Médecine personnalisée les questions actuelles Ce qui est simple
publicité
22/06/2015 Deauville 10 6 2015 Médecine personnalisée les questions actuelles Jean-Yves Blay (Lyon, CLB, CRCL, U 1052, Eq 11) LYRIC INCa 4664, DevWECAN, NetSARC, RREPS Eurosarc FP7-278742 French Sarcoma Group EORTC Ce qui est simple est toujours faux. Ce qui ne l'est pas est inutilisable. (Paul Valéry) 1 22/06/2015 Sujets • Hétérogénéité tumorale • Drivers? • Héterogénéité du stroma • Thérapeutique Learning More in the 20th Century Leukemias, Blood Cancers Lung Cancer Prostate C Cancer Colon Cancer Breast Cancer Other Cancers, including Sarcomas Appreciating the Complexity of Cancers in the 21st Century 2 22/06/2015 Deauville 10 6 2015 Mutations kinases Amplification 12q13-15 MDM2/CDK4 WD/DDLPS TSG loss NF1, TSC1/2 GIST Multiples niveaux Sarcomas and aggressive connective d’hétérogénéité tissue tumors Ntl Group MPNST PEComas T Translocations l ti DFSP SyS Ewing Mutations APC/bCat Desmoids Genomique complexe LMS, UPS 3 22/06/2015 Identifying actionable targets in advanced cancer patients: Preliminary results from the ProfiLER program. ESMO 2014 P. Cassier, Cassier, O.Trédan O.Trédan,, C. Seigne, Seigne, E. Lavergne, Lavergne, J. Fayette, F. Desseigne, Desseigne, P. Biron, Biron, C. de la Fouchardière, Fouchardière, I. RayRay-Coquard Coquard,, M. Pérol, D. Frappaz, Frappaz, M. Bernardin,, Q. Wang, V. Attignon, Bernardin Attignon, D. Pissaloux Pissaloux,, V. Combaret, Combaret, V. Agrapart Agrapart,, M.E. Fondrevelle, Fondrevelle, D. Pérol, J.Y. Blay, Blay, Centre Léon Bérard Bérard,, 28 rue Laennec, Lyon, France N=1590 patients as of June 2015 (single center) Identifying actionable targets in advanced cancer patients: Preliminary results from the ProfiLER program. ESMO 2014 4 22/06/2015 De multiples niveaux de complexité (1): Génomique 5 22/06/2015 11 De multiples niveaux de complexité (3) : intercellulaire 6 22/06/2015 De multiples niveaux de complexité (4): 4D / temporelle – Hétérogénéité tumorale induite par la thérapeutique • Après imatinib Debiec Rychter et al, Heinrich et al 2006 • Après sunitinib Fletcher et al ECCO 2007 + Exon 13 + Exon 14 Exon 11 mutation étant la mutation primaire… + Exon 17 Vers une fragmentation des maladies Damien Hirst « 1-bromoadamantane » « Acivicin » « Arginosuccinic acid » 7 22/06/2015 Sujets • Hétérogénéité tumorale • Drivers? • Héterogénéité du stroma • Thérapeutique 8 22/06/2015 Drivers « Pilotes » La pression thérapeutique induit l’émergence de résistances « simples » Deauville 10 6 2015 Mutations kinases Amplification Sein, LPS,… Perte GST, p53, APC, BRCA1 GIST Mélanomes … Sein, CRC, sarcomes.. Carcinomes, sarcomes T Translocations l ti Poumon Sarcomes … Mutations APC/bCat Desmoides Genomique complexe … 9 22/06/2015 KIT and PDGFR are mutated in GIST KIT PDGFR •KIT & PDGFRA : 85% Imatinib sensitive + Sunitinib sensitive •Other Oth k key genes involved: •NF1, Raf, SDH, IGF1R Exon 9 (11%) Exon 11 (67.5%) Membrane Exon 12 (0.9%) E Exon 13,14 13 14 (1%) Exon 14 (0.3%) Exon 17 (0.5%) Cytoplasm Exon 18 (6.3%) Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Science 2003, Corless et al. Proc AACR. 2003 GISTS : 10 different diseases GIST are at least 10 diseases KIT exon 9 mutants (10% of patients) 10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 Median PFS (months) 6 / 19 3-year estimate (%) 5 / 17 P value (logrank test) 0.017 3 Years 4 Dose Adjuvant KIT Exon 11 Im 400 + KIT exon 9 Im 800 + Non D842V Im 400 + D842V: 0 0 KIT/PDGFR WT Im 400 +/? NF1 ?/Im 400 +/? SDHB ?/Im 400 +/? ? ? ? ? PDGFRA 5 Raf Pediatric KIT exon 9 mutants: 400 mg / 800 mg Other patients: 400 mg / 800 mg 10 22/06/2015 GIST exon 11 Kit with Del 557-558: Favorable predictive factor? Patients having at least 5 yrs of fu, BFR14 trial (Blesius et al, ASCO 2011) P= 0.02 < 556 557/558 > 559 CR 30% 43.1% 23.5% PR 57.5% 40.3% 45.1% SD 10% 16.7% 31.4% JF Emile et al, ASCO 2013 B2222 17% of pts are always under IM at 9 yrs (Von Mehren et al, ASCO 2011) SWOG S0033 22% of pts are alive at 10 year. Half of them were still under IM at the time of the analysis (Demetri et al, ASCO 2014) The majority have a KIT exon 11 mutation: majority of del 557-558? esmo.org 26‐30 September 2014, Madrid, Spain Hétérogénéité tumorale – Hétérogénéité tumorale induite par la thérapeutique • Après imatinib Debiec Rychter et al, Heinrich et al 2006 • Après sunitinib Fletcher et al ECCO 2007 + Exon 13 + Exon 14 Exon 11 mutation étant la mutation primaire… + Exon 17 11 22/06/2015 Drug Sensitivity Primary Mutations Protein Domain Secondary Mutations IM SU REG PON Sensitive NR N Not reported N p Ligand binding Exon 13 V654A Exon 14 T670I Exon 9 : 12% Exon 11: 70% JM D816A/G/H/V Exon 13: 1% ATP binding D820A/E/G/Y K642E Exon 17 Exon 17: 1% N822H/K Y823D Activation Loop N822H/K, D820Y Exon 18 NR A829P esmo.org 26‐30 September 2014, Madrid, Spain Gramza et al, Clinical Cancer Research 15:7510, 2009 Heinrich et al, ASCO 2013 Poster/Abstract 10509 Deauville 10 6 2015 Mutations kinases Amplification Sein, LPS,… Perte GST, p53, APC, BRCA1 GIST Mélanomes … Sein, CRC, sarcomes.. Carcinomes, sarcomes T Translocations l ti Poumon Sarcomes … Mutations APC/bCat Desmoides Genomique complexe … 12 22/06/2015 MCSFR inhibitors in PVNS with t(1,2) CROL 2014 Figure: Response to imatinib in PVNS • Case report in 2008 – (Ann Oncol 2008) 18/09/06 08/11/06 28/02/07 • Retrospective study 2011 – (Cancer 2011) 8 7 6 • Prospective study 2012 – (Proc ASCO 2012) 5 4 1st interim analysis 3 2nd interim analysis 3rd interim analysis 2 1 0 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 Phase 1 study of RG7155, a novel anti-CSF1R antibody, in patients with locally advanced pigmented villonodular synovitis (PVNS) P.A. Cassier, C.A. Gomez-Roca, A. Italiano, M. Cannarile, C. Ries, A. Brillouet, C. Mueller, G. Meneses-Lorente, M. Baehner, J. Ratnayake, R. Harding, K. Abiraj, N. Gass, K. Noh, R.D. Christen, M. Campone, C. Le Tourneau, J. Delord, D. Rüttinger, J.-Y. Blay Study fully sponsored by F. HOFFMANN-LA ROCHE 13 22/06/2015 RG7155 induces high ORR in PVNS Time Point Responses (RECIST 1.1) Previously failed nilotinib and/or imatinib treatment Ries et al. Cancer Cell 2014 (in press) Deauville 10 6 2015 Mutations kinases Amplification Sein, LPS,… Perte GST, p53, APC, BRCA1 GIST Mélanomes … Sein, CRC, sarcomes.. Carcinomes, sarcomes T Translocations l ti Poumon Sarcomes … Mutations autres Genomique complexe APC/bCat, Histones Desmoides … 14 22/06/2015 15 22/06/2015 Drivers « Pilotes faibles» Peu de réponses , moins de résistances secondaires Moins bien comprises The missed opportunity of IGF1R Ab IGF1 inhibitors as potential targeted d therapy h iin ES ? Prieur 2004, Olmos 2009, Pappo 2011 16 22/06/2015 Deauville 10 6 2015 Mutations kinases Amplification Sein, LPS,… Perte GST, p53, APC, BRCA1 GIST Mélanomes … Sein, CRC, sarcomes.. Carcinomes, sarcomes T Translocations l ti Poumon Sarcomes … Mutations APC/bCat Desmoides Genomique complexe … CROL 2014 17 22/06/2015 CROL 2014 Nat Gen 2010 CROL 2014 18 22/06/2015 Sujets • Hétérogénéité tumorale • Drivers? • Héterogénéité du stroma • Thérapeutique Anti-PD1 Activating Receptors Inhibitory Receptors Anti-PD1 Agonist antibodies Antagonist antibodies Immune cell activation resulting in tumor cell death Tumor activity > autoimmunity 19 22/06/2015 20 22/06/2015 21 22/06/2015 22 22/06/2015 Material and Methods • Th C The Cancer C Cellll Li Line Encyclopedia (CCLE) project provides public access to genomic data, analysis and visualization for about 1000 cell lines: – – – – Gene expression profiles (U133 Plus2) in 1,036 cell lines Targeted NGS of 1,651 genes in 905 cell lines Copy number alterations Pharmacologic characterization (24 drugs) http://www.broadinstitute.org/ccle Pardoll et al. 2012, Nat Rev Cancer 23 12 10 8 6 Gene expression (log2) 14 4 mesothelioma thyroid glioma sarcoma VADS urinary_tract haematopoietic_malignancy oesophagus kidney breast NSCLC biliary_tract liver pancreas melanoma stomach neuroblastoma endometrium ovary colorectal prostate SCLC urinary_tract thyroid VADS kidney biliary_tract pancreas glioma NSCLC mesothelioma oesophagus prostate ovary colorectal endometrium breast haematopoietic_malignancy sarcoma liver stomach melanoma neuroblastoma SCLC Gene expression (log2) 22/06/2015 PD L1 PD-L1 PD L2 PD-L2 14 12 10 8 6 4 Sujets • Hétérogénéité tumorale • Drivers? • Héterogénéité du stroma • Thérapeutique 24 22/06/2015 49 50 25 22/06/2015 A new vision of the disease Histology Stroma (immune cells…) Molecular typing A new vision of the disease Trials on subsets of histotypes Histology Stroma (immune cells …) Molecular typing Trials on genotype? e.g. CREATE 26 22/06/2015 Nous ne cheminons pas à la même vitesse! • Gene expression profile Mindact EORTC 10041 Nouveaux essais moléculaires Quel sous type? Quelle cible? Quels molécule? 27 22/06/2015 Première génération d’essais moléculaires • Un médicament ou • Une U pathologie th l i ou • Une groupe de mutations & plusieurs médicaments • Basket trials, ACSE • MOSCATO, MOSCATO SAFIR • SHIVA PROFILER MOST 28 22/06/2015 20 indications of pembrolizumab in a phase II study • • • • • • • • • • • • • • A1 Colon or Rectal Adenocarcinoma • A2 Anal Canal Squamous Cell Carcinoma • A3 Pancreas P Ad Adenocarcinoma i A4 Esophageal Squamous Cell Carcinoma or • Adenocarcinoma (Including GE Junction) A5 Biliary Tract Adenocarcinoma (Gallbladder • • and Biliary Tree but • excluding Ampulla of Vater Cancers) • A6 Carcinoid Tumors A7 Neuroendocrine Carcinomas (Well or moderately differentiated Pancreatic Neuroendocrine Tumor)) B1 ER Positive HER2 Negative Breast Cancer B2 Ovarian Epithelial, Fallopian Tube or Primary Peritoneal Carcinoma B3 Endometrial Carcinoma B4 Cervical Squamous Cell Cancer B5 Vulvar Squamous Cell Carcinoma C1 Small Cell Lung Cancer C2 Mesothelioma (Malignant Pleural Mesothelioma) D1 Thyroid Cancer (Papillary or Follicular Subtype) D2 Salivary Gland Carcinoma D3 Nasopharyngeal Carcinoma E1 Glioblastoma Multiforme E2 Leiomyosarcoma E3 Prostate Adenocarcinoma 29 22/06/2015 My Own Specific Treatment (MOST) • Design: two-period, national, multicentre, randomised, open-label, phase II studyy using p g a randomised discontinuation design • Aim: to evaluate, in patients with advanced solid tumours after at least 1 prior systemic treatment regimen, the clinical benefit of a maintenance treatment in patients with stable disease after a 12-week i d ti treatment induction t t t with ith a therapy th targeting the molecular alterations identified in the patient’s tumour • Start date: July 2013/ March 2014! 30 22/06/2015 MOST : TRAITEMENTS Altérations documentées dans les gènes « actionnables » Thérapie ciblée suivants correspondante Voie Dosage initial Nilotinib PO 400 mg BID Everolimus PO 10 mg QD Sorafenib PO 400 mg BID Lapatinib** PO 1500 mg QD Pazopanib** PO 800mg QD Vemurafenib** PO 960mg BID Crizotinib** PO 250mg BID Tumeurs avec des mutations, amplifications, translocations de ABL1, KIT*, PDGFRA*, PDGFRB*, DDR1, DDR2, CSF1R, ou de leurs ligands. Tumeurs avec des mutations de PIK3CA, PIK3R1, AKT1, AKT2, mTOR ou perte de TSC1, TSC2 ou PTEN. Tumeurs avec des mutations, amplifications, translocations de VEGFR1‐3*, PDGFRB*, FLT3, BRAF (autres que mutations V600), CRAF, KRAS ou RET, ou de leurs ligands. Tumeurs avec des mutations ou amplifications de HER1 ou HER2. Tumeurs avec des mutations, amplifications, translocations de VEGFR1‐3*, VEGFR1 3 , PDGFRA PDGFRA*,, PDGFRB PDGFRB*,, KIT KIT* ou de leurs ligands. Tumeurs avec des mutations BRAFV600. Tumeurs avec des mutations ou amplifications de ALK, MET, RON, AXL, TYRO3 ou ROS1. * Si plusieurs traitements peuvent être administrés (thérapies ayant des cibles communes), le choix de la thérapie ciblée à administrer est laissé à l’appréciation du RCP moléculaire ayant revu le profil de la tumeur du patient. ** Discussions en cours pour fourniture du produit par le laboratoire pharmaceutique. Ouverture des groupes de traitement correspondants (par amendement) dès disponibilité du produit dans l’étude. 61 To address major scientific questions Oncology research … a « hard science » with multidimensional complexity 1900 17/23 solved 2000 1/7 solved 31 22/06/2015 Conclusions • Fragmentations nosologiques • Cibler les altérations primaires – Le paradigme 2000-2014 • Intégrer I té la l complexité l ité ett l’hété l’hétérogénéité é éité pour développer dé l de d nouvelles stratégies thérapeutiques – Le paradigme 2014-2024 • Hétérogénéité tumorale commence a être mesurable • Histologie, moléculaire, stroma, patient, temps • Intégrer la complexité • Evaluation pharmacodynamique • Collaborations internationales 32
