Anticorps monoclonaux humanisés et vaccinations dans les cancers

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Anticorps monoclonaux humanisés et vaccinations
dans les cancers du sein
● Ph. Beuzeboc*, S. Scholl*
L
es progrès réalisés dans la prise en charge des cancers
du sein métastatiques ont été limités ces dernières
années malgré le développement de nouvelles
drogues, de nouvelles combinaisons de drogues ou d’essais
d’intensifications de doses, justifiant l’exploration de nouveaux champs thérapeutiques. Une avancée, semble-t-il
majeure, vient de voir le jour avec l’utilisation d’anticorps
monoclonaux humanisés anti-c-erb-B2 (HER-2) dont les résultats des études de phase II et de phase III ont conduit à l’enregistrement récent du trastuzumab (Herceptine) par la FDA
dans les cancers du sein métastatiques surexprimant cet oncogène (1). D’autres anticorps monoclonaux humanisés (antirécepteurs d’EGF, bispécifiques, anti-VEGF) sont en cours
d’investigation.
Parmi les autres nouvelles immunothérapies, des essais de vaccination contre des antigènes carbohydrates de mucines, associés aux tumeurs, sont également à l’étude.
ANTICORPS MONOCLONAUX HUMANISÉS ANTIFACTEURS
DE CROISSANCE
Les facteurs de croissance et leurs récepteurs jouent un rôle
important dans le développement, la croissance et la différenciation des tumeurs et constituent des cibles potentielles de
première importance. Alors que l’on pensait les utilisations
thérapeutiques des anticorps monoclonaux bloquées par le problème de leur immunogénicité, de leur pharmacocinétique
rapide, de leurs effets secondaires potentiels (complexes
immuns, relargage de cytokines, etc.), les techniques actuelles
d’“humanisation” de ces anticorps ouvrent de vastes champs
d’application, déjà concrétisés par les résultats et la commercialisation de l’anti-CD20 (rituximab) dans les lymphomes et
de l’anticorps antirécepteur de l’interleukine 2 (basiliximab)
dans les transplantations rénales. Elles permettent en effet
d’éviter la formation d’HAMA (Human Anti Mouse Antibodies), de fixer le complément humain, et d’activer des récepteurs lymphocytaires pour déclencher des réactions d’ADCC
(Antibody Dependent Cellular Mediated Cytotoxicity).
* Service d’oncologie médicale du Pr Pouillart, Institut Curie, 26, rue d’Ulm,
75005 Paris.
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Anticorps humanisé rhu Mab HER-2 (trastuzumab, Herceptine)
Le gène d’HER-2 (Human Epidermal Growth Factor
Receptor 2), aussi appelé neu ou c-erb-B2, code pour un récepteur glycoprotéique transmembranaire de 185 kd (p 185 HER-2)
qui possède une homologie partielle avec le récepteur à l’EGF
et a comme lui une activité tyrosine kinase. Une surexpression
d’HER-2 est retrouvée dans 20 à 25 % des cancers invasifs du
sein non métastatiques. Le principal mécanisme d’activation
du gène implique une amplification génique. Cette surexpression peut être facilement recherchée par immunohistochimie.
L’amplification et/ou la surexpression d’HER-2 représentent
des facteurs de mauvais pronostic (2, 3, 4, 5) en analyse univariée et sont associées à d’autres paramètres péjoratifs (grade
élevé, absence d’expression des récepteurs estrogéniques), que
ce soit pour les formes avec ou sans atteinte ganglionnaire (6,
7, 8). Dans les études multivariées, sa signification pronostique
indépendante est néanmoins inconstamment retrouvée (9). La
partie extracellulaire du récepteur peut être libérée dans la circulation. Elle est alors détectable chez 20 à 40 % des patientes
surexprimant HER-2.
Les données in vitro suggèrent, aussi bien dans les lignées
transfectées avec HER-2 que chez les souris transgéniques,
que ce proto-oncogène n’est pas seulement un marqueur pronostique, mais qu’il joue également un rôle dans la pathogénie
et l’agressivité clinique des tumeurs surexprimant HER-2. Différents travaux expérimentaux ont fait envisager que ces anomalies d’HER-2 pouvaient constituer une cible thérapeutique
et ont conduit à essayer de bloquer HER-2 au moyen d’anticorps monoclonaux dirigés contre le domaine extramembranaire du récepteur. Parmi ceux-ci, l’anticorps murin mu Mab
4D5 s’est montré efficace pour inhiber la prolifération de cellules tumorales mammaires SKBR3 surexprimant HER-2,
mais il ne peut être utilisé au long cours chez l’homme en raison des réponses immunes HAMA qu’il déclenche.
Le rhu Mab HER-2 est un anticorps chimérique où les régions
CDR de l’IGG1 murine anti-p 185 ont été incorporées dans une
IGG1 humaine. Il conserve l’affinité de l’anticorps murin contre
la partie extramembranaire du récepteur tout en perdant l’immunogénicité spécifique d’espèce. Il induit également des mécanismes de cytotoxicité anticorps-dépendante (ADCC). La part
respective des deux mécanismes n’est pas connue dans l’activité
antitumorale. Cet anticorps humanisé s’est montré actif dans des
modèles précliniques et possède une action synergique avec certains cytotoxiques (cisplatine, doxorubicine, paclitaxel).
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 5 - octobre 1999
Expérience clinique
Chez l’homme, le rhu Mab HER-2 a fait l’objet dans les cancers du sein métastatiques de trois essais de phase I, de cinq
essais de phase II et d’un essai de phase III dont les résultats
très probants ont conduit à un enregistrement récent par la
FDA sous le nom d’Herceptine. Le schéma recommandé utilise une dose de charge de 4 mg/kg administrée en perfusion
de 90 minutes, suivie de perfusions hebdomadaires (2 mg/kg)
de 30 minutes.
Le premier essai de phase I a permis d’évaluer la toxicité
d’une seule dose, le deuxième celle de doses multiples, le troisième celle de l’association au cisplatine. Ils ont confirmé
l’excellente tolérance (aucune toxicité de grade 3 ou 4) pour
des doses comprises entre 10 et 500 mg par injection. La demivie est de 5,8 jours (1,7 à 12 jours), pouvant être plus courte en
cas de libération dans le plasma de la partie extramembranaire
d’HER-2.
Dans les deux premiers essais de phase II, l’anticorps seul
s’est montré actif.
– Dans le premier, rapporté par Baselga en 1996 (10),
46 patientes présentant un cancer du sein métastatique surexprimant HER-2 ont reçu une dose de charge intraveineuse de
250 mg suivie de 10 perfusions hebdomadaires de 100 mg. En
l’absence de progression tumorale, le même traitement était
poursuivi une fois par semaine. La plupart des patientes
avaient été lourdement prétraitées et présentaient une maladie
étendue. Cinq patientes sur 43 évaluables ont présenté une RO
(dont une RC durable à 60 mois), soit un taux de réponse de
11,6 % (IC 95 % : 4,36 % - 25,9 %). Il faut aussi noter une stabilisation chez 14 patientes et deux réponses mineures.
– Le deuxième essai de phase II a évalué l’efficacité du rhu
Mab HER-2 administré selon les mêmes modalités, associé au
cisplatine (75 mg/m2 J1, J28 et J57) chez 39 patientes prétraitées par chimiothérapie. Les résultats ont été publiés dans le
Journal of Clinical Oncology (11) en 1998. Huit RO sur
37 patientes évaluables ont été enregistrées (24,3 %). La toxicité était essentiellement due au cisplatine. La durée médiane
de réponse était de 5,3 mois. La pharmacologie du rhu Mab
HER-2 n’a pas été modifiée par le cisplatine.
Ces résultats encourageants ont conduit à la mise en place
d’une vaste étude multicentrique internationale (12).
Elle a inclus 222 patientes dont la tumeur surexprimait HER-2
(2 ou 3 + avec une lecture centralisée), traitées par deux ou
trois lignes de chimiothérapie (y compris le traitement adjuvant) en utilisant une dose de charge de 4 mg/kg suivie d’une
dose hebdomadaire de 2 mg/kg. Le taux de RO rapporté par
les investigateurs a été de 21 % (IC 95 % : 16-27 %) et de
15 % par le comité d’évaluation indépendant mis en place
(IC 95 % : 10-20 %). La durée médiane de réponse a été de
8,5 mois et la médiane de survie de 13 mois.
En parallèle, a été initiée en 1995 une étude multicentrique
internationale (États-Unis, Canada, Europe, Australie, Nouvelle- Zélande) de phase III en première ligne métastatique
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 5 - octobre 1999
chez des patientes dont les tumeurs surexprimaient fortement
HER-2 (2 ou 3 +), posant la question d’une potentialisation de
certains cytotoxiques. Elle comparait en première ligne métastatique une chimiothérapie délivrée tous les 21 jours, soit de
type AC (adriamycine 60 mg/m 2, cyclophosphamide
600 mg/m2), soit avec paclitaxel en cas d’utilisation préalable
d’anthracycline en adjuvant (175 mg/m2), au même traitement
associé à l’anticorps selon le même schéma que dans l’essai
précédent. Quatre cent soixante-neuf patientes surexprimant
c-erb-B2 (avec le même contrôle centralisé) ont été incluses
dans cette étude (13).
La différence s’est avérée très significative dans tous les cas en
faveur du bras avec anticorps tant en taux de réponse (36,2 %
versus 62 %, p < 0,01) qu’en durée de réponse (4,3 mois versus 7,3 mois, p = 0,0001).
Avec la combinaison AC, le taux de réponse objective augmentait de 42,1 à 64,9 % (p = 0,0068).
Avec le paclitaxel, la différence était encore plus nette : 25 %
versus 57,3 % (p < 0,0001).
Par contre, il a été constaté une cardiotoxicité élevée dans le
groupe AC associé à l’anticorps : 18 % de grades 3-4 selon la
classification de la NHA (National Heart Association) contre
3 % dans le groupe traité par la même association sans l’anticorps. Cette cardiotoxicité n’avait pas été prévue par les études
animales et les essais de phases I-II chez l’homme. Le mécanisme physiopathologique n’est pas clair. Les neurégulines
étant impliquées dans le développement embryonnaire du cœur
et l’adaptation à des stress physiologiques ou des atteintes
pathologiques, l’anticorps pourrait, en bloquant le récepteur
c-erb-B2, inhiber des mécanismes intervenant dans la réparation de lésions induites par l’adriamycine (14).
L’actualisation des données de cette étude, rapportée par Larry
Norton cette année à l’ASCO à Atlanta (15), a confirmé le
maintien des résultats avec une amélioration significative de la
survie : 24,4 mois versus 20,3 mois (p = 0,025), en cas d’utilisation de l’anticorps avec la chimiothérapie. Il n’a pas été
retrouvé de facteurs prédictifs de la réponse en dehors d’une
tendance en faveur de l’intensité de la surexpression en immunohistochimie.
Une étude plus récente conduite en première ligne métastatique chez 114 patientes refusant la chimiothérapie, randomisées pour recevoir soit le même schéma conventionnel, soit de
plus fortes doses (dose de charge de 8 mg/kg suivie de doses
d’entretien de 4 mg/kg), a donné un taux de réponse de 23 %
(IC 95 % : 15-31 %) avec 6 RC et 20 RP. Dans le groupe présentant la surexpression la plus importante (3 + en immunohistochimie), ce taux montait à 31 %. Il n’a pas été retrouvé de
différence en termes de réponse entre les deux doses, et la
médiane de durée de réponse a été de 8 mois.
Un essai de phase II d’association hebdomadaire de paclitaxel
(90 mg/m2) et de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis
injections hebdomadaires à la dose de 2 mg/kg) est en cours au
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) depuis
mai 1998 dans les cancers du sein métastatiques traités au
maximum par trois lignes de chimiothérapie. Fornier (16) en a
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rapporté les premiers résultats à l’ASCO cette année, en
termes de réponses chez 63 patientes : 62 % chez les patientes
HER-2 positives (2 + ou 3 + en immunohistochimie) versus
44 % chez les HER-2 négatives. La durée de réponse n’était
pas encore disponible.
L’essai CALGB 9840 testera deux schémas différents d’administration du paclitaxel associé au trastuzumab. D’autres
études débuteront bientôt en Europe, notamment en France
avec le docétaxel.
Perspectives
Le développement du trastuzumab ouvre de nouveaux horizons
thérapeutiques pour un nombre potentiellement important de
malades, HER-2 étant surexprimé dans environ 25 % des cancers du sein. Le développement d’un traitement ciblé est
d’autant plus important que ces tumeurs surexprimant HER-2
sont, en règle, hormonorésistantes (17-24) et non sensibles à
une chimiothérapie adjuvante de type CMF (25-27). Leur sensibilité aux anthracyclines, au paclitaxel et aux chimiothérapies à
fortes doses fait l’objet de publications contradictoires (28-35).
Une standardisation de l’étude en immunohistochimie de cette
surexpression est absolument nécessaire. Au plan thérapeutique, les résultats dans les stades avancés font envisager la
mise en route rapide d’essais adjuvants et néoadjuvants (36). Il
sera nécessaire de trouver les moyens de contourner ou de limiter le problème de la toxicité cardiaque avec les anthracyclines.
Anticorps monoclonal antirécepteur de l’EGF
Les récepteurs à l’EGF (Epidermal Growth Factor) sont fortement exprimés dans environ un tiers des cancers épithéliaux et
l’activation autocrine de ces récepteurs est largement impliquée
dans la croissance de ces tumeurs. Le développement d’un anticorps antirécepteur de l’EGF utilisable en thérapeutique antitumorale a été le fruit d’un cheminement scientifique long et
rigoureux, mené par l’équipe de Mendelsohn aux États-Unis
(37). La première étape a consisté à prouver qu’un anticorps
capable de se fixer sur le récepteur de l’EGF avec une affinité
comparable aux ligands naturels pouvait empêcher la fixation
du facteur de croissance et inhiber la prolifération des cellules
en culture exprimant à la fois R-EGF et TGF α, de lignées de
cancers du sein (38), du côlon, du poumon, du rein, de la prostate (donc sans faire appel à des mécanismes immuns). La
deuxième a permis de démontrer que ce blocage de l’activation
du récepteur de l’EGF pouvait avoir le même effet sur la croissance de tumeurs humaines greffées sur souris athymiques (39).
La troisième a prouvé que le mécanisme d’action impliquait
une down regulation du récepteur. Dans les étapes suivantes, il
a été montré que la diminution de la prolifération induite par
l’anticorps monoclonal murin mAb 225 était due à la modulation de molécules régulant le cycle cellulaire (CDK 2 kinase,
cyclines) et que le blocage des récepteurs de l’EGF augmentait
l’activité de la chimiothérapie par du cisplatine dans un modèle
de carcinome épidermoïde KB, mais aussi celle d’une chimiothérapie par la doxorubicine et le paclitaxel dans un modèle de
carcinome mammaire MDA 468. La dernière étape a été celle
du début des essais cliniques chez l’homme.
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Le premier essai humain a été une étude d’imagerie réalisée
avec un anticorps M225 marqué à l’indium 111 chez des
patients présentant un cancer bronchique épidermoïde inopérable (40). Dix-neuf patients ont été inclus. Deux informations
ont pu être dégagées de cet essai : premièrement l’absence de
toxicité de l’anticorps, deuxièmement la démonstration de
l’efficacité de sa fixation (en effet, l’anticorps radio-actif a été
capable de détecter toutes les lésions primaires et toutes les
métastases supérieures ou égales à 1 cm).
Mendelsohn a récemment rapporté, lors de sa présentation
pour l’Award Price qui lui était décerné pour l’ensemble de
ses travaux sur le sujet à l’AACR (Philadelphie, 1999), des
résultats d’essais de phases I et II prometteurs avec un anticorps chimérique humanisé C225 utilisé sur plus d’une centaine de patients présentant différentes tumeurs (sein, prostate,
poumon, ORL), en association notamment avec une chimiothérapie (par paclitaxel dans les cancers du sein) ou une radiothérapie (dans les cancers ORL). La dose thérapeutique a été
fixée à 400 mg/m2 pour la dose initiale, à 250 mg/m2 pour les
perfusions d’entretien hebdomadaires.
Des essais de phase III ont été initiés aux États-Unis.
Ces traitements pourraient trouver des applications dans les
cancers du sein présentant des taux élevés de récepteurs à
l’EGF.
Anticorps monoclonaux bispécifiques
Les données ne sont pas aussi avancées. La construction
d’anticorps bispécifiques agissant comme des molécules
bifonctionnelles représente une approche intéressante pour
essayer d’augmenter l’efficacité immunologique des anticorps
monoclonaux. En effet, en dépit de leur spécificité, les anticorps monoclonaux développés pour se fixer sur des tumeurs
humaines ont peu d’effets thérapeutiques directs. Ce manque
d’efficacité tient d’une part à l’incapacité pour beaucoup
d’anticorps murins d’activer les voies immunes effectrices
(fixation de complément ou ADCC) chez l’homme. D’autre
part, l’efficacité clinique peut être annihilée par de fortes
concentrations d’IGG non spécifiques qui entrent en compétition pour se fixer sur les récepteurs Fc de type I des cellules
immuno-effectrices.
Ces anticorps bispécifiques sont des anticorps hybrides
construits à partir de deux anticorps monoclonaux parentaux :
un spécifique de la cible tumorale, l’autre dirigé contre un
récepteur Fc de cellules immuno-effectrices. Leur but thérapeutique est d’augmenter la capacité pour des cellules spécifiques (CTL) et non spécifiques (monocytes, neutrophiles, cellules NK) de médier la régression tumorale. En effet, la
fixation sur le récepteur Fc de l’anticorps peut activer les cellules immunitaires et déclencher des effets cytotoxiques. Deux
récepteurs cibles sont utilisés en pratique :
– Fc γ RI (CD 64), présent sur les monocytes, les macrophages
et les neutrophiles activés,
– Fc γ RIIIA (CD 16), exprimé par les macrophages, les cellules NK (Natural Killer), les LAK (Lymphokine Activated
Killer Cells).
Le Fc γ RI est un récepteur de haute affinité, capable de fixer
une IGG monomérique et de stimuler des mécanismes cytoLa Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 5 - octobre 1999
toxiques. Il semble représenter actuellement la cible la plus
appropriée pour diriger la cytolyse spécifique de cellules
tumorales par des cellules immuno-effectrices.
Expérience clinique
MDX 210, un anticorps monoclonal bispécifique dirigé contre
Fc γ RI et le produit de l’oncogène HER-2, s’est montré
capable in vitro d’induire des niveaux d’ADCP (Antibody
Dependent Cellular Phagocytosis) et d’ADC (Antibody
Dependent Cellular Cytotoxicity) équivalents à ceux d’un anticorps monoclonal anti-HER-2 de référence (MoAb 520C9). Il
a fait l’objet d’un essai de phase I chez 15 patientes présentant
un cancer du sein ou de l’ovaire surexprimant HER-2, déjà
lourdement prétraitées à la Dartmouth Hitchcock Medical
School (41). Des groupes de trois patientes ont reçu une perfusion unique de MDX 210 à des doses croissantes de 0,35 à
10 mg/m 2. La tolérance a été acceptable avec des épisodes
transitoires de fièvres de grades 1-2, de malaises, d’hypotension artérielle (de grade 3 chez 2 patientes traitées à la dose de
10 mg/m2). Il n’y a pas eu de modifications hématologiques
autres qu’une monocytopénie et une lymphopénie transitoires.
Il a été montré que des doses de MDX 210 supérieures ou
égales à 3,5 mg/m2 saturent plus de 80 % des monocytes. Une
réponse partielle et une réponse mixte ont été observées sur 10
patients évaluables. L’anticorps a été mis en évidence au
niveau de deux biopsies tumorales en immunohistochimie. Six
patients ont développé des taux faibles d’HAMA. La dose
optimale en perfusion unique a été fixée à 7-10 mg/m2.
Il existe une forme humanisée de cet anticorps appelé MDXH210. Un essai de phase I dans les cancers du sein métastatiques consistant en une dose de MDX-H210 et 8 injections
quotidiennes de G-CSF (5 µg/kg) a été réalisé en Europe par
une équipe allemande (Erlangen) et une équipe hollandaise
(Utrecht). Dix-neuf patientes ont été traitées. La dose maximale atteinte a été de 10 mg/m2. Un autre essai de phase I, également dans les cancers du sein métastatiques, réalisé en Californie avec des injections hebdomadaires de MDX-H210
délivrées pendant 6 semaines et associées à du G-CSF pendant
3 à 5 jours, n’a constaté jusqu’à une dose de 14 mg/m2 que des
toxicités minimes.
D’autres essais sont en cours aux États-Unis dans différentes
tumeurs surexprimant c-erb-B2, utilisant MDX-H210, avec de
l’interféron gamma à la Dartmouth Hitchcock Medical School,
avec du GM-CSF au Georgetown University Hospital.
Un autre anticorps murin bispécifique, appelé 2B1, ciblant
c-erb-B2 et Fc γ RIII, a fait l’objet d’une étude de phase I
publiée en 1995. Quinze patientes ont été traitées par un seul
cycle de traitement comprenant des perfusions d’une heure
réalisées à J1, J4, J5, J6, J7 et J8 selon un schéma de doses
croissantes : 1 mg/m2 (3 patientes), 2,5 mg/m2 (6 patientes),
5 mg/m2 (6 patientes). Les principales toxicités ont été de la
fièvre, des frissons, des nausées, des vomissements, des leucopénies. La thrombopénie, constatée chez 2 patientes, en constitue la toxicité limitante.
Enfin, le MDX 447, anticorps bispécifique anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) composé d’un fragment de
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 5 - octobre 1999
l’anticorps H22 humanisé anti-Fc γ RI et d’un fragment de
l’anticorps H425 humanisé anti-EGFR, est actuellement en
cours d’étude. Un essai de phase I, en combinaison avec du
GM-CSF, a été initié par l’EORTC. Il est actuellement suspendu pour des problèmes de toxicité. Les résultats d’un autre
essai de phase I avec cet anticorps réalisé au MSKCC et utilisant des perfusions hebdomadaires avec et sans G-CSF ont été
présentés cette année (43). Les paliers de doses de MDX 447
ont été : 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30 et 40 mg/m2. Une première
cohorte a été traitée par MDX 447 seul ; une deuxième avec du
G-CSF (3 µg/kg/jour dont l’administration a commencé 3 jours
avant l’anticorps et a été poursuivie une journée après).
Soixante-quatre patients ont été inclus (27 cancers rénaux,
21 ORL, 4 bronchiques, 4 vésicaux, 2 mammaires, 6 divers).
Pour la première cohorte, la dose maximale tolérée a été de
30 mg/m2. Dans la deuxième, l’escalade de doses n’a pas été
possible au-delà de 3,5 mg/m 2 en raison de la survenue
d’hypotensions de grade 3, de réactions anaphylactiques, de
dyspnées.
Les données concernant ces anticorps bispécifiques sont donc
très préliminaires. Ils représentent une voie de recherche intéressante.
Anticorps monoclonal anti-VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor)
Le VEGF est une glycoprotéine jouant un rôle important dans
l’angiogenèse tumorale. La firme Genentech a développé un
anticorps monoclonal murin humanisé anti-VEGF, le rhu Mab
VEGF, qui neutralise l’activité VEGF et s’est montré prometteur dans des modèles tumoraux animaux. Les premiers essais
viennent de débuter chez l’homme dans les cancers de prostate
métastatiques en échappement hormonal (44). Quinze patients
ont été traités par le rhu Mab VEGF à la dose de 10 mg/kg
tous les 14 jours pour un total de 6 injections. Le traitement
était poursuivi en cas de réponse ou de stabilisation. Aucune
réponse objective n’a été observée mais 50 % de stabilisations
ont été rapportées (un patient a eu une diminution de PSA
entre 25 et 50 %, trois une baisse entre 0 et 25 %). La tolérance a été bonne. À notre connaissance, aucun résultat n’a été
publié en ce qui concerne les cancers du sein.
VACCINATIONS
Même si les résultats actuels des essais cliniques de vaccination restent décevants dans le domaine des cancers, ils
connaissent depuis ces dernières années un nouvel essor. Les
premiers vaccins utilisaient empiriquement des adjuvants
(BCG) mélangés à des cellules tumorales autologues irradiées.
Les données les plus avancées concernent les cancers coliques.
Une publication très récente a rapporté un bénéfice significatif
en termes de survie sans rechute (p = 0,03) pour les stades B2
de Dukes dans une étude adjuvante randomisée ayant inclus
256 patients opérés d’un cancer colique (45). Toute une variété
d’immunothérapies actives sophistiquées sont en train de
naître grâce à la maturité des données sur les antigènes tumoraux, les progrès des connaissances sur les cytokines immunorégulatrices, la révolution des biotechnologies.
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Trois conditions sont nécessaires à leur éventuel succès :
– que la tumeur soit immunogène, imposant l’expression d’un
ou plusieurs antigènes reconnus par le système immunitaire ;
– que l’immunité cellulaire T du patient soit parfaitement fonctionnelle. Celle-ci peut être modifiée par le cancer, diverses
cytokines, les traitements (cytotoxiques, radiothérapie, corticoïdes). Il existe des anomalies fonctionnelles des lymphocytes T infiltrant les tumeurs, des cytokines à activité suppressive (TGF ß ou IL10), une expression anormale de Fas ligand
à la surface des cellules tumorales ou un relargage de Fas
ligand soluble pouvant entraîner l’apoptose des lymphocytes T
spécifiques. Les cellules dendritiques peuvent être aussi moins
fonctionnelles, avoir des modifications de leurs capacités présentatrices et stimulatrices (46) ;
– que la masse soit faible. Sur les données expérimentales, il
semble peu probable que les vaccinations puissent être efficaces au-delà de 5 milliards de cellules (ce qui correspond au
stade de petites métastases asymptomatiques).
Le champ d’investigation de ces nouvelles approches a
concerné essentiellement le mélanome. Les antigènes tumoraux associés à cette tumeur y sont les mieux caractérisés ;
famille des gènes MAGE (47), gènes spécifiques des mélanocytes (tyrosinase, Mart-1/Melan, gp100). Les nouvelles stratégies cherchent à optimiser la présentation de l’antigène et
l’activation de lymphocytes T dans le cadre de protocoles plus
efficaces. Des essais de vaccination par des peptides de la
famille MAGE (48) sont actuellement en cours. D’autres utilisent en association de l’interleukine 2 ou pulsent divers antigènes (peptides, lysats tumoraux) dans des cellules dendritiques cultivées ex vivo (49). À Boston, Dranoff infecte des
cellules autologues de mélanome in vitro avec un rétrovirus
défectif exprimant le GM-CSF.
Dans les cancers du sein, les travaux sont moins avancés. Les
principales recherches se sont axées sur les antigènes de
mucines.
Vaccin thératope
Des réponses humorales immunes à des antigènes carbohydrates ont été rapportées dans des modèles animaux et chez des
patients atteints de cancers coliques, ovariens ou mammaires.
Ces études dans des modèles animaux ont pu démontrer un
ralentissement de la croissance tumorale et une prolongation
de la survie à la suite d’une immunisation par des antigènes
carbohydrates (50).
Le STn (Sialyl-Tn) est un antigène carbohydrate d’une mucine
épithéliale associée au cancer.
Dans une étude de phase I chez des patientes atteintes de cancers du sein métastatiques, utilisant un STn synthétique couplé
au KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin), injecté avec un adjuvant immunologique (le DETOX-B), deux réponses partielles
et deux réponses dissociées ont été notées sur treize patientes
(51). Toutes les patientes ont développé des anticorps spécifiques de type IGM et IGG.
L’utilisation de faibles doses de cyclophosphamide (200 à
300 mg/m2) injecté 2 à 4 jours avant l’immunisation augmente
l’immunogénicité des vaccins antitumoraux, sans doute en
inactivant des lymphocytes suppresseurs. Ceci a servi de
rationnel à l’étude suivante.
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Un essai de phase II de la même combinaison de STn (100 µg)
et DETOX-B injectée par voie sous-cutanée les semaines 0, 2,
5 ,9 avec ou sans cyclophosphamide préalable (300 mg/m2 à
J3) a été réalisé au Guy’s Hospital de Londres (51). Les
patientes ayant une réponse ou une maladie stable continuaient
des injections toutes les 4 semaines. La principale toxicité a été
la survenue de granulomes aux sites d’injection. Sur les
23 patientes randomisées, 2 réponses mineures et 5 stabilisations ont été notées. Les propriétés immunorégulatrices du
cyclophosphamide ont été confirmées.
Un vaste essai multicentrique international de phase III devant
inclure plus de 900 patientes atteintes d’un cancer du sein
métastatique, répondeuses ou stables après une chimiothérapie
d’induction, vient de débuter.
Vaccination anti-MUC1
Les mucines sont de grosses glycoprotéines, riches en sucre
(50 à 90 % du poids moléculaire). Elles sont exprimées par de
nombreuses cellules épithéliales normales ou malignes. Le
gène MUC1 surexprimé dans la majorité des tumeurs mammaires (plus de 90 %) a été cloné. Il code pour une protéine
transmembranaire clivable, dont la fraction soluble devient
antigène circulant et marqueur tumoral (CA 15,3). MUC1 est
composé d’un squelette polypeptidique constitué de 30 à
60 séquences répétitives de 20 acides aminés, sur lequel se
branchent des chaînes d’oligosaccharides. Dans les tumeurs du
sein, il est presque toujours glycosylé de façon aberrante, avec
des chaînes carbohydrates tronquées (1 à 6 unités de sucre).
Ces anomalies structurelles aboutissent à la présentation d’épitopes antigéniques et à une immunisation spontanée dont
témoignent le taux d’anticorps circulants et les complexes
immuns qui ont pu être détectés chez des patientes atteintes de
tumeur mammaire (53, 54). Des lymphocytes T cytotoxiques
dirigés spécifiquement contre les cellules surexprimant MUC1
ont également pu être isolés (55). Cependant, malgré des
signes de reconnaissance de MUC1 par le système immunitaire, celle-ci n’aboutit pas au rejet spontané de la tumeur.
MUC1 possède vraisemblablement un rôle important dans la
morphogenèse épithéliale et la progression tumorale (56). Elle
pourrait à la fois agir comme une molécule antiadhésive et
adhésive. L’augmentation de l’expression de MUC1 par les
cellules tumorales pourrait faciliter le détachement des cellules
tumorales des cellules voisines et de la matrice cellulaire, et
protéger les cellules tumorales circulantes d’une destruction
par les cellules immunitaires (57). Chez la souris knock out
pour MUC1, la vitesse de croissance de tumeurs mammaires
primaires induites et leurs métastases est diminuée, suggérant
un rôle dans la progression tumorale (58).
Dans des modèles murins syngéniques et transgéniques, des
immunogènes basés sur MUC1 ont été capables d’induire une
réponse immune et de prévenir une croissance tumorale (59).
Études cliniques
Dans une étude australienne de phase I, l’injection intradermique de deux unités répétitives de MUC1 couplées à la
toxine diphtérique s’est avérée peu toxique mais n’a pas induit
de réponses immunitaires (XING1995).
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 5 - octobre 1999
Acres et coll. ont utilisé des vecteurs viraux de type poxviridae. Une étude de phase I a été initiée à l’Institut Curie (60) en
collaboration avec le laboratoire Transgène, chez 9 patientes
présentant une récidive pariétale lymphangitique exprimant
MUC1 en immunohistochimie, toutes vaccinées contre la
variole dans l’enfance. Les patientes ont été immunisées avec
une dose unique d’un virus de vaccine recombinant
(VVTG5058) contenant l’ADNc humain de cinq séquences
répétitives en tandem de MUC1 et le gène de l’interleukine 2
(l’intégration du gène de l’interleukine 2 associé à celui de
MUC1 dans le virus recombinant a pour but d’assurer la libération des cytokines au niveau le plus adapté pour permettre le
développement d’une réponse immune spécifique anti-MUC1)
(62), selon trois niveaux successifs de doses de 5.10 5 à
5.107 pfu. Une injection de rappel était administrée chez les
patientes ayant répondu immunologiquement ou cliniquement.
Ce traitement a nécessité un isolement de 7 jours dans un
espace confiné de type TL2 répondant aux normes de sécurité
virale (bien qu’il s’agisse d’un virus atténué par inactivation de
la TK virale, très faiblement réplicatif). Les résultats sont en
cours de publication (Scholl, Journal of Immunotherapy, sous
presse). Très succinctement, il n’a pas été constaté d’effets
secondaires, de contamination virale environnementale. Deux
patientes ont présenté des CTL anti-MUC1.
Une étude internationale de phase II, après échec d’un traitement de première ligne métastatique, est en cours, dont les premiers résultats ont été rapportés à l’American Society of Gene
Therapy (62). Deux réponses thérapeutiques ont été observées.
Vaccinations peptidiques par des peptides dérivés des
domaines extracellulaire et intracellulaire de l’oncogène
HER-2/neu
Disis et coll. (62) ont montré qu’une vaccination par des peptides dérivés des domaines extracellulaire et intracellulaire de
l’oncogène HER-2/neu, associée à du GM-CSF, est capable de
déclencher des réactions d’immunité T contre la protéine
codée par cet oncogène chez des patientes atteintes d’un cancer du sein ou de l’ovaire. Ces peptides possèdent 12 à
15 acides aminés. Huit patientes ont été vaccinées une fois par
mois et ont reçu entre 2 et 6 injections. Toutes ont développé
une réponse cellulaire T peptide-spécifique et la majorité
(6 sur 8) une réponse protéine-spécifique. Après de multiples
immunisations, une réaction d’hypersensibilité retardée a été
notée chez toutes les patientes, sauf une qui n’avait reçu que
deux injections.
Pour conclure, même si les vaccinations antitumorales sont
capables d’induire des réponses cellulaires spécifiques, cellesci restent encore trop faibles. Néanmoins, des réponses cliniques ont été rapportées et corrélées à l’obtention d’une
hypersensibilité retardée spécifique de tumeur. Les études
actuelles réalisées en phase métastatique s’adressent à des
populations de patientes dont les anomalies des réponses
immunitaires et l’importance de la masse tumorale rendent peu
probable l’obtention de résultats thérapeutiques probants à ce
stade de la maladie. Aussi faut-il concentrer les efforts sur
l’évaluation des réponses immunologiques.
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La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 5 - octobre 1999
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