endocrinologie de la reproduction - Physiologie et Thérapeutique
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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE L’axe gonadotrope V. Gayrard Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse 23, Chemin des Capelles 31076 Toulouse cedex L’axe gonadotrope L’axe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique des stéroïdes sexuels Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH Stéroïdogenèse testiculaire acétate sang Chol Chol PRG T: testostérone Chol: cholestérol E2: oestradiol prégnénolone Chol prégnénolone mitochondries E2 T aromatase T androsténediol E2 E1 Esters de Chol Goutelettes lipidiques microsomes Cellule de Sertoli Cellule de Leydig Stéroïdogenèse ovarienne Thèque interne : Synthèse d’androgène Granulosa: Aromatisation Chol Sang E2 Chol P T thèque T P E2 granulosa Liquide folliculaire Unité foeto-placentaire Placenta Mère PRG Cholestérol Prégnénolone DHA-S DHA-S Androstenedione DHA: Déhydro- épiandrostérone E3: oestriol E2: oestradiol Foetus Surrénales Prégnénolone-S DHA-S DHA-S Foie E2 E3 16-OH DHA-S Rôle physiologique des androgènes OH 12 18 17 11 1 2 19 9 10 C 13 D 8 14 15 B Stéroïdes C19 3 A 7 5 O 4 6 Production par les testicules, surrénales, ovaires Testostérone, déhydroépiandrostérone (DHA), androstènedione Différenciation sexuelle Développement de l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires mâles Initiation et maintien de la spermatogenèse Action anabolisante 16 Différenciation sexuelle du système reproducteur mâle Tube séminifère Cellule de Sertoli Cellules interstitielles DHT: dihydrotestostérone Insl3: Insulin like factor 3 AMH (hormone antimullérienne) Testostérone Régression des canaux de Müller Testostérone Insl3 Cellules de Testostérone Leydig 5-réductase Testostérone Testostérone Masculinisation du système reproducteur interne (canaux de Wolff) Masculinisation de l’appareil génital externe et de la prostate 5-réductase DHT DHT Insl3 DHT DHT Masculinisation du cerveau Masculinisation des tissus corporels Développement du gubernaculum et descente des testicules dans le scrotum Rôle physiologique des oestrogènes Rôle des oestrogènes 2 3 OH 18 12 11 1 9 10 A B 5 C 17 13 D 16 8 14 15 7 4 6 OH Stéroïdes C18 Production par les ovaires et le placenta Oestradiol 17, oestrone, oestriol Développement des caractères sexuels secondaires femelles Hypophyse/hypothalamus/système nerveux central: Rétrocontrôle négatif sur sécrétion de FSH, LH (positif pour des concentrations supérieures à un seuil), oestrus, ovulation Utérus: épaississement de l’endomètre utérin, contractions Col de l’utérus: production des glaires cervicales Vagin: prolifération de épithélium vaginal Développement de la glande mammaire Rôles biologiques des gestagènes Stéroïdes C21 Progestérone Production par ovaires, placenta Utérus: Inhibition des contractions, sécrétions utérines Col de l’utérus: viscosité des glaires cervicales Hypophyse/hypothalamus: inhibition de la sécrétion de LH Epithélium vaginal: amincissement Développement de la glande mammaire L’axe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH L’hypophyse Hypothalamus Hypophyse Hypophyse: 2 lobes Antérieur: Adénohypophyse Postérieur: Neurohypophyse Selle turcique Adénohypophyse Libère hormones qui régulent la croissance, la reproduction, le métabolisme, l’homéostasie Thyroid stimulating hormone (TSH, thyrotropin) Corticotropin (ACTH) Growth Hormone (GH) Follicle stimulating hormone (FSH) Luteinizing hormone (LH) Prolactine Hormones gonadotropes hypophysaires ou gonadotropines Cellules gonadotropes Hormone folliculostimulante FSH Hormone lutéinisante LH GONADES Gamétogenèse Stéroïdogenèse Sécrétion de peptides spécifiques Action trophique Bases moléculaires de la spécificité des gonadotropines Famille des hormones glycoprotéiques 2 sous-unités et Vertébrés supérieurs: LH, FSH, TSH Primates et équidés: gonadotropine placentaire ou choriodogonadotropine CG (hCG, eCG ou PMSG) Structure polypeptidique des gonadotropines Pour une espèce donnée: est identique pour FSH, LH, TSH et CG Un seul gène code pour spécifique de chaque hormone Des gènes différents codent pour Relation structure-activité Demi-vie dans la circulation Liaison aux récepteurs Stimulation de la réponse des cellules cibles Demi-vie Selon les espèces T1/2 LH : 30 min T1/2 FSH : 2-4 h T1/2 CG : de plusieurs heures à plusieurs jours. Demi-vie CG après élimination des résidus terminaux d’acides sialiques In vitro Pas d ’activité biologique Activité biologique Liaison aux récepteurs Protéine kinase APMc dépendante Pas d ’activité biologique + ATP AMPc GTP GDP GDP AC GS H AC GS R Déglycosylation H R Modèle de spécificité négative Site spécifique inhibiteur LH FSH Site inhibiteur spécifique Site inhibiteur spécifique Récepteur LH LH Récepteur FSH FSH Modèle de spécificité négative Rôle des sous-unités et : haute affinité association au récepteur : spécificité de la liaison aux récepteurs par inhibition spécifique Rôle de l ’interaction des sous-unités et Induction conformation active de Discrimination de la fixation aux récepteurs Systèmes hétérologues/homologues (eCG: effets LH en système homologue et effets LH/FSH en système hétérologue) Rôle physiologique des gonadotropines hypophysaires Contrôle des fonctions germinales des gonades Contrôle de la stéroïdogenèse sexuelle Effets rapides : mobilisation du cholestérol Effets lents : Stimulation synthèse enzymes de la stéroïdogenèse. Action trophique Sécrétion de protéines spécifiques (inhibine, peptide gonadique) Maintien de l’état différencié et/ou leur multiplication des cellules cibles Contrôle de la stéroïdogenèse FSH: Follicle Stimulating Hormone LH: Luteinizing Hormone LH Chol Blood E2 FSH + P T + T LH + Chol P E2 Granulosa cell Follicular fluid E2: estradiol T: testostérone Chol: cholestérol P: progestérone Contrôle stéroïdogenèse acétate sang Chol Chol Chol LH PRG prégnénolone prégnénolone mitochondries E2 T T androsténediol E2 E1 aromatase Esters de Chol Goutelettes lipidiques microsomes FSH Cellule de Sertoli Cellule de Leydig Sécrétion pulsatile de LH pulse LH (ng/ml) 12 amplitude Niveau de base 6 0 4 8 12 16 Temps (h) Sécrétion pulsatile de LH Paramètres: Fréquence Amplitude Variations de fréquence pulses LH Code pour l ’activité biologique Fréquence élevée: ovulation, puberté Fréquence faible : anœstrus Profil de LH au cours du cycle L’axe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH Hypothalamus Hypophyse Hormones hypothalamiques Contrôlent sécrétions adénohypophyse Nomenclature RH « Releasing Hormone » « libérine » IH « Inhibiting Hormone » « Statine » GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone – Gonadolibérine + FSH, LH Les hormones hypothalamiques Travaux Guillemin 1969 Concentrations TRH: qq dizaines ng/g hypothalamus Hypothalamus mouton: 1.5 g Guillemin: 80 000 hypothalamus pour 400 µg Neuronanatomie du système à GnRH Le système porte hypothalamohypophysaire GnRH LH, FSH GnRH (pg/min) Le GnRH Rôle physiologique: Modulateur essentiel sécrétions LH Maintien niveau suffisant sécrétions FSH Sécrétion pulsatile Détection dans sang hypophysaire ou porte hypothalamo-hypophysaire Fréquence pulses GnRH=élément clé déterminant activité de reproduction Origine pulsatilité GnRH Pourquoi? Variations de fréquence=base d ’un code Nécessaire/phénomènes de désensibilisation Applications: implants d’analogues de GnRH Mécanismes Rythme endogène Synchronisation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH Rétrocontrôle stéroïdien OESTRUS Rétrocontrôle négatif par Lutéolyse l’oestradiol (E2), la progestérone (PRG) PRG Rétrocontrôle positif E2: pic préovulatoire observé quand [E2]> seuil (“flip-flop ”) E2 LH Régulation de la sécrétion de GnRH Rôle clé des kisspeptines Régulation de la sécrétion de GnRH: les kisspeptines Pinilla L et al. Physiol Rev 2012;92:1235-1316 Kisspeptines et rétrocontrôle stéroïdien Kisspeptines: applications potentielles au contrôle de la fertilité kisspeptin (100 nmol iv) Caraty A., Franceschini I. (2008). Reprod Domest Anim. 2008; 43:172-8. La sécrétion pulsatile de GnRH est influencée par un grand nombre de facteurs Facteurs alimentaires Photopériode Stress Informations sociales Sons, odeurs, phéromones Gonadotropines Statut physiologique: lactation Rôle des régulateurs endogènes et exogènes: hormones, neuropeptides, neurotransmetteurs et produits métaboliques Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Régulations d’origine extérieure à l’axe gonadotrope Stress: inhibition de la sécrétion de LH par le cortisol Exercice d’endurance: inhibition de la sécrétion de LH par les β-endorphines Lactation: inhibition de la sécrétion de LH par la prolactine (ex: truie, synchronisation oestrus avec sevrage) Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Interactions entre le métabolisme énergétique et la fonction de reproduction Déficit énergétique: retard dans l’âge de la puberté, troubles de l’ovulation (cas de l’aménorrhée chez la femme anorexique et des sportives de haut niveau), augmentation de la mortalité embryonnaire Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Modification de la couverture des besoins nutritionnels « Flushing Espèce mono-ovulante croissance des follicules gonadodépendants Aménorrhée Ovulation ou non Espèce poly-ovulante croissance des follicules dépendante de l’insuline et des facteurs de croissance Taux d’ovulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Les changements du statut nutritionnel et métabolique se traduisent par des variations des: Signaux hormonaux: hormones du métabolisme Flux de nutriments énergétiques: glucose, acides aminés et acides gras Action directe ou indirecte sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Régulation hormonale La ghréline, l’insuline et l’IGF-I (Insulin-like Growth Factor 1) Estomac Hypophyse Pancréas Croissance GH: hormone de croissance Ghréline Régulation de la prise alimentaire IGF-I Insuline Régulation de la glycémie Foie IGF-BP Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Régulation hormonale Une restriction alimentaire: sécrétion d’insuline du nombre de récepteurs à GH IGF-I L’insuline et l’IGF-I agissent au niveau cellulaire en se fixant à leur propre récepteur à activité tyrosine kinase et activent différentes voies de signalisation Les composants du système IGF-I/insuline sont exprimés dans l’hypothalamus et l’hypophyse. Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Organe Hormone Hypothalamus GnRH (expression/sécrétion) Hypophyse Kisspeptine expression Sécrétion LH/FSH Foie IGF-I + + + Pancréas Insuline + + + Estomac Ghréline - - - Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Régulation hormonale Les adipocytokines Produites par le tissu adipeux blanc Impliquées récemment dans les intéractions métabolisme-reproduction La leptine (1994), l’adiponectine (1995), la résistine (2000) Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Rôle fondamental de la leptine: Adaptation du comportement alimentaire aux réserves adipeuses de l’organisme Signal nécessaire pour déclencher la puberté L’absence de leptine ou de récepteur de leptine chez les souris ob et db, respectivement, contribue au développement d’une résistance à l’insuline suivie d’une obésité très sévère (car hyperphagiques) et d’un diabète. La leptine rétablit une sécrétion pulsatile de LH bloquée par une sous-nutrition Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Régulation nutritionnelle: La sécrétion de GnRH est très dépendante de la disponibilité en énergie métabolisable. Le blocage de la glycolyse par l’administration intraveineuse de 2-DG (2-deoxyglucose) ou de l’oxydation des acides gras par l’administration intraveineuse de MP (methyl palmoxyrate) induisent une chute brutale de la sécrétion de GnRH et de LH (arrêt des cycles) Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Nutriments circulants - AP: région peu protégée de la circulation par la barrière hémato-encéphalique, - La destruction chirurgicale de l’AP lève le blocage de la fonction de reproduction induit par l’administration de 2-DG et de MP chez la ratte. GnRH 2-DG (2-deoxyglucose) MP (methyl palmoxyrate) Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH Régulations d’origine extérieure à l’axe gonadotrope Facteurs externes: Stimuli olfactifs : phéromones sexuelles Photopériode: variations circadiennes sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière LEP: leptine ADIPOQ: Adiponectine INS: Insuline IGF1: Insulin Growth Factor I GH: Growth Hormone KISS1: Kisspeptines Conclusion Compartimentation stéroïdogenèse Rôles des stéroïdes sexuels Importance de la sécrétion pulsatile de LH Effets de LH sur stéroïdogenèse Origine GnRH Importance de la sécrétion pulsatile de GnRH Facteurs de régulation de la sécrétion de GnRH (Rétrocontrôle stéroïdien, facteurs nutritionnels et environnementaux
