THÈSE pour le DIPLÔME D`ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

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UNIVERSITE DE NANTES
UFR SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES
ANNÉE 2016 N°
THÈSE
pour le
DIPLÔME D’ÉTAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
par
(Antoine, Libeau)
Présentée et soutenue publiquement le (01/07/2016)
Profil pharmacocinétique de la Bendamustine et de ses métabolites chez les
patients atteints d’hémopathie maligne : cas particulier du sujet insuffisant rénal.
Président : Mr Jean-michel ROBERT, Professeur de Chimie Médicinale & Drug
Discovery
Directeur de thèse : Mr Patrick Thomare, Docteur en Pharmacie,Mast
Pharmacologie et Pharmacocinétique, Praticien hospitalier Chef de service,
UPCO CHU de Nantes
Membres du jury : Mr Michel Mylonas, Docteur en Pharmacie, Titulaire
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Remerciements
A toi maman qui est et restera toujours à mes côtés. Je sais que tu aurais été fière de ton
petit dernier.
Merci papa pour « te saigner aux quatre veines ». La générosité et la bienveillance sont tes
maitres mots.
A ma frangine, ma consœur, mon modèle. Te voilà maman d’une chouette famille qui
j’espère sera la plus grande et la plus heureuse possible.
A mon frangin avec qui je pourrai passer des journées entières à ne parler qu’en répliques de
film.
A toi dadou, j’tadore t’es trop coco.
A toi mamie, un roc parmi les rocs.
Un petit coucou à jeannette et riton qui grandissent vite
Aux potes de saint naz, avec qui je me marre depuis le collège (geof, caniche, panda, arthur,
florent, rhaoui, JB, mouton sans oublier pouponne). Je suis toujours stupéfait de voir que ça
fait 16 ans qu’on se connait et je suis encore plus heureux de savoir que ça continuera. Je
vous aime les nazairiens.
Aux copains de la fac devenus de vrais amis au détour de nombreuses sorties, voyages, et
vacances d’hiver inoubliables.
Akira le mec le plus traquenardable au monde.
Sauvagnac et tes réflexions piquantes me feront toujours autant rire.
Eddy ne quitte jamais ta gaieté parce que ne l’oublie jamais « on est mieux là qu’en prison »
Delpech, merci pour tes leçons de ski à la lyonnaise et surtout ton envie de toujours
dépasser les limites du raisonnable.
Juda, j’ai adoré passer autant de temps au rattrapage en ta compagnie, à la cafet à jouer au
baby, aller te chercher à waldeck, courir loin derrière toi a marathon, dormir en cuillère en
Malaisie, bref de me fendre la poire avec toi.
Garcia, dis la garce, rénato, l’espagnole, le marteau pilon, autant de surnom qui témoignent
de ta festivité contagieuse et si agréable.
Quentin, ton humilité, ta gentillesse, ton mental d’acier et ta passion pour les îles flottantes
m’ont toujours impressionné.
Claudio, je pensais qu’enfin j’aurai une amie fille mais t’avoir vu au ski me rappellera
toujours que Chloé est un leurre  . Je déconne chloé tu sais que je te kiffe bcp trop.

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Emilie toi qui a toujours cru en moi, qui m’a toujours soutenu. UN GRAND MERCI !!!!!
Et pour finir, la plus importante à mes yeux, jade. Depuis qu’on s’est rencontrés je n’ai pas
vu le temps passer. Ton sourire permanent, continu même après deux verres de vin me rend
heureux à chaque instant. Je suis fier d’être avec toi. En tant que bon canard que je suis,
j’aimerai te dire merci d’être mon pilier, je t’aime. (Je l’ai carrément écrit sur ma thèse )
Je voudrais remercier Mr ROBERT pour nous avoir transmis ses connaissances avec
pédagogie et passion.
Je voudrais surtout remercier Mr THOMARE de m’avoir tant aidé dans mon travail. Même en
vacances, vous m’avez permis de l’améliorer. Un grand MERCI.
A mon maître de stage, qui m’a appris à naviguer et à revenir à bon port après une bonne
bouteille de rosé.

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Table des matières
Remerciements ....................................................................................................................................... 2
Index des tableaux................................................................................................................................... 8
Index figures ............................................................................................................................................ 9
Introduction ........................................................................................................................................... 10
PARTIE I : Présentation des pathologies dans lesquelles la Bendamustine est indiquée ..................... 13
I. LEUCEMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE9–12 .................................................................................... 13
A. Epidémiologie ........................................................................................................................ 13
B. Physiopathologie ................................................................................................................... 13
C. Diagnostic .............................................................................................................................. 14
1) Examen clinique ................................................................................................................ 14
2) Examen biologique ............................................................................................................ 15
a. Le sang : NFS .................................................................................................................. 15
b. Étude des marqueurs de surface lymphocytaire par cytométrie en flux : examens
nécessaires et suffisants pour le diagnostic .......................................................................... 15
c. Étude de la moelle osseuse ........................................................................................... 16
d. Autres examens ............................................................................................................. 17
D. Diagnostic différentiel ........................................................................................................... 18
1) Lymphocytose transitoire, polyclonale ............................................................................. 18
2) Autres proliférations lymphoïde B non lymphomateuse .................................................. 18
3) Lymphomes ....................................................................................................................... 19
E. Evolution ................................................................................................................................ 19
1) Syndrome tumoral ............................................................................................................. 19
2) Perturbations immunitaires .............................................................................................. 20
3) L’insuffisance médullaire ................................................................................................... 20
F. Pronostic ................................................................................................................................ 21
1) Les stades anatomo-cliniques ........................................................................................... 21
2) Autres éléments pronostiques .......................................................................................... 21
II. LYMPHOMES MALINS13,14 .......................................................................................................... 22
A. Définition ............................................................................................................................... 22
B. Epidémiologie ........................................................................................................................ 23
C. Physiopathologie ................................................................................................................... 24
D. Diagnostic .............................................................................................................................. 25
1) Diagnostic clinique ............................................................................................................ 25

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2) Diagnostic biologique (aucun signe n’est obligatoire ni spécifiques de lymphome) ........ 27
3) Conduite à tenir en présence d’adénopathie(s) suspecte(s) d’être lymphomateuse ....... 27
E. Evolution et pronostic ........................................................................................................... 28
1) Examens cliniques ............................................................................................................. 28
2) Examens biologiques ......................................................................................................... 29
III. MYELOME MULTIPLE15,16 ....................................................................................................... 30
A. Épidémiologie ........................................................................................................................ 30
B. Physiopathologie ................................................................................................................... 30
C. Diagnostic .............................................................................................................................. 31
1) Signes cliniques ................................................................................................................. 31
2) Signes biologiques ............................................................................................................. 32
3) Signes radiologiques .......................................................................................................... 36
D. Diagnostic différentiel ........................................................................................................... 39
E. Evolution de la maladie de Kahler (Figure 7) ........................................................................ 40
F. Pronostic ................................................................................................................................ 42
PARTIE n° 2 : Les caractéristiques produits de la Bendamustine18,19 .................................................... 44
I. Aspect chimie thérapeutique .................................................................................................... 44
A. Structure chimique ................................................................................................................ 44
B. Propriétés physico-chimiques ............................................................................................... 45
C. Mécanisme d’action .............................................................................................................. 45
II. Données pharmaceutiques ....................................................................................................... 47
A. Présentation du médicament (Figure 10) ............................................................................. 47
B. Composition qualitative et quantitative ............................................................................... 48
1) Liste des excipients ............................................................................................................ 49
2) Durée de conservation ...................................................................................................... 49
3) Précautions particulières de conservation ........................................................................ 49
4) Nature et contenu de l’emballage extérieur ..................................................................... 49
5) Précautions particulières d’élimination et de manipulation ............................................. 50
C. Indication ............................................................................................................................... 52
D. Posologie et mode d’administration ..................................................................................... 52
E. Contre-indication ................................................................................................................... 53
F. Mise en garde spéciale et précaution d’emplois .................................................................. 54
G. Grossesse et allaitement ....................................................................................................... 57
H. Effets indésirables (Tableau 4) .............................................................................................. 58
I. Surdosage .............................................................................................................................. 61
PARTIE 3 : Place de la Bendamustine dans l’arsenal thérapeutique ..................................................... 62