicament qui à son tour est
déterminée par un équilibre d’absorption et d’excrétion de l’anticancéreux au sein des
cellules tumorales, l’action thérapeuthique de la bendamustine pourrait être liée au taux
d’expression d’OAT3 au niveau des cellules cancéreuses cibles ainsi qu’à leur affinité.
Cependant, aucune étude n’a démontré à ce jour un rapport entre le polymorphisme des
OAT3 et sa responsabilité sur l’échec thérapeutique et/ou le risque de toxicité rénale.
L’investigation sur les transporteurs actifs dont la molécule est substrat n’était pas imposée
en 1963 lors de la découverte de la bendamustine alors que depuis 2013, l’European
Medicines Agency (EMA) l’impose.
La Haute Autorité de Santé a donné son accord sur la mise sur le marché courant 2017 du 1 er
générique du Levact® annonçant de manière implicite la fin de la recherche clinique à son
sujet financée par les industriels du médicament. Bien qu’il soit génériqué à court terme, il
serait intéressant de poursuivre les investigations cliniques par la construction d’un modèle
pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) établi à partir des données de patients
traités « dans la vraie vie » en s’appuyant sur une étude de pharmacocinétique de
population. Ce modèle à visée explicative permettrait de tester différentes co variables
pertinentes cliniquement dont le rôle des OAT3 dans le processus de sécrétion rénale active
du produit voire la réponse thérapeutique.
117
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125
Vu, le Président du
jury,
Vu, le Directeur de thèse,
Vu, le Directeur de l'UFR,
126
UNIVERSITÉ DE NANTES
soutenance
Année de la
2016
______________________________________________________________________
_____
Nom - Prénoms
: Libeau Antoine
Titre de la thèse :
Profil pharmacocinétique de la bendamustine et de ses métabolites chez les
patients atteints d’hémopathie maligne : cas particulier du sujet insuffisant rénal
______________________________________________________________________
_____
Résumé de la thèse : La bendamustine, agent alkylant bi fonctionnel original,
présente un profil pharmacocinétique complexe, mal connu, du fait d’une
découverte ancienne et d’une grande variabilité inter individuelle. Plusieurs études
cliniques prospectives randomisées ont démontré récemment qu’elle pouvait
constituer une alternative thérapeutique intéressante en mono ou
polychimiothérapie dans le traitement de nombreuses hémopathies malignes.
Compte tenu de l’âge des patients traités, de la fréquente évolution naturelle de la
pathologie vers l’insuffisance rénale et de la probable implication de transporteurs
actifs de type OAT dans son élimination rénale, la prescription de bendamustine
devrait être faite avec la plus grande prudence dès que la clairance de la créatinine
atteint 40ml/min. Des études complémentaires à visée explicative basées sur un
modèle de pharmacocinétique de population devraient être élaborées pour en
limiter l’iatrogénie.
______________________________________________________________________
_____
MOTS CLÉS (BENDAMUSTINE, METABOLITES, PHARMACOCINETIQUE, HEMOPATHIE
MALIGNE, INSUFFISANT RENAL, TRANSPORT ACTIF)
______________________________________________________________________
____
Président : Mr Jean-michel ROBERT, Professeur de Chimie Médicinale & Drug
Discovery
Directeur de thèse : Mr Patrick Thomaré, Docteur en Pharmacie, Mast
Pharmacologie et Pharmacocinétique, Praticien hospitalier Chef de service,
UPCO CHU de Nantes
Membres du jury : Mr Michel Mylonas, Docteur en Pharmacie, Titulaire
______________________________________________________________________
_____
Adresse de l'auteur : 20 rue Copernic, 44000 Nantes
127
