De la cocaïne à la lidocaïne – Passage à la lidocaïne
B. Problématique de la synthèse
Il faut d'abord choisir nos composés de bases, sachant que les 2 fonctions clés à synthétiser sont la fonction
amide et la fonction amine tertiaire.
On va donc utiliser une amine secondaire, une amine primaire aromatique (la 2,6 xylidine), que l'on doit
relier par une fonction amide, les réactions envisagés sont des réactions nucléophiles d'addition-élimination,
dans chaque réaction il nous faudra donc un nucléophile avec un électrophile.
Classement de la réactivité des éléctrophiles (on ne mentionne pas l'acide carboxylique, il est inutilisable) :
Pour l'amide l'idée de base serait de faire réagir une amine avec un acide carboxylique (bon éléctrophile),
mais cela donnerait un sel inutilisable car l'amine est une base et la réaction acido-basique serait
prépondérante. Pour l'éviter on n’a pas d'autre choix que d'utiliser un dérivé de la fonction acide carboxylique
pour attaquer le nucléophile. (chlorure / anhydride d’acide tres bons nucléophile ).
Pour la synthèse de l'amine (liaison C-N) tertiaire la réaction la plus simple est l'alkylation d'une amine
secondaire (Sn2); nos molécules de bases sont donc :
Une amine aromatique dérivée de l'aniline: 2,6-diméthylaniline dont le nom
usuel est 2,6-xylidine (car propriétés de l'aniline et du xylène (=diméthylbenzène) ) :
C'est une amine aromatique donc elle est peu nucléophile car le doublet de l'azote
est délocalisé avec le noyau aromatique (N sp2) → il est donc nécessaire d'avoir un
bon électrophile pour que la réaction d'addition se fasse.
Une amine secondaire (diéthylamine) (sp3), très bon
nucléophile car assez basique et avec un doublet bien localisé grâce à la di-substitution, mais
cela entraîne un risque d'obtenir des mélanges d'amines tertiaires (voulus) et d'ammonium
(produit secondaire, indésirable) avec des dérivés halogénés si la réaction n'est pas contrôlée.
Le dérivé d'acide carboxylique qui nous servira à la substitution (Sn2) avec l'amine
aromatique. Mais il faut comprendre que cette réaction se fera en 2 temps, d'abord
une addition (nécessitant un X électronégatif) sur le carbone 2 suivi de l'élimination
de X (qui est le groupement que l'on cherche pour augmenter l'efficacité de la
réaction) gouverné par la polarisabilité (plus X- est stable et plus l’élimination est
favorisée).
Plusieurs facteurs influencent son efficacité:
•L'éléctrophilie du carbonyle influence l'addition, et dépend de l'importance de la résonance
(délocalisation des paires d’électrons de X à O) (elle doit être la plus faible possible) et de l'effet
électronique de X (doit être attracteur pour augmenter l'électrophilie du C2).
•L'aptitude nucléofuge de X- pour faciliter la β-élimination est liée à sa polarisabilité.
Rappel : la polarité est la différence de répartition des charges négatives au sein d'une molécule, la
polarisabilité est la capacité à se polariser à l'approche d'un réactif, c'est un moment dipolaire
Ce document est un support de cours datant de l’année 2013-2014 disponible sur www.tsp7.net 5