Anticorps monoclonaux humanisés et vaccinations dans les cancers

NOUVEAU CONCEPT
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La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 5 - octobre 1999
es progrès réalisés dans la prise en charge des cancers
du sein métastatiques ont été limités ces dernières
années malgré le développement de nouvelles
drogues, de nouvelles combinaisons de drogues ou d’essais
d’intensifications de doses, justifiant l’exploration de nou-
veaux champs thérapeutiques. Une avancée, semble-t-il
majeure, vient de voir le jour avec l’utilisation d’anticorps
monoclonaux humanisés anti-c-erb-B2 (HER-2) dont les résul-
tats des études de phase II et de phase III ont conduit à l’enre-
gistrement récent du trastuzumab (Herceptine) par la FDA
dans les cancers du sein métastatiques surexprimant cet onco-
gène (1). D’autres anticorps monoclonaux humanisés (antiré-
cepteurs d’EGF, bispécifiques, anti-VEGF) sont en cours
d’investigation.
Parmi les autres nouvelles immunothérapies, des essais de vac-
cination contre des antigènes carbohydrates de mucines, asso-
ciés aux tumeurs, sont également à l’étude.
ANTICORPS MONOCLONAUX HUMANISÉS ANTIFACTEURS
DE CROISSANCE
Les facteurs de croissance et leurs récepteurs jouent un rôle
important dans le développement, la croissance et la différen-
ciation des tumeurs et constituent des cibles potentielles de
première importance. Alors que l’on pensait les utilisations
thérapeutiques des anticorps monoclonaux bloquées par le pro-
blème de leur immunogénicité, de leur pharmacocinétique
rapide, de leurs effets secondaires potentiels (complexes
immuns, relargage de cytokines, etc.), les techniques actuelles
d’“humanisation” de ces anticorps ouvrent de vastes champs
d’application, déjà concrétisés par les résultats et la commer-
cialisation de l’anti-CD20 (rituximab) dans les lymphomes et
de l’anticorps antirécepteur de l’interleukine 2 (basiliximab)
dans les transplantations rénales. Elles permettent en effet
d’éviter la formation d’HAMA (Human Anti Mouse Antibo-
dies), de fixer le complément humain, et d’activer des récep-
teurs lymphocytaires pour déclencher des réactions d’ADCC
(Antibody Dependent Cellular Mediated Cytotoxicity).
Anticorps humanisé rhu Mab HER-2 (trastuzumab, Herceptine)
Le gène d’HER-2 (Human Epidermal Growth Factor
Receptor 2), aussi appelé neu ou c-erb-B2, code pour un récep-
teur glycoprotéique transmembranaire de 185 kd (p 185HER-2)
qui possède une homologie partielle avec le récepteur à l’EGF
et a comme lui une activité tyrosine kinase. Une surexpression
d’HER-2 est retrouvée dans 20 à 25 % des cancers invasifs du
sein non métastatiques. Le principal mécanisme d’activation
du gène implique une amplification génique. Cette surexpres-
sion peut être facilement recherchée par immunohistochimie.
L’amplification et/ou la surexpression d’HER-2 représentent
des facteurs de mauvais pronostic (2, 3, 4, 5) en analyse univa-
riée et sont associées à d’autres paramètres péjoratifs (grade
élevé, absence d’expression des récepteurs estrogéniques), que
ce soit pour les formes avec ou sans atteinte ganglionnaire (6,
7, 8). Dans les études multivariées, sa signification pronostique
indépendante est néanmoins inconstamment retrouvée (9). La
partie extracellulaire du récepteur peut être libérée dans la cir-
culation. Elle est alors détectable chez 20 à 40 % des patientes
surexprimant HER-2.
Les données in vitro suggèrent, aussi bien dans les lignées
transfectées avec HER-2 que chez les souris transgéniques,
que ce proto-oncogène n’est pas seulement un marqueur pro-
nostique, mais qu’il joue également un rôle dans la pathogénie
et l’agressivité clinique des tumeurs surexprimant HER-2. Dif-
férents travaux expérimentaux ont fait envisager que ces ano-
malies d’HER-2 pouvaient constituer une cible thérapeutique
et ont conduit à essayer de bloquer HER-2 au moyen d’anti-
corps monoclonaux dirigés contre le domaine extramembra-
naire du récepteur. Parmi ceux-ci, l’anticorps murin mu Mab
4D5 s’est montré efficace pour inhiber la prolifération de cel-
lules tumorales mammaires SKBR3 surexprimant HER-2,
mais il ne peut être utilisé au long cours chez l’homme en rai-
son des réponses immunes HAMA qu’il déclenche.
Le rhu Mab HER-2 est un anticorps chimérique où les régions
CDR de l’IGG1 murine anti-p 185 ont été incorporées dans une
IGG1 humaine. Il conserve l’affinité de l’anticorps murin contre
la partie extramembranaire du récepteur tout en perdant l’immu-
nogénicité spécifique d’espèce. Il induit également des méca-
nismes de cytotoxicité anticorps-dépendante (ADCC). La part
respective des deux mécanismes n’est pas connue dans l’activité
antitumorale. Cet anticorps humanisé s’est montré actif dans des
modèles précliniques et possède une action synergique avec cer-
tains cytotoxiques (cisplatine, doxorubicine, paclitaxel).
* Service d’oncologie médicale du Pr Pouillart, Institut Curie, 26, rue d’Ulm,
75005 Paris.
Anticorps monoclonaux humanisés et vaccinations
dans les cancers du sein
● Ph. Beuzeboc*, S. Scholl*
L

Expérience clinique
Chez l’homme, le rhu Mab HER-2 a fait l’objet dans les can-
cers du sein métastatiques de trois essais de phase I, de cinq
essais de phase II et d’un essai de phase III dont les résultats
très probants ont conduit à un enregistrement récent par la
FDA sous le nom d’Herceptine. Le schéma recommandé uti-
lise une dose de charge de 4 mg/kg administrée en perfusion
de 90 minutes, suivie de perfusions hebdomadaires (2 mg/kg)
de 30 minutes.
Le premier essai de phase I a permis d’évaluer la toxicité
d’une seule dose, le deuxième celle de doses multiples, le troi-
sième celle de l’association au cisplatine. Ils ont confirmé
l’excellente tolérance (aucune toxicité de grade 3 ou 4) pour
des doses comprises entre 10 et 500 mg par injection. La demi-
vie est de 5,8 jours (1,7 à 12 jours), pouvant être plus courte en
cas de libération dans le plasma de la partie extramembranaire
d’HER-2.
Dans les deux premiers essais de phase II, l’anticorps seul
s’est montré actif.
– Dans le premier, rapporté par Baselga en 1996 (10),
46 patientes présentant un cancer du sein métastatique surex-
primant HER-2 ont reçu une dose de charge intraveineuse de
250 mg suivie de 10 perfusions hebdomadaires de 100 mg. En
l’absence de progression tumorale, le même traitement était
poursuivi une fois par semaine. La plupart des patientes
avaient été lourdement prétraitées et présentaient une maladie
étendue. Cinq patientes sur 43 évaluables ont présenté une RO
(dont une RC durable à 60 mois), soit un taux de réponse de
11,6 % (IC 95 % : 4,36 % - 25,9 %). Il faut aussi noter une sta-
bilisation chez 14 patientes et deux réponses mineures.
– Le deuxième essai de phase II a évalué l’efficacité du rhu
Mab HER-2 administré selon les mêmes modalités, associé au
cisplatine (75 mg/m2J1, J28 et J57) chez 39 patientes prétrai-
tées par chimiothérapie. Les résultats ont été publiés dans le
Journal of Clinical Oncology (11) en 1998. Huit RO sur
37 patientes évaluables ont été enregistrées (24,3 %). La toxi-
cité était essentiellement due au cisplatine. La durée médiane
de réponse était de 5,3 mois. La pharmacologie du rhu Mab
HER-2 n’a pas été modifiée par le cisplatine.
Ces résultats encourageants ont conduit à la mise en place
d’une vaste étude multicentrique internationale (12).
Elle a inclus 222 patientes dont la tumeur surexprimait HER-2
(2 ou 3 + avec une lecture centralisée), traitées par deux ou
trois lignes de chimiothérapie (y compris le traitement adju-
vant) en utilisant une dose de charge de 4 mg/kg suivie d’une
dose hebdomadaire de 2 mg/kg. Le taux de RO rapporté par
les investigateurs a été de 21 % (IC 95 % : 16-27 %) et de
15 % par le comité d’évaluation indépendant mis en place
(IC 95 % : 10-20 %). La durée médiane de réponse a été de
8,5 mois et la médiane de survie de 13 mois.
En parallèle, a été initiée en 1995 une étude multicentrique
internationale (États-Unis, Canada, Europe, Australie, Nou-
velle- Zélande) de phase III en première ligne métastatique
chez des patientes dont les tumeurs surexprimaient fortement
HER-2 (2 ou 3 +), posant la question d’une potentialisation de
certains cytotoxiques. Elle comparait en première ligne méta-
statique une chimiothérapie délivrée tous les 21 jours, soit de
type AC (adriamycine 60 mg/m2, cyclophosphamide
600 mg/m2), soit avec paclitaxel en cas d’utilisation préalable
d’anthracycline en adjuvant (175 mg/m2), au même traitement
associé à l’anticorps selon le même schéma que dans l’essai
précédent. Quatre cent soixante-neuf patientes surexprimant
c-erb-B2 (avec le même contrôle centralisé) ont été incluses
dans cette étude (13).
La différence s’est avérée très significative dans tous les cas en
faveur du bras avec anticorps tant en taux de réponse (36,2 %
versus 62 %, p < 0,01) qu’en durée de réponse (4,3 mois ver-
sus 7,3 mois, p = 0,0001).
Avec la combinaison AC, le taux de réponse objective aug-
mentait de 42,1 à 64,9 % (p = 0,0068).
Avec le paclitaxel, la différence était encore plus nette : 25 %
versus 57,3 % (p < 0,0001).
Par contre, il a été constaté une cardiotoxicité élevée dans le
groupe AC associé à l’anticorps : 18 % de grades 3-4 selon la
classification de la NHA (National Heart Association) contre
3 % dans le groupe traité par la même association sans l’anti-
corps. Cette cardiotoxicité n’avait pas été prévue par les études
animales et les essais de phases I-II chez l’homme. Le méca-
nisme physiopathologique n’est pas clair. Les neurégulines
étant impliquées dans le développement embryonnaire du cœur
et l’adaptation à des stress physiologiques ou des atteintes
pathologiques, l’anticorps pourrait, en bloquant le récepteur
c-erb-B2, inhiber des mécanismes intervenant dans la répara-
tion de lésions induites par l’adriamycine (14).
L’actualisation des données de cette étude, rapportée par Larry
Norton cette année à l’ASCO à Atlanta (15), a confirmé le
maintien des résultats avec une amélioration significative de la
survie : 24,4 mois versus 20,3 mois (p = 0,025), en cas d’utili-
sation de l’anticorps avec la chimiothérapie. Il n’a pas été
retrouvé de facteurs prédictifs de la réponse en dehors d’une
tendance en faveur de l’intensité de la surexpression en immu-
nohistochimie.
Une étude plus récente conduite en première ligne métasta-
tique chez 114 patientes refusant la chimiothérapie, randomi-
sées pour recevoir soit le même schéma conventionnel, soit de
plus fortes doses (dose de charge de 8 mg/kg suivie de doses
d’entretien de 4 mg/kg), a donné un taux de réponse de 23 %
(IC 95 % : 15-31 %) avec 6 RC et 20 RP. Dans le groupe pré-
sentant la surexpression la plus importante (3 + en immunohis-
tochimie), ce taux montait à 31 %. Il n’a pas été retrouvé de
différence en termes de réponse entre les deux doses, et la
médiane de durée de réponse a été de 8 mois.
Un essai de phase II d’association hebdomadaire de paclitaxel
(90 mg/m2) et de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis
injections hebdomadaires à la dose de 2 mg/kg) est en cours au
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) depuis
mai 1998 dans les cancers du sein métastatiques traités au
maximum par trois lignes de chimiothérapie. Fornier (16) en a
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La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 5 - octobre 1999

rapporté les premiers résultats à l’ASCO cette année, en
termes de réponses chez 63 patientes : 62 % chez les patientes
HER-2 positives (2 + ou 3 + en immunohistochimie) versus
44 % chez les HER-2 négatives. La durée de réponse n’était
pas encore disponible.
L’essai CALGB 9840 testera deux schémas différents d’admi-
nistration du paclitaxel associé au trastuzumab. D’autres
études débuteront bientôt en Europe, notamment en France
avec le docétaxel.
Perspectives
Le développement du trastuzumab ouvre de nouveaux horizons
thérapeutiques pour un nombre potentiellement important de
malades, HER-2 étant surexprimé dans environ 25 % des can-
cers du sein. Le développement d’un traitement ciblé est
d’autant plus important que ces tumeurs surexprimant HER-2
sont, en règle, hormonorésistantes (17-24) et non sensibles à
une chimiothérapie adjuvante de type CMF (25-27). Leur sensi-
bilité aux anthracyclines, au paclitaxel et aux chimiothérapies à
fortes doses fait l’objet de publications contradictoires (28-35).
Une standardisation de l’étude en immunohistochimie de cette
surexpression est absolument nécessaire. Au plan thérapeu-
tique, les résultats dans les stades avancés font envisager la
mise en route rapide d’essais adjuvants et néoadjuvants (36). Il
sera nécessaire de trouver les moyens de contourner ou de limi-
ter le problème de la toxicité cardiaque avec les anthracyclines.
Anticorps monoclonal antirécepteur de l’EGF
Les récepteurs à l’EGF (Epidermal Growth Factor) sont forte-
ment exprimés dans environ un tiers des cancers épithéliaux et
l’activation autocrine de ces récepteurs est largement impliquée
dans la croissance de ces tumeurs. Le développement d’un anti-
corps antirécepteur de l’EGF utilisable en thérapeutique antitu-
morale a été le fruit d’un cheminement scientifique long et
rigoureux, mené par l’équipe de Mendelsohn aux États-Unis
(37). La première étape a consisté à prouver qu’un anticorps
capable de se fixer sur le récepteur de l’EGF avec une affinité
comparable aux ligands naturels pouvait empêcher la fixation
du facteur de croissance et inhiber la prolifération des cellules
en culture exprimant à la fois R-EGF et TGF α, de lignées de
cancers du sein (38), du côlon, du poumon, du rein, de la pros-
tate (donc sans faire appel à des mécanismes immuns). La
deuxième a permis de démontrer que ce blocage de l’activation
du récepteur de l’EGF pouvait avoir le même effet sur la crois-
sance de tumeurs humaines greffées sur souris athymiques (39).
La troisième a prouvé que le mécanisme d’action impliquait
une down regulation du récepteur. Dans les étapes suivantes, il
a été montré que la diminution de la prolifération induite par
l’anticorps monoclonal murin mAb 225 était due à la modula-
tion de molécules régulant le cycle cellulaire (CDK 2 kinase,
cyclines) et que le blocage des récepteurs de l’EGF augmentait
l’activité de la chimiothérapie par du cisplatine dans un modèle
de carcinome épidermoïde KB, mais aussi celle d’une chimio-
thérapie par la doxorubicine et le paclitaxel dans un modèle de
carcinome mammaire MDA 468. La dernière étape a été celle
du début des essais cliniques chez l’homme.
Le premier essai humain a été une étude d’imagerie réalisée
avec un anticorps M225 marqué à l’indium 111 chez des
patients présentant un cancer bronchique épidermoïde inopé-
rable (40). Dix-neuf patients ont été inclus. Deux informations
ont pu être dégagées de cet essai : premièrement l’absence de
toxicité de l’anticorps, deuxièmement la démonstration de
l’efficacité de sa fixation (en effet, l’anticorps radio-actif a été
capable de détecter toutes les lésions primaires et toutes les
métastases supérieures ou égales à 1 cm).
Mendelsohn a récemment rapporté, lors de sa présentation
pour l’Award Price qui lui était décerné pour l’ensemble de
ses travaux sur le sujet à l’AACR (Philadelphie, 1999), des
résultats d’essais de phases I et II prometteurs avec un anti-
corps chimérique humanisé C225 utilisé sur plus d’une cen-
taine de patients présentant différentes tumeurs (sein, prostate,
poumon, ORL), en association notamment avec une chimiothé-
rapie (par paclitaxel dans les cancers du sein) ou une radio-
thérapie (dans les cancers ORL). La dose thérapeutique a été
fixée à 400 mg/m2pour la dose initiale, à 250 mg/m2pour les
perfusions d’entretien hebdomadaires.
Des essais de phase III ont été initiés aux États-Unis.
Ces traitements pourraient trouver des applications dans les
cancers du sein présentant des taux élevés de récepteurs à
l’EGF.
Anticorps monoclonaux bispécifiques
Les données ne sont pas aussi avancées. La construction
d’anticorps bispécifiques agissant comme des molécules
bifonctionnelles représente une approche intéressante pour
essayer d’augmenter l’efficacité immunologique des anticorps
monoclonaux. En effet, en dépit de leur spécificité, les anti-
corps monoclonaux développés pour se fixer sur des tumeurs
humaines ont peu d’effets thérapeutiques directs. Ce manque
d’efficacité tient d’une part à l’incapacité pour beaucoup
d’anticorps murins d’activer les voies immunes effectrices
(fixation de complément ou ADCC) chez l’homme. D’autre
part, l’efficacité clinique peut être annihilée par de fortes
concentrations d’IGG non spécifiques qui entrent en compéti-
tion pour se fixer sur les récepteurs Fc de type I des cellules
immuno-effectrices.
Ces anticorps bispécifiques sont des anticorps hybrides
construits à partir de deux anticorps monoclonaux parentaux :
un spécifique de la cible tumorale, l’autre dirigé contre un
récepteur Fc de cellules immuno-effectrices. Leur but théra-
peutique est d’augmenter la capacité pour des cellules spéci-
fiques (CTL) et non spécifiques (monocytes, neutrophiles, cel-
lules NK) de médier la régression tumorale. En effet, la
fixation sur le récepteur Fc de l’anticorps peut activer les cel-
lules immunitaires et déclencher des effets cytotoxiques. Deux
récepteurs cibles sont utilisés en pratique :
– Fc γRI (CD 64), présent sur les monocytes, les macrophages
et les neutrophiles activés,
– Fc γRIIIA (CD 16), exprimé par les macrophages, les cel-
lules NK (Natural Killer), les LAK (Lymphokine Activated
Killer Cells).
Le Fc γRI est un récepteur de haute affinité, capable de fixer
une IGG monomérique et de stimuler des mécanismes cyto-
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toxiques. Il semble représenter actuellement la cible la plus
appropriée pour diriger la cytolyse spécifique de cellules
tumorales par des cellules immuno-effectrices.
Expérience clinique
MDX 210, un anticorps monoclonal bispécifique dirigé contre
Fc γ RI et le produit de l’oncogène HER-2, s’est montré
capable in vitro d’induire des niveaux d’ADCP (Antibody
Dependent Cellular Phagocytosis) et d’ADC (Antibody
Dependent Cellular Cytotoxicity) équivalents à ceux d’un anti-
corps monoclonal anti-HER-2 de référence (MoAb 520C9). Il
a fait l’objet d’un essai de phase I chez 15 patientes présentant
un cancer du sein ou de l’ovaire surexprimant HER-2, déjà
lourdement prétraitées à la Dartmouth Hitchcock Medical
School (41). Des groupes de trois patientes ont reçu une perfu-
sion unique de MDX 210 à des doses croissantes de 0,35 à
10 mg/m2. La tolérance a été acceptable avec des épisodes
transitoires de fièvres de grades 1-2, de malaises, d’hypoten-
sion artérielle (de grade 3 chez 2 patientes traitées à la dose de
10 mg/m2). Il n’y a pas eu de modifications hématologiques
autres qu’une monocytopénie et une lymphopénie transitoires.
Il a été montré que des doses de MDX 210 supérieures ou
égales à 3,5 mg/m2saturent plus de 80 % des monocytes. Une
réponse partielle et une réponse mixte ont été observées sur 10
patients évaluables. L’anticorps a été mis en évidence au
niveau de deux biopsies tumorales en immunohistochimie. Six
patients ont développé des taux faibles d’HAMA. La dose
optimale en perfusion unique a été fixée à 7-10 mg/m2.
Il existe une forme humanisée de cet anticorps appelé MDX-
H210. Un essai de phase I dans les cancers du sein métasta-
tiques consistant en une dose de MDX-H210 et 8 injections
quotidiennes de G-CSF (5 µg/kg) a été réalisé en Europe par
une équipe allemande (Erlangen) et une équipe hollandaise
(Utrecht). Dix-neuf patientes ont été traitées. La dose maxi-
male atteinte a été de 10 mg/m2. Un autre essai de phase I, éga-
lement dans les cancers du sein métastatiques, réalisé en Cali-
fornie avec des injections hebdomadaires de MDX-H210
délivrées pendant 6 semaines et associées à du G-CSF pendant
3 à 5 jours, n’a constaté jusqu’à une dose de 14 mg/m2que des
toxicités minimes.
D’autres essais sont en cours aux États-Unis dans différentes
tumeurs surexprimant c-erb-B2, utilisant MDX-H210, avec de
l’interféron gamma à la Dartmouth Hitchcock Medical School,
avec du GM-CSF au Georgetown University Hospital.
Un autre anticorps murin bispécifique, appelé 2B1, ciblant
c-erb-B2 et Fc γ RIII, a fait l’objet d’une étude de phase I
publiée en 1995. Quinze patientes ont été traitées par un seul
cycle de traitement comprenant des perfusions d’une heure
réalisées à J1, J4, J5, J6, J7 et J8 selon un schéma de doses
croissantes : 1 mg/m2(3 patientes), 2,5 mg/m2(6 patientes),
5 mg/m2(6 patientes). Les principales toxicités ont été de la
fièvre, des frissons, des nausées, des vomissements, des leuco-
pénies. La thrombopénie, constatée chez 2 patientes, en consti-
tue la toxicité limitante.
Enfin, le MDX 447, anticorps bispécifique anti-EGFR (Epider-
mal Growth Factor Receptor) composé d’un fragment de
l’anticorps H22 humanisé anti-Fc γ RI et d’un fragment de
l’anticorps H425 humanisé anti-EGFR, est actuellement en
cours d’étude. Un essai de phase I, en combinaison avec du
GM-CSF, a été initié par l’EORTC. Il est actuellement sus-
pendu pour des problèmes de toxicité. Les résultats d’un autre
essai de phase I avec cet anticorps réalisé au MSKCC et utili-
sant des perfusions hebdomadaires avec et sans G-CSF ont été
présentés cette année (43). Les paliers de doses de MDX 447
ont été : 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30 et 40 mg/m2. Une première
cohorte a été traitée par MDX 447 seul ; une deuxième avec du
G-CSF (3 µg/kg/jour dont l’administration a commencé 3 jours
avant l’anticorps et a été poursuivie une journée après).
Soixante-quatre patients ont été inclus (27 cancers rénaux,
21 ORL, 4 bronchiques, 4 vésicaux, 2 mammaires, 6 divers).
Pour la première cohorte, la dose maximale tolérée a été de
30 mg/m2. Dans la deuxième, l’escalade de doses n’a pas été
possible au-delà de 3,5 mg/m2en raison de la survenue
d’hypotensions de grade 3, de réactions anaphylactiques, de
dyspnées.
Les données concernant ces anticorps bispécifiques sont donc
très préliminaires. Ils représentent une voie de recherche inté-
ressante.
Anticorps monoclonal anti-VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor)
Le VEGF est une glycoprotéine jouant un rôle important dans
l’angiogenèse tumorale. La firme Genentech a développé un
anticorps monoclonal murin humanisé anti-VEGF, le rhu Mab
VEGF, qui neutralise l’activité VEGF et s’est montré promet-
teur dans des modèles tumoraux animaux. Les premiers essais
viennent de débuter chez l’homme dans les cancers de prostate
métastatiques en échappement hormonal (44). Quinze patients
ont été traités par le rhu Mab VEGF à la dose de 10 mg/kg
tous les 14 jours pour un total de 6 injections. Le traitement
était poursuivi en cas de réponse ou de stabilisation. Aucune
réponse objective n’a été observée mais 50 % de stabilisations
ont été rapportées (un patient a eu une diminution de PSA
entre 25 et 50 %, trois une baisse entre 0 et 25 %). La tolé-
rance a été bonne. À notre connaissance, aucun résultat n’a été
publié en ce qui concerne les cancers du sein.
VACCINATIONS
Même si les résultats actuels des essais cliniques de vaccina-
tion restent décevants dans le domaine des cancers, ils
connaissent depuis ces dernières années un nouvel essor. Les
premiers vaccins utilisaient empiriquement des adjuvants
(BCG) mélangés à des cellules tumorales autologues irradiées.
Les données les plus avancées concernent les cancers coliques.
Une publication très récente a rapporté un bénéfice significatif
en termes de survie sans rechute (p = 0,03) pour les stades B2
de Dukes dans une étude adjuvante randomisée ayant inclus
256 patients opérés d’un cancer colique (45). Toute une variété
d’immunothérapies actives sophistiquées sont en train de
naître grâce à la maturité des données sur les antigènes tumo-
raux, les progrès des connaissances sur les cytokines immuno-
régulatrices, la révolution des biotechnologies.
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La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 5 - octobre 1999

Trois conditions sont nécessaires à leur éventuel succès :
– que la tumeur soit immunogène, imposant l’expression d’un
ou plusieurs antigènes reconnus par le système immunitaire ;
– que l’immunité cellulaire T du patient soit parfaitement fonc-
tionnelle. Celle-ci peut être modifiée par le cancer, diverses
cytokines, les traitements (cytotoxiques, radiothérapie, corti-
coïdes). Il existe des anomalies fonctionnelles des lympho-
cytes T infiltrant les tumeurs, des cytokines à activité suppres-
sive (TGF ß ou IL10), une expression anormale de Fas ligand
à la surface des cellules tumorales ou un relargage de Fas
ligand soluble pouvant entraîner l’apoptose des lymphocytes T
spécifiques. Les cellules dendritiques peuvent être aussi moins
fonctionnelles, avoir des modifications de leurs capacités pré-
sentatrices et stimulatrices (46) ;
– que la masse soit faible. Sur les données expérimentales, il
semble peu probable que les vaccinations puissent être effi-
caces au-delà de 5 milliards de cellules (ce qui correspond au
stade de petites métastases asymptomatiques).
Le champ d’investigation de ces nouvelles approches a
concerné essentiellement le mélanome. Les antigènes tumo-
raux associés à cette tumeur y sont les mieux caractérisés ;
famille des gènes MAGE (47), gènes spécifiques des mélano-
cytes (tyrosinase, Mart-1/Melan, gp100). Les nouvelles straté-
gies cherchent à optimiser la présentation de l’antigène et
l’activation de lymphocytes T dans le cadre de protocoles plus
efficaces. Des essais de vaccination par des peptides de la
famille MAGE (48) sont actuellement en cours. D’autres utili-
sent en association de l’interleukine 2 ou pulsent divers anti-
gènes (peptides, lysats tumoraux) dans des cellules dendri-
tiques cultivées ex vivo (49). À Boston, Dranoff infecte des
cellules autologues de mélanome in vitro avec un rétrovirus
défectif exprimant le GM-CSF.
Dans les cancers du sein, les travaux sont moins avancés. Les
principales recherches se sont axées sur les antigènes de
mucines.
Vaccin thératope
Des réponses humorales immunes à des antigènes carbohy-
drates ont été rapportées dans des modèles animaux et chez des
patients atteints de cancers coliques, ovariens ou mammaires.
Ces études dans des modèles animaux ont pu démontrer un
ralentissement de la croissance tumorale et une prolongation
de la survie à la suite d’une immunisation par des antigènes
carbohydrates (50).
Le STn (Sialyl-Tn) est un antigène carbohydrate d’une mucine
épithéliale associée au cancer.
Dans une étude de phase I chez des patientes atteintes de can-
cers du sein métastatiques, utilisant un STn synthétique couplé
au KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin), injecté avec un adju-
vant immunologique (le DETOX-B), deux réponses partielles
et deux réponses dissociées ont été notées sur treize patientes
(51). Toutes les patientes ont développé des anticorps spéci-
fiques de type IGM et IGG.
L’utilisation de faibles doses de cyclophosphamide (200 à
300 mg/m2) injecté 2 à 4 jours avant l’immunisation augmente
l’immunogénicité des vaccins antitumoraux, sans doute en
inactivant des lymphocytes suppresseurs. Ceci a servi de
rationnel à l’étude suivante.
Un essai de phase II de la même combinaison de STn (100 µg)
et DETOX-B injectée par voie sous-cutanée les semaines 0, 2,
5 ,9 avec ou sans cyclophosphamide préalable (300 mg/m2à
J3) a été réalisé au Guy’s Hospital de Londres (51). Les
patientes ayant une réponse ou une maladie stable continuaient
des injections toutes les 4 semaines. La principale toxicité a été
la survenue de granulomes aux sites d’injection. Sur les
23 patientes randomisées, 2 réponses mineures et 5 stabilisa-
tions ont été notées. Les propriétés immunorégulatrices du
cyclophosphamide ont été confirmées.
Un vaste essai multicentrique international de phase III devant
inclure plus de 900 patientes atteintes d’un cancer du sein
métastatique, répondeuses ou stables après une chimiothérapie
d’induction, vient de débuter.
Vaccination anti-MUC1
Les mucines sont de grosses glycoprotéines, riches en sucre
(50 à 90 % du poids moléculaire). Elles sont exprimées par de
nombreuses cellules épithéliales normales ou malignes. Le
gène MUC1 surexprimé dans la majorité des tumeurs mam-
maires (plus de 90 %) a été cloné. Il code pour une protéine
transmembranaire clivable, dont la fraction soluble devient
antigène circulant et marqueur tumoral (CA 15,3). MUC1 est
composé d’un squelette polypeptidique constitué de 30 à
60 séquences répétitives de 20 acides aminés, sur lequel se
branchent des chaînes d’oligosaccharides. Dans les tumeurs du
sein, il est presque toujours glycosylé de façon aberrante, avec
des chaînes carbohydrates tronquées (1 à 6 unités de sucre).
Ces anomalies structurelles aboutissent à la présentation d’épi-
topes antigéniques et à une immunisation spontanée dont
témoignent le taux d’anticorps circulants et les complexes
immuns qui ont pu être détectés chez des patientes atteintes de
tumeur mammaire (53, 54). Des lymphocytes T cytotoxiques
dirigés spécifiquement contre les cellules surexprimant MUC1
ont également pu être isolés (55). Cependant, malgré des
signes de reconnaissance de MUC1 par le système immuni-
taire, celle-ci n’aboutit pas au rejet spontané de la tumeur.
MUC1 possède vraisemblablement un rôle important dans la
morphogenèse épithéliale et la progression tumorale (56). Elle
pourrait à la fois agir comme une molécule antiadhésive et
adhésive. L’augmentation de l’expression de MUC1 par les
cellules tumorales pourrait faciliter le détachement des cellules
tumorales des cellules voisines et de la matrice cellulaire, et
protéger les cellules tumorales circulantes d’une destruction
par les cellules immunitaires (57). Chez la souris knock out
pour MUC1, la vitesse de croissance de tumeurs mammaires
primaires induites et leurs métastases est diminuée, suggérant
un rôle dans la progression tumorale (58).
Dans des modèles murins syngéniques et transgéniques, des
immunogènes basés sur MUC1 ont été capables d’induire une
réponse immune et de prévenir une croissance tumorale (59).
Études cliniques
Dans une étude australienne de phase I, l’injection intrader-
mique de deux unités répétitives de MUC1 couplées à la
toxine diphtérique s’est avérée peu toxique mais n’a pas induit
de réponses immunitaires (XING1995).
NOUVEAU CONCEPT
196
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 5 - octobre 1999